专利名称：A_2B腺苷受体拮抗剂用于治疗肺高血压的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过给予治疗有效量的A2b腺苷受体拮抗剂而在需要其的患者中治疗月市高血压(pulmonary hypertension)的方法。
背景技术：
最初在1973年，肺高血压(PH)由世界卫生组织(WHO)分类为原发性(特发性)或继发性的，其取决于对于风险因子的可识别原因的存在或不存在。该分类已经经历了一系列的变化。在2008年在Dana Point, California举行的肺高血压的第四届世界研讨会期间采用了目前的分类。这种新的分类包括5组肺高血压:第I组:肺动脉高血压(PAH)；第I’组:肺静脉闭塞性疾病(PVOD)和/或肺毛细血管多发性血管瘤(PCH)；第2组:起因于左心脏疾病的肺高血压；第3组:起因于肺病和/或缺氧的肺高血压；第4组:慢性血栓栓塞性肺高血压(CTEPH)；以及

第5组:具有尚不清楚的多因素机制的肺高血压。参见，例如，Simonneauet al., J Am Coll Cardio, 54(I):S43-54(2009)。肺动脉高血压(PAH)，PH的第I组，是肺血管系统的严重的、渐进的、和危及生命的疾病，其特征在于严重的血管收缩和在肺动脉壁中细胞的异常增殖。这种异常增殖导致在肺中血管的严重收缩，并且，作为推论，导致非常高的肺动脉压。这些压力使得心脏难以泵送足够量的血液通过肺供氧合作用。当心脏相对于这些高压努力泵送时，患有PAH的患者遭受极端的呼吸短促。患有PAH的患者通常发展肺血管阻力(PVR)的显著增加和肺动脉压(PAP)的持续升高，其导致最终右心室衰竭和死亡。诊断患有PAH的患者具有不良预后，并且，相同地，具有受到损害的生活质量，如果不加以治疗，其平均预期寿命为自诊断时的2至5年。PH的第3组经常相关于潜在的慢性肺病如慢性阻塞性肺病(COPD)和肺纤维化。第3组的最主要的原因是肺泡缺氧，其是由于肺病、呼吸的受损控制、或居住在高海拔地区。该组包括慢性支气管扩张、囊性纤维化、和新确定的综合征，其特征在于肺纤维化(主要为肺的下区)和气肿(主要为肺的上区)的组合。对于患有第3组肺高血压的患者目前没有认可的药物治疗。各种因素有助于PH的发病机制，包括肺细胞的增殖，其可以促进血管重建(即，增生)。例如，肺血管重建的发生主要是通过PH患者的动脉内皮细胞和平滑肌细胞的增殖° Steiner,et al., Interleukin-6 overexpression induces pulmonaryhypertension, Circ.Res.，可获自 http://circres.aha journal s.0rg (2009)。另夕卜，已发现，PH可以起源于肺动脉平滑肌细胞和肺内皮细胞的过度增殖。同上。更进一步，晚期PAH的特征可以在于远端肺小动脉的肌化、同心内膜增厚、和血管腔的梗阻(通过增殖内皮细胞)。Pietra et al.，J.Am.Coll.Cardiol.，43:25S-32S (2004)。除肺细胞的增殖以外，在PH患者的血清和/或肺中还可以发现细胞因子、生长因子、和趋化因子的改变的表达。这些改变的表达表明在疾病的发病机制中可能的炎性机制或介导。例如，已经证明，在PH患者的血清和肺中生长因子内皮素-1 (ET-1)和炎性细胞因子白细胞介素(IL-6)会升高。A.Giaid, et al., “Expression ofendothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension”N.Engl.J.Med.，329(26):1967-8(1993)和 Steiner,et al.(2009)。到目前为止，在升高的ET-1 (或IL-6)水平的降低和在PH的发病机制中通过抑制A2b受体之间尚未作出直接相关性。相反，本技术领域已表明用于增加ET-1和IL-6的各种方法，包括A2b腺苷受体的激活，作为其它疾病模式的一部分。例如，本领域中已知，在支气管平滑肌细胞和成纤维细胞中A2b受体的激活会增加IL-6释放。Zhong, et al.“A2B adenosinereceptors increase cytokine release by bronchial smooth muscle cells, ”Am.J.Resp.Cell.Mol., 30:118-125 (2004)和 Zhong et al., “Synergy between A2BAdenosineReceptors and Hypoxia in activating human lung fibroblasts,，，Am.J.Respir.CellMol.Biol.32:2-8(2005)。然而，仅描述了与A2b受体拮抗剂的刺激有关的支气管组织炎症和成纤维细胞分化，因为它涉及哮喘的发病机制。因此，在本领域中仍然需要提供治疗PAH的新方法，包括血管重建成分、增殖成分、和疾病的炎性成分。

发明内容
本发明涉及令人惊讶和意外的发现:利用A2b腺苷受体拮抗剂可以治疗患有肺高血压的患者。可以预期，通过A2b腺苷受体拮抗剂，可以降低与肺高血压患者有关的过度增殖、血管重建、以及细胞 因子和趋化因子的升高水平，从而治疗与其相关的疾病和/或症状。还惊奇地发现，可以通过多种机制(包括但不限于通过内皮细胞、平滑肌细胞、炎性细胞)和多种介质(包括但不限于IL-6、IL-8、内皮素、血栓素、胶原蛋白降解产物和细胞外基质蛋白)来实现A2b腺苷受体拮抗剂预防和治疗肺高血压的效应。因此预期，相比于靶向单一途径的药剂，如内皮素拮抗剂或磷酸二酯酶抑制剂，借助于这些多种机制和多种介质，在肺高血压的治疗中，A2b腺苷受体拮抗剂是更为有效的。已经发现，A2b受体高水平表达在人肺动脉内皮细胞(HPAEC)和人肺平滑肌细胞(HPASM)中。此外，已经发现，通过给予这样的拮抗剂，可以减少血管壁增厚，在肺高血压患者中观测到的重建的一种形式。