专利名称：一种双亲性聚合物构成的囊泡及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于功能性可生物降解的聚合物及其构成的囊泡，涉及一种功能性的可生 物降解的聚合物及其构成的囊泡，以及囊泡作药物载体和释放系统的应用。
背景技术：
现有技术中，由双亲性聚合物在水中自组装形成的聚合物囊泡(polymersomes)的 膜的稳定性高、性能(如厚度、弹性、韧性及降解性)可调、内容量大、能包裹亲水和疏水性物 质，在药物的控制释放上具有巨大应用潜力。二嵌段、三嵌段共聚物、接枝共聚物和超枝化 共聚物都可形成囊泡，但多数制备用到有机溶剂。能直接在水中制备得到囊泡将在水溶性药物的包裹和控制释放上更具有优势。如 Discher小组研究了聚乙二醇-聚丁烯(PE0-PEE)及聚乙二醇-聚1, 3-丁二烯(PE0-PBD)囊 泡的生物相容性该囊泡在血浆里保持稳定，不吸附也不被巨噬细胞吞噬，而且其存在不影 响细胞的增殖。这些囊泡在大鼠体内的循环时间是隐形脂质囊泡的两倍多(参见JCM Lee, Biotechnol. Bioeng.，2001，73 (2)，135)。虽然生物相容性良好，但该体系和现有的大多 数聚合物囊泡体系都不可生物降解或不易被排出体外。研究者把可生物降解的聚合物混 入用以形成囊泡，包入抗癌药物阿酶素和紫杉醇后，在异种移植有人类乳腺肿瘤的裸鼠体 内第五天时，囊泡治疗组的肿瘤尺寸是只有游离药物对照组的肿瘤的一半(参见F Ahmed, Mol. Pharmaceutics, 2006, 3(3)，340)。直接在水中制备得到囊泡将在蛋白质、多肽类和DNA/siRNA等易破坏药物的包 裹和控制释放上更具有优势。研究表明膜蛋白能被插在聚合物囊泡的厚膜中且保持生物 活性(参见P Broz, Nano Lett. , 2006, 6, 2349 ；Meier, Angew. Chem. -Int. Edit., 2000，39，4599)。把蛋白质药物包在聚合物囊泡内腔也能很好地保护其不被降解，保持 其生物活性不变(参见S Rameez, Bioconjugate Chem. , 2008, 19, 1025; A Napoli, Nat Mater, 2004, 3，183)。例如，Palmer等报道包裹在PEG-PCL囊泡内腔的人和牛 的血红蛋白有和人红细胞相近的氧气亲和性，可作为治疗性氧气载体(参见S Rameez, Bioconjugate Chem. , 2008, 19，1025)。蒋新国等报道表面标有老鼠抗小鼠单抗(0X26)、 内部载有模型多肽NC-1900的PEG-PCL囊泡能穿过血脑屏障(BBB)(参见ZQ Pang, J. Control. Release, 2008, 128，120)。日本东京大学的Kataoka课题组报道的基于 聚氨基酸的聚离子复合物囊泡(PICsomes)能包裹肌红蛋白并保持其生物活性(参见A Kishimura, et al. Angew. Chem. -Int. Edit. , 2007, 46: 6085-6088)。但是，这些囊泡普遍对蛋白质的包裹效率低，体液中稳定性差，不能很好地保护蛋 白质在体内不被酶降解，体内循环时间短；蛋白质药物到病灶部位如癌细胞内的释放过慢 等缺陷，而且对靶向囊泡的研究还很少，这些都限制了聚合物囊泡生物的医学应用。

发明内容
本发明的发明目的是提供一种功能性的可生物降解的双亲性聚合物，并采用该双亲性聚合物直接在水溶液中制备囊泡，以该囊泡作为蛋白质药物的载体及释放系统，以克 服现有的一些技术缺陷，提高囊泡对蛋白质药物的包封效率，加强包裹蛋白的囊泡的稳定 性，从而提高蛋白质药物的生物利用率，同时增加制备的简便性。为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是一种双亲性聚合物，所述双亲性 聚合物的主链由亲水链段和可生物降解的疏水链段构成，并且所述疏水链段的主链上接枝 短支链；
其中，所述亲水链段的数均分子量为4 6kDa，所述亲水链段选自但不限于聚乙二醇 (PEG)、葡聚糖、聚羟乙基丙烯酸甲酯(PHEMA)、聚甲基丙烯酸0羟丙酯(PHPMA)或聚乙烯醇 (PVA)中的一种；
