专利名称：具有优良成片性能的水溶性维生素组合物及其生产方法
技术领域：
本发明涉及水溶性维生素组合物及其生产方法。
要生产含作为活性组分的水溶性维生素(例如L-抗坏血酸)的片剂，需要大量粘合剂，这就限制了L-抗坏血酸含量。人们做了很多工作试图生产具有高L-抗坏血酸含量的片剂和具有高机械强度(硬度)的片剂。
例如，在美国专利3,453,368中，将85～95wt％L-抗坏血酸与5～15wt％改性淀粉混合，再将该混合物湿法捏和。然后，将所得混合物造粒、干燥而得含L-抗坏血酸的颗粒，与润滑剂混合后压制，得含L-抗坏血酸的片剂。
然而，按该方法难于获得均匀的颗粒，颗粒的流度也不理想。此外，应用该颗粒制备的片剂机械强度(硬度)不足。
一般说来，片剂需要一定的机械强度(硬度)以防在生产、销售和使用期间破损和磨损。于是，人们做了很多工作试图研究生产过程、各种赋形剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂。
JP-B 58-403公开了一种生产具有优良可压性的L-抗坏血酸颗粒的方法，该方法包括在流化床造粒机中流化能通过200目筛的L-抗坏血酸粉末，同时用含约1wt％～约10wt％粘合剂(例如水溶性、有机溶剂可溶性的纤维素物质)的溶液喷涂该颗粒，得含约2wt％～约4wt％该粘合剂的颗粒。该专利还公开了生产药物制剂的方法，它包括将润滑剂与上面得到的L-抗坏血酸颗粒混合，再将所得混合物压制成片剂。
JP-B61-21526公开了用于片剂的、具有特定粒径分布的颗粒，它包括约98.5～99.5wt％(干物质)L-抗坏血酸钠和一种粘合剂，该粘合剂例如是水溶性、有机溶剂可溶性的如纤维素物质，以及应用该颗粒制得的片剂。
JP-B5-66928公开了用于片剂的、具有特定粒径分布的颗粒，其中应用了可溶性聚乙烯吡咯烷酮和抗坏血酸，还公开了获得具有高崩解速度的片剂。
按上面改善片剂的机械强度(硬度)的常规方法可在一定程度上改善片剂的强度。但是，这还不够。此外，具有较高机械强度(硬度)的片剂往往会具有更长的崩解时间。
所以，本发明的一个目的是提供具有良好成片性能的水溶性维生素组合物，从该组合物可获得这样的片剂，即它比常规片剂具有更高的机械强度(硬度)，而且具有优良的崩解性能(即具有高崩解速度)。本发明还提供了生产该组合物的方法。
鉴于前面的情况，本发明人进行了深入研究。结果，本发明人发现压模性能可通过应用某种添加剂无需增大粘合剂的量就能改善，而且，虽然造粒用的喷涂溶液浓度变得更高，但它的粘度不增大，于是可在与添加添加剂之前几乎相同的时间内完成造粒。本发明人进一步研究后完成了本发明。
也就是说，本发明提供了水溶性维生素组合物，它包括约90～99.8wt％水溶性维生素，聚合物粘合剂，以及至少一种选自单糖、二糖、糖醇、糊精和有机酸的添加剂。
本发明还提供了生产本发明的水溶性维生素组合物的方法，它包括进行造粒同时用聚合物粘合剂的溶液涂布该水溶性维生素。在本发明的方法中，可在进行造粒时用聚合物粘合剂的溶液涂布该水溶性维生素和添加剂的混合物，或者在进行造粒时用聚合物粘合剂和添加剂的溶液涂布该水溶性维生素。至于造粒方法，可应用本来已知的方法例如流化床造粒法、喷雾干燥法、捏和法和滚盘造粒法。尤其，流化床造粒法是优选的。
本发明的组合物可与例如已知的润滑剂等通过常规方法混合而得片剂。按本发明，可得到具有更高水溶性维生素含量和具有优良成片性能的片剂。于是，作为本发明的水溶性维生素，L-抗坏血酸或其衍生物是优选的，因为它们需要较大的单位剂量。
用于本发明的组合物中的水溶性维生素包括常用作药物、食品、饲料、农药等的那些。