在与组织重建有关的人肺动脉平滑肌细胞(HPASM)中还减少胶原蛋白、其它细胞外基质蛋白、和细胞外基质酶的表达。另外，通过拮抗剂，可以减少HPASM (与PAH患者中的血管重建有关的细胞)的增殖和迁移。更进一步地，现在已发现，给予A2b腺苷受体拮抗剂可以减少ET-1的生产，其是通过激活在HPAEC中的受体所诱导。通过降低ET-1，预期，还可以降低与肺高血压有关的HPASM的增殖。所有这些发现表明，通过给予A2b腺苷受体拮抗剂可以有效地治疗患者中的肺高血压。还预期，通过治疗肺高血压来改善右心室功能。在起因于肺病(PH的第3组)的肺高血压的临床前模型中，拮抗剂显示出可以减小血管病和右心室收缩压(RVSP)，从而改善肺血管重建，并且增加氧饱和并改善肺功能。鉴于上述并且在其方法方面之一中，本发明涉及用于治疗肺高血压的方法，该方法包括将治疗有效量的A2b腺苷受体拮抗剂给予需要其的患者。在一个方面中，肺高血压是选自第1、1’、2、3、4或5组肺高血压中的一种或多种。在一个方面中，肺高血压是肺动脉高血压(PAH)或肺高血压的第I组。在另一个方面中，肺高血压是这样的肺高血压，其起因于肺病和/或缺氧、或肺病的第3组和/或缺氧。在一种实施方式中,A2b腺苷受体拮抗剂是8环黄嘌呤衍生物。在另一种实施方式中，A2b腺苷受体拮抗剂是以下式I或II的化合物，或它们的药用盐、互变异构体、异构体、
异构体的混合物、或前药:
权利要求
1.一种在需要其的患者中治疗肺高血压的方法，所述方法包括给予所述患者治疗有效量的A2b腺苷受体拮抗剂。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述肺高血压是肺动脉高血压(PAH)。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述肺动脉高血压选自特发性PAH、家族性PAH、或与另一种疾病或病症有关的PAH。
4.根据任何前述权利要求所述的方法，其中，所述方法用于肺部炎症的治疗。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述肺高血压是由于肺病和/或缺氧引起的肺高血压。
6.根据任何前述权利要求所述的方法，其中，所述患者是人。
7.根据任何前述权利要求所述的方法，其中，所述给予是全身给予。
8.根据权利要求1至5中的一项所述的方法，其中，所述给予是口服。
9.根据权利要求1至5中的一项所述的方法，其中，所述给予是静脉内给予。
10.根据权利要求1至5中的一项所述的方法，其中，所述给予是肌内给予。
11.根据权利要求1至5中的一项所述的方法，其中，所述给予是腹膜内给予。
12.根据权利要求1至5中的一项所述的方法，其中，所述给予是通过吸入。
13.根据任何前述权利要求所述的方法，其中，所述A2b受体拮抗剂是8环黄嘌呤衍生物。
14.根据任何前述权利要求所述的方法，其中，所述A2b受体腺苷拮抗剂是式I或II的化合物、或者其药用盐、互变异构体、异构体、异构体的混合物、或前药:
15.根据权利要求14所述的方法，其中，R1和R2独立地是氢、可选取代的低级烷基、或基团-D-E，其中D是共价键或亚烷基，并且E是可选取代的苯基、可选取代的环烷基、可选取代的稀基、或可选取代的块基。
16.根据权利要求14所述的方法，其中，R3是氢。
17.根据权利要求14所述的方法，其中，R1和R2独立地是可选地被环烷基取代的低级烧基并且X是可选取代的亚苯基。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，Y是亚烷基，其中碳原子被氧取代。
19.根据权利要求18所述的方法，其中，Y是-O-CH2-并且所述氧是与亚苯基的连接点。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，Z是可选取代的噁二唑。
21.根据权利要求20所述的方法，其中，Z是被可选取代的苯基或被可选取代的吡啶基可选取代的[1，2，4]-噁二唑-3-基。
22.根据权利要求14所述的方法，其中，X是可选取代的1，4-亚吡唑基。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，Y是共价键、亚烷基、低级亚烷基，并且Z是氢、可选取代的苯基、可选取代的吡啶基或可选取代的噁二唑。
24.根据权利要求23所述的方法，其中，R1是可选地被环烷基取代的低级烷基并且R2是氢。
25.根据权利要求22所述的方法，其中，Y是-(CH2)-或-CH(CH3)-并且Z是可选取代的苯基，或者Y是-(CH2)-或-CH(CH3)-并且Z是可选取代的tl惡二唑，尤其是3，5_[1，2, 4] - Il惡二唑，或者Y是-(CH2)-或-CH(CH3)-并且Z是可选取代的吡啶基。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，R1和R2独立地是可选地被环烷基取代的低级烧基。
27.根据权利要求22所述的方法，其中，Y是共价键、-(CH2)-或-CH(CH3)-并且Z是氢、可选取代的苯基、或可选取代的吡啶基。
28.根据权利要求27所述的方法，其中，Y是共价键并且Z是氢。