所述可生物降解的疏水链段的分子量为亲水链段的3 5倍，所述可生物降解的疏水 链段的主链由单体A和单体B无规共聚构成，并且单体A和单体B的摩尔比为5 20 1 ； 其中单体A选自但不局限于三亚甲基碳酸酯(TMC)或环状碳酸酯单体中一种；单体B选自 但不限于丙烯酸酯基碳酸酯(AC)、乙烯砜基碳酸酯(VSC)中的一种；
权利要求
1.一种由双亲性聚合物自组装构成的聚合物囊泡，所述双亲性聚合物的主链由亲水链段和生物可降解的疏水链段构成，所述聚合物囊泡的膜由疏水链段构成，所述聚合物囊泡的内壁和外壁由亲水链段构成，其特征在于 所述亲水链段的数均分子量为4 6kDa，所述亲水链段选自聚乙二醇、葡聚糖、聚羟乙基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸P羟丙酯或聚乙烯醇中的一种； 所述生物可降解的疏水链段的分子量为亲水链段的3 5倍，所述生物可降解的疏水链段由单体A和单体B无规共聚构成，并且单体A和单体B的摩尔比为5 20 I;其中单体A选自三亚甲基碳酸酯或环状碳酸酯单体中一种；单体B选自丙烯酸酯基碳酸酯、乙烯砜基碳酸酯中的一种； 所述生物可降解的疏水链段上接枝短支链，接枝的位置为单体B的双键处；构成短支链的单体选自3_巯基丙酸、半胱氨盐酸盐或半胱氨酸中的一种；所述短支链的接枝率为0. 3 I。
2.根据权利要求I所述由双亲性聚合物自组装构成的聚合物囊泡，其特征在于，双亲性聚合物在自组装制备形成聚合物囊泡的方法包括以下步骤首先将双亲聚合物加入PH为5-9的水溶液中，搅拌6 12小时，使聚合物进行自组装形成囊泡，疏水链段构成囊泡的膜，亲水链段构成囊泡的内壁和外壁，从而形成具有稳定结构的聚合物囊泡。
3.权利要求I所述聚合物囊泡作为药物载体装载药物的应用。
4.根据权利要求3所述聚合物囊泡作为药物载体装载药物的应用，其特征在于，所述药物选自亲水性药物中的一种或两种、疏水性药物中的一种、一种亲水性药物和一种疏水性药物的混合物。
5.根据权利要求4所述聚合物囊泡作为药物载体装载药物的应用，其特征在于，所述亲水性药物选自盐酸阿霉素、甲氨蝶呤、顺钼、蛋白质、DNA或SiRNA中的一种；所述疏水性药物选自阿霉素、姜黄素。
6.一种双亲性聚合物，所述双亲性聚合物的主链由亲水链段和生物可降解的疏水链段构成，其特征在于所述亲水链段的数均分子量为4 6kDa，所述亲水链段选自聚乙二醇、葡聚糖、聚羟乙基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸P羟丙酯或聚乙烯醇中的一种； 所述生物可降解的疏水链段的分子量为亲水链段的3 5倍，所述生物可降解的疏水链段由单体A和单体B无规共聚构成，并且单体A和单体B的摩尔比为5 20 I;其中单体A选自三亚甲基碳酸酯或环状碳酸酯单体中一种；单体B选自丙烯酸酯基碳酸酯、乙烯砜基碳酸酯中的一种； 所述生物可降解的疏水链段上接枝短支链，接枝的位置为单体B的双键处；构成短支链的单体选自3_巯基丙酸、半胱氨盐酸盐或半胱氨酸中的一种；所述短支链的接枝率为0. 3 I。
7.根据权利要求6所述双亲性聚合物，其特征在于，所述亲水链段为聚乙二醇链段，所述生物可降解的疏水链段由三亚甲基碳酸酯和丙烯酸酯基碳酸酯无规共聚构成。
全文摘要
本发明公开了一种双亲性聚合物构成的囊泡及其应用，所述双亲性聚合物的主链由亲水链段和可生物降解的疏水链段构成；亲水链段分子量为4～6kDa；疏水链段分子量为亲水链段的3～5倍，由单体A和单体B按摩尔比5～20∶1无规共聚构成，单体A选自三亚甲基碳酸酯或环状碳酸酯；单体B选自丙烯酸酯基碳酸酯、乙烯砜基碳酸酯；疏水链段上接枝短支链，接枝的位置为单体B的双键处；构成短支链的单体选自3-巯基丙酸、半胱氨盐酸盐或半胱氨酸；接枝率为0.3～1。采用该双亲性聚合物直接在水溶液中制备囊泡，作为蛋白质药物的载体及释放系统，可提高对蛋白质药物的包封效率，药物的生物利用率，加强包裹蛋白的稳定性。
文档编号A61K9/51GK102657873SQ20121015818
公开日2012年9月12日 申请日期2012年5月21日 优先权日2012年5月21日
发明者孟凤华, 李少科, 杨瑞, 钟志远 申请人:苏州大学