该水溶性维生素既可以是天然的，也可以是合成的，纯的或基本上纯的维生素，或其化学衍生物和混合物。例如单独或组合使用盐酸硫胺、硝酸硫胺、核黄素、盐酸吡多辛、烟酰胺、泛酸钙、叶酸、生物素、维生素B12、L-抗坏血酸、L-抗坏血酸钙、L-抗坏血酸钠、硫辛酸、肌醇等。
含于本发明组合物中的维生素的量可适当地按应用的维生素具体类别选择。一般地，维生素含量基于组合物总重量在约90～99.8wt％范围内。
如上所示，在本发明中，优选地，L-抗坏血酸或其衍生物(例如L-抗坏血酸钠或L-抗坏血酸钙)优选用作该水溶性维生素。虽然对粒径未作具体限定，但就用于本发明的L-抗坏血酸粒子来说，优选地，60％或更多的粒子能通过200目筛。更优选地，80％或更多的粒子能通过200目筛并且它们中50％或更多能通过325目筛。用于本文的术语“目”遵照W.S.Tyler标准。应用的粉末可被粉化或未被粉化。
聚合物粘合剂包括水溶性纤维素(例如，羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)，聚合物类化合物(例如，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糊精、支链淀粉、预糊化淀粉、糊化改性淀粉、阿拉伯胶、明胶等)等。至于有机溶剂可溶性粘合剂，例如可应用有机溶剂可溶性纤维素物质(如乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基邻苯二甲酸纤维素、乙基纤维素等)。优选地，可应用羟丙基甲基纤维素，例如，以“TC-5”商品名(由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.生产的)等出售的那些。
除了水溶性维生素和聚合物粘合剂外，本发明的组合物中还配入至少一种选自单糖、二糖、糖醇、糊精和有机酸的添加剂。
单糖及其糖醇的实例包括L-阿拉伯糖、D-木糖、D-2-脱氧核糖、D-核糖、D-和L-半乳糖、D-葡萄糖、D-甘露糖、D-果糖、L-山梨糖、L-岩藻糖、L-鼠李糖、D-葡糖胺、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、半乳糖醇、赤藓醇等。尤其，葡萄糖是优选的。
二糖及其糖醇的实例包括纤维素二糖、龙胆二糖、异麦芽糖、曲二糖、乳糖、乳糖醇、昆布二糖、麦芽糖、蜜二糖、黑曲糖、槐糖、蔗糖、异蔗糖、α，α-海藻糖、paratinit等。尤其，麦芽糖醇和乳糖醇是优选的。
用于本发明的有机酸包括脂族一羧酸至三羧酸，例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、葡糖酸、葡糖酸钠、葡糖酸钾和富马酸；糖醛酸，例如D-半乳糖醛酸、D-葡糖醛酸和D-甘露糖醛酸；以及属于水溶性维生素的有机酸，例如L-抗坏血酸、D-异抗坏血酸、及其钠盐；氨基酸，例如丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、甲硫氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、组氨酸、色氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸和谷氨酰胺。由于着色等问题，脂族羧酸、糖醛酸和属于水溶性维生素的有机酸比氨基酸优选。
这些添加剂可单独使用或组合使用。它们的用量应使添加剂和聚合物粘合剂的总量占全部组合物总重量的0.2～10wt％，优选为0.6～5wt％。