29.根据权利要求I所述的方法，其中，所述受体拮抗剂选自由以下组成的组 I-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]-甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮； I-丙基-8-[I-苄基吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮； I-丁基-8-(I-{[3-氟苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7_三氢嘌呤-2，6-二酮； I-丙基-8-[1-(苯乙基)吡唑-4-基]-1,3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮； 8-(I-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4_噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)_1_丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮； 8-(I-{[5-(4-氯苯基)(1，2，4_ 噁二唑-3-基)]甲基}吡唑-4-基)_1_ 丁基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮； I,3- 二丙基-8-吡唑-4-基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮； I-甲基-3-仲丁基-8-吡唑-4-基-I, 3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮； I-环丙基甲基-3-甲基-8-{I-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7_三氢嘌呤-2，6- 二酮； .1，3-二甲基-8-{I-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1,3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮；3-甲基-I-丙基-8-{l-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮；3-乙基-I-丙基-8-{l-[(3-三氟甲基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1，3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮； .1，3_ 二丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7_三氢嘌呤-2，6- 二酮； .1，3-二丙基-8-{I-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1,3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮； 1-乙基-3-甲基-8-{I-[(3-氟苯基)甲基]吡唑-4-基}-1,3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮； .1，3-二丙基-8-{I-[(2-甲氧基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1,3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮； .1，3_ 二丙基-8-(l-{[3-(三氟甲基)-苯基]乙基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮； .1，3_ 二丙基-8-{l-[(4-羧基苯基)甲基]吡唑-4-基}-1,3，7-三氢嘌呤-2，6-二酮； 2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基(1，3，7-三氢嘌呤-8-基))吡唑基]_2_苯基乙酸； 8-{4-[5-(2-甲氧基苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}_1，3_ 二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮； 8-{4-[5-(3-甲氧基苯基)_[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基}_1，3_ 二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮； 8- {4- [5- (4-氟苯基)-[1，2，4]噁二唑-3-基甲氧基]苯基} _1，3- 二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮； I-(环丙基甲基)-8-[I- (2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮；I-正丁基-8-[l-(6-三氟甲基吡啶-3-基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮； 8-(1-{[3-(4_ 氯苯基)(1，2，4_ 噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-1,3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮； . 1，3- 二丙基-8-[1-({5-[4-(三氟甲基)苯基]异噁唑-3-基}甲基)吡唑-4-基]-I, 3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮；I,3- 二丙基-8-[I-(2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮； 3-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}苯甲酸； .1，3-二丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7_三氢嘌呤-2，6- 二酮； .1，3_ 二丙基-8-{l-[(3-(lH-l，2，3，4-四唑-5-基)苯基)甲基]吡唑-4-基}-I, 3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮； 6-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-1，3，7-三氢嘌呤-8-基)吡唑基]甲基}吡啶-2-羧酸； 3-乙基-I-丙基-8-[I- (2-吡啶基甲基)吡唑-4-基]-1，3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮；8-(1-{[5-(4_氯苯基)异噁唑-3-基]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基-I-丙基-1,3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮； 8-(I-{[3-(4-氯苯基)(1，2，4-噁二唑-5-基)]甲基}吡唑-4-基)-3-乙基+丙基-1，3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮； 3-乙基-I-丙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7_三氢嘌呤-2，6- 二酮； 1_(环丙基甲基)-3-乙基-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-I, 3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮；以及 3-乙基-1-(2-甲基丙基)-8-(1-{[6-(三氟甲基)(3-吡啶基)]甲基}吡唑-4-基)-I, 3，7-三氢嘌呤-2，6- 二酮 或者它们的药用盐、互变异构体、异构体、异构体的混合物、或前药。
30.根据权利要求I所述的方法，其中，所述A2b受体拮抗剂是下式的化合物
31.根据权利要求I所述的方法，其中，所述A2b受体拮抗剂是具有下式的式III的前药
32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述化合物选自由以下组成的组 [3-乙基-2，6- 二氧代-I-丙基_8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]乙酸甲酯； [3-乙基-2，6- 二氧代-I-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]2，2- 二甲基丙酸甲酯； [3-乙基-2，6- 二氧代-I-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}吡唑-4-基)-1，3，7-三氢嘌呤-7-基]丁酸甲酯；以及 [3-乙基_2，6-二氧代-I-丙基-8-(1-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}_吡唑-4-基)(I, 3，7-三氢嘌呤-7-基)]磷酸二氢甲酯。
33.根据权利要求I所述的方法，进一步包括给予另外的治疗剂，所述另外的治疗剂选自由强心苷、血管扩张剂/钙通道阻断剂、前列环素、抗凝血剂、利尿剂、内皮素受体阻断齐U、磷酸二酯酶5型抑制剂、一氧化氮吸入剂、精氨酸补充剂以及它们的组合组成的组。
34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述另外的治疗剂是内皮素受体阻断剂。
35.根据权利要求34所述的方法，其中，所述内皮素受体阻断剂是安贝生坦。
36.根据权利要求35所述的方法，其中，与所述A2b腺苷受体拮抗剂同时或顺序地给予所述另外的治疗剂。
37.一种在肺动脉平滑肌细胞中抑制胶原蛋白、细胞外基质蛋白、和/或细胞外基质酶的过度表达的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的A2b腺苷受体拮抗剂接触。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述胶原蛋白、所述细胞外基质蛋白、和/或所述细胞外基质酶选自 ADAMTSI、ADAMTS8、CDHl、MMP7、MMP12、HASl、ITGA7、COLlAl、C0L8A1或 CTGF。
39.一种在肺动脉平滑肌细胞中降低IL-6、IL-8、G-CSFjP /或血栓素表达的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的A2b腺苷受体拮抗剂接触。
40.一种在肺动脉内皮细胞中降低IL-8和/或ET-I表达的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的A2b腺苷受体拮抗剂接触。
41.一种抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖或迁移的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的A2b腺苷受体拮抗剂接触。
42.一种在需要其的患者中抑制血管壁增厚的方法，所述方法包括将治疗有效量的A2b腺苷受体拮抗剂给予所述患者。
43.一种在需要其的患者中降低右心室收缩压(RVSP)和/或右心室肥大的方法，所述方法包括将治疗有效量的A2b腺苷受体拮抗剂给予所述患者。
44.一种在需要其的患者中改善肺功能的方法，所述方法包括将治疗有效量的A2b腺苷受体拮抗剂给予所述患者。
全文摘要
本发明公开内容通常涉及通过将治疗有效量的A2B受体拮抗剂给予患者来治疗具有肺高血压、或与其相关的症状的患者。
文档编号A61K31/522GK103237548SQ201180041729
公开日2013年8月7日 申请日期2011年6月29日 优先权日2010年6月30日
发明者路易斯·贝拉尔迪内利, 曾德婉, 钟鸿雁 申请人:吉利德科学股份有限公司