当与聚合物粘合剂相同的组分(如糊精)被用作添加剂时，则应用的该组分量应使该组分总量在如上所示范围内。当应用的添加剂相应于水溶性维生素(如L-抗坏血酸或其钠盐)时，优选单独称取一份相应于用作添加剂的量的该水溶性维生素，并单独将该份与聚合物粘合剂一起添加。
为生产本发明的组合物，进行造粒，同时用聚合物化合物的溶液涂布该水溶性维生素，按本来已知的方法例如流化床造粒法、喷雾干燥法、捏和法、滚盘造粒法进行造粒。如前所示，可进行造粒，同时用聚合物粘合剂溶液涂布该水溶性维生素和添加剂的混合物。也可进行造粒，同时用聚合物粘合剂和添加剂的溶液涂布该水溶性维生素。
优选地，应用流化床造粒法。在该方法中，是这样进行造粒的，即将粉状物质于从流化床干燥机底部吹上来的流体中(在很多情况下是在热空气中)保持流化状态，并喷涂该聚合物化合物。可用一种造粒和干燥能同时完成的装置进行这种造粒，例如，Glart(Glart，德国，由Ohgawara Seisakusho K.K.出售)，Aeromatic，Multiplex(Aeromatic AG，瑞士，由POWREX K.K.出售)，Galmic(Galmic Engineering，美国，由Itochu Shoji出售)，Growman(Fuji Powdal)，Flowcorter，Spiralflow(Freund Sangyo)等。
本发明中，作为用于配制涂布溶液的溶剂，可应用能溶解待加入该溶液的糖类和聚合物化合物的溶剂，例如水，有机溶剂[例如醇(如，甲醇、乙醇、异丙醇)，丙酮等]等。溶剂的浓度可从实际观点选择，例如约1～20wt％，优选约3～15wt％。
具有足够机械强度、保持高的水溶性维生素含量的片剂可这样生产将通过如上造粒法得到的本发明组合物的颗粒与润滑剂混合，再压制该混合物。
可添加其它添加剂，例如用于压制的润滑剂。润滑剂包括用于生产普通片剂的那些，例如硬脂酸及其盐(硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸)，脂肪酸蔗糖酯，玉米淀粉等。可选择润滑剂的量和种类使得可获得具有实用强度和崩解性能的片剂。通常，所需的量基于水溶性维生素(例如L-抗坏血酸)的量约为0.5～7wt％。
这样得到的片剂具有如下机械强度。例如，当应用通过流化床造粒法造粒而得的、含95％作为水溶性维生素的L-抗坏血酸的颗粒时，具有11.0mmφ、8.5R和530mg/片的片剂的机械强度(硬度)是这样的，即在1.6吨的压制压力下得到的片剂机械强度不低于在1.4吨的压制压力下得到的片剂。也就是说，即使在1.6吨的压制压力下也不会引起因压制问题而降低片剂强度，应用片剂硬度测试仪(Schleuinger Model 6D)作为硬度测定的片剂机械强度为15kp/cm2或更大，优选为20kp/cm2或更大，一般为20～35kp/cm2(将测定值除以横截面积而得的值)。
另一方面，一般说来，具有更高机械强度(硬度)的片剂具有更长的崩解和溶出时间。在1.4吨的压力下压制而得的片剂具有如下成片性能。例如，通过崩解试验应用没有辅助板的崩解测试仪(NT-40HS，Toyama Sangyo K.K.)测定的崩解时间短于20分钟，一般短于18分钟。这样得到的片剂也在本发明的范围之内。
因此，按本发明，该水溶性维生素粉末可用少量聚合物化合物均匀地涂布，于是可得到含较高量水溶性维生素(如L-抗坏血酸)的组合物。例如，当上述量的润滑剂被用于生产片剂时，可得到含约90～99wt％L-抗坏血酸的片剂，于是可获得包含约50～2,000mg/片的L-抗坏血酸的实用片剂。
此外，按本发明，可获得几乎不含细分散的粒子但具有优良流动性的颗粒。这很便利操作，并且几乎不产生细粉尘。另外，它们可作为与其它物质配制时表现出优良混合性能和稳定性的维生素颗粒组合物。
下述实验、实施例和对比例进一步详细地阐述本发明，但不能认为是限制其范围。除非另有说明，实施例中应用的所有“百分数”和“份数”都按重量计。
实验1添加剂的筛选为了获得可有效地改善L-抗坏血酸(下文有时简写为VC)的压模性能的添加剂，筛选了各种添加剂。
方法在下列造粒、筛分和/或研磨以及压制条件下生产片剂，并测定片剂硬度和崩解时间。片剂硬度是通过将硬度测试仪的测量值(kp)除以片剂的横截面积而计算的。
在该实验中，应用了95％L-抗坏血酸和作为粘合剂的3％羟丙基甲基纤维素(HPMC)，对于余下的2％添加剂，进行了筛选。作为对比(对比例1)，应用于通过采用97％L-抗坏血酸和3％HPMC(没有添加剂)得到的颗粒(即，对比例1的L-抗坏血酸含量和待测样品都不相同)。还应用了通过采用95％L-抗坏血酸和5％HPMC(对比例2)得到的颗粒。
加入添加剂时，主要应用的是将添加剂溶于供造粒时喷涂的溶液(溶液添加)。即，将20g添加剂溶于30g HPMC和345g水的胶化溶液，将该溶液喷涂，通过流化床造粒法将950g L-抗坏血酸造粒。在该步骤中，用于喷涂的溶液粘度几乎是恒定的。
此外，对某些样品还研究了以粉末形式未溶解而添加添加剂(粉末添加)。即，将950g L-抗坏血酸和20g添加剂的970g粉状混合物通过流化床造粒法应用30g HPMC和345g水的胶化溶液进行了造粒。
操作、压制和崩解试验的条件以及应用的添加剂如下造粒条件装置流化床制粒机FD-3S(POWREX K.K.)每批规模1.0kg/批组分L-抗坏血酸950g，HPMC 30g，添加剂20g进气量0.5m3/分喷射压力1kg/cm2进气温度90℃喷气速度60NI/分排气温度32～37℃干燥温度55℃喷射溶液速度30ml/分粒化物质和喷射溶液的成分表1
筛分或研磨条件装置Power Mill(Showa Giken K.K.)筛目大小16目压制条件装置/转速CLEANPRESS Correct 6 HUK(KikusuiSeisakusho K.K./40rpm)冲头-研钵/重量11.0mmφ，8.5R，530mg/片(500mg VC/片)压制压力1.4吨和1.6吨润滑剂硬脂酸镁0.8％混合V型混合机，10分钟片剂硬度的测定装置Schleuniger MODEL 6D估测10片的平均硬度(kp)/10片的平均横截面积(cm2)崩解试验条件装置崩解试验仪NT-40HS(Toyama Sangyo K.K.)方法按日本药典，应用在1.4吨的压制压力下得到的各6片(11.0mmφ，8.5R，530mg/片)进行试验。未应用辅助板(37℃，水)。
结果结果示于表2和表3。
表2实验1VC 95％筛选(按1.6吨的压制压力下片剂硬度的顺序)<
<p>续表2<
压制压力(吨/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)
表3实验1VC 95％筛选(按1.6t的压制压力下片剂硬度的顺序)
续表3
压制压力(吨/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)如表2和3所示，观察到在1.6吨的压制压力下没有添加剂的对比例1的样品中片剂硬度显著降低。该硬度低于1.4吨的压制压力下的硬度。这是一种通称为“脱盖”的现象，表示对比例1中的压制不够。
反之，在采用例如蔗糖的情况下未观察到片剂硬度的降低。对于接受该筛选的几乎所有样品，甚至在1.6吨的压制压力下也未观察到片剂硬度的降低，而且在它们中，某些样品显示出与应用2％HPMC(即，其中应用了5％粘合剂)的对比例2相同的可压性或比它更高的可压性。通过将2％抗坏血酸加入HPMC的胶化溶液再进行造粒而获得的该样品含97％抗坏血酸。虽然该L-抗坏血酸含量与对比例1的相同，但观察到通过添加相当于2％份胶化溶液的抗坏血酸再造粒而得到的样品中可压性的改善。
实验297％L-抗坏血酸含量时的效果在实验1中，筛选样品的L-抗坏血酸含量是95％，这不同于对比例1的97％L-抗坏血酸含量。于是，研究了97％L-抗坏血酸含量时能否观察到相似的添加剂效果。
方法喷涂用的溶液含有20g HPMC，10g葡萄糖和345g水。应用该溶液，在流化床中将970g VC造粒。在对比例3中，喷涂用的溶液包括30g HPMC和345g水，并按相同方法进行造粒。造粒、压制和估测的条件与实验1中的相同。对比例1与实验1中的相同。
结果结果示于表4。
表4实验2VC 97％的效果(纤维素类粘合剂)
<p>*压制压力(吨/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)如表4所示，观察到在1.6吨的压制压力下对比例1中片剂硬度的显著降低，而添加了葡萄糖的样品(实施例1)在相同条件下表现出很高的片剂硬度。
当L-抗坏血酸含量是97％时，呈现效果时添加的葡萄糖量优选在0.8～1.6％的范围内。当葡萄糖量更小时，则该效果降低；当葡萄糖量更大时，待添加的粘合剂(HPMC)的量就要减小，于是造粒变得困难。这表明葡萄糖不仅仅起粘合剂的作用。
实验3在97％的L-抗坏血酸含量时预糊化淀粉的效果应用预糊化淀粉作粘合剂进行了与实验2相同的实验。
方法喷涂用的溶液包括20g预糊化淀粉(Amycol C，NichidenKagaku K.K.)，10g葡萄糖和345g水。应用该溶液，在流化床中将L-抗坏血酸造粒，然后按与实验2中相同的方法处理。在对比实验3中，应用970g L-抗坏血酸和30g预糊化淀粉进行造粒。
结果结果示于表5。
表5实验397％VC的效果(淀粉粘合剂)
*压制压力(吨/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)如表5所示，观察到对比例3中在1.6吨的压制压力下片剂硬度的显著降低，但添加了葡萄糖的样品(实施例2)在相同条件下表现出高的片剂硬度。
实验4湿造粒法的效果(捏和法)在实验1～3中，示出了流化床造粒中添加剂对可压性的改善。接着，应用葡萄糖研究了在湿造粒法(捏和法)中能否观察到相同的效果。
方法在下列条件下制备了4个样品(实施例3和4以及对比例4和5)并估测了压模性能。筛分后的处理与实验1中的相同。
样品<
在任何情况下，都将葡萄糖溶于水后添加。
造粒条件装置AICOH MIXER(捏和机，Aicohsha Seisakusho)预混合5分钟(6rpm)预混合后，添加水。
混合20分钟(6rpm)过筛14目干燥流化床造粒机(达55℃后进行5分钟)结果结果示于表6。
表6实验4捏和法的效果
*压制压力(吨/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)如表6所示，所有添加了葡萄糖的样品表现出比含5％HPMC的样品更高的片剂硬度。
实验5添加剂与颗粒混合的效果由于已证实蔗糖可改善L-抗坏血酸的可压性，所以研究了能否观察到当蔗糖在造粒前加入喷涂溶液时(将蔗糖溶于HPMC胶化溶液)与当蔗糖在造粒后加入颗粒时(只用HPMC进行造粒，在压制前将蔗糖以粉状形式与润滑剂一起添加)之间在改善可压性方面的差异。
方法添加了蔗糖的颗粒样品(实施例5)与实验1中的相同。对比例1与实验1中的相同。在压制前通过将2％蔗糖与对比例1混合而配成一种混合物(实施例6)。
压制条件等与实验1中的相同。
结果结果示于表7中。
表7实验5混合的效果
压制压力(吨/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)如表7中所示，在造粒后紧接着添加蔗糖而制备的实施例6的样品未显示可压性的改善。发现在造粒前添加时，添加剂显示其效果。
实验6在维生素B1中添加葡萄糖的效果研究了在L-抗坏血酸中观察到的添加剂对可压性的改善效果是否也在维生素B1中观察到。
方法将含95％维生素B1(HPMC3％，葡萄糖2％)的样品(实施例7)的可压性与实施例6(97％样品，HPMC3％)的作了比较。造粒条件等与实验1中的那些相同。
结果结果示于表8中。
表8实验6在VB1中添加葡萄糖的效果
>*压制压力(吨/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)在维生素B1的情况下也观察到与在L-抗坏血酸的情况下所观察到的效果相同的添加葡萄糖对可压性的改善效果。
实验7在维生素B6中添加葡萄糖的效果研究了在L-抗坏血酸中观察到的添加剂对可压性的改善效果是否也在维生素B6的情况下观察到。
方法将含95％维生素B6(HPMC3％，葡萄糖2％)的样品(实施例8)的可压性与实施例7(97％样品，HPMC3％)的作了比较。造粒条件等与实验1中的那些相同。
结果结果示于表9中。
表9实验7在VB6中添加葡萄糖的效果
<p>*压制压力(吨/11.0mmφ，8.5R，530mg/片)在维生素B6的情况下也观察到与在L-抗坏血酸的情况下所观察到的效果相同的添加葡萄糖对可压性的改善效果。
如上文所述，本发明的组合物可用于各种技术领域，因为该组合物具有优良的可压性，尤其，在制备片剂时，它能提供具有高机械强度(硬度)、压制问题少、容易崩解的片剂。
权利要求
1.水溶性维生素组合物，它包括约90～99.8wt％水溶性维生素、聚合物粘合剂和至少一种选自单糖、二糖、糖醇、糊精和有机酸的添加剂。
2.权利要求1的组合物，其中该添加剂选自单糖、二糖和糖醇。
3.权利要求1的组合物，其中该添加剂选自除水溶性维生素之外的有机酸。
4.权利要求1的组合物，其中该添加剂是抗坏血酸、异抗坏血酸或其盐。
5.权利要求1的组合物，其中该添加剂是糊精。
6.权利要求1的组合物，其中该水溶性维生素是L-抗坏血酸。
7.生产权利要求1的组合物的方法，该方法包括进行造粒，同时用聚合物粘合剂溶液涂布该水溶性维生素。
8.权利要求7的方法，其中进行造粒，同时用聚合物粘合剂溶液涂布水溶性维生素和添加剂的混合物。
9.权利要求7的方法，其中进行造粒，同时用聚合物粘合剂和添加剂的溶液涂布水溶性维生素。
10.权利要求7的方法，其中通过流化床造粒法进行造粒。
11.权利要求7的方法，其中通过喷雾干燥法进行造粒。
12.权利要求7的方法，其中通过捏和法进行造粒。
13.权利要求7的方法，其中通过滚盘造粒法进行造粒。
14.通过应用权利要求1的组合物可获得的水溶性维生素片剂。
全文摘要
公开了一种水溶性维生素组合物,它含有约90～99.8wt%水溶性维生素、聚合物粘合剂和至少一种选自单糖、二糖、糖醇、糊精和有机酸的添加剂,它在压制后能提供具有高机械强度(硬度)、压制问题少且容易崩解的片剂。还公开了生产该组合物的方法。
文档编号A61K31/19GK1229356SQ96180429
公开日1999年9月22日 申请日期1996年10月23日 优先权日1996年9月5日
发明者芦田弘, 井筒大介, 山下明生 申请人:武田药品工业株式会社