专利名称：一种硫普罗宁无菌粉及其制剂与制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂学领域，具体的说是涉及一种硫普罗宁无菌粉及其制剂与制备方法。
背景技术：
硫普罗宁，英文名Tiopronin，化学名为N- (2_巯基丙酰基)-甘氨酸，为一种新型含游离巯基的甘氨酸衍生物，分子式为C5H9NO3S,分子量为163. 20，结构式如下
CH3-CH-CONH-CH2COOH I
SH硫普罗宁是一种与青霉胺性质相似的含巯基药物，具有保护肝脏组织及细胞的作用。动物实验显示，硫普罗宁能够通过提供巯基，防止四氯化碳、乙硫氨酸、对乙酰氨基酚等造成的肝损害，并对慢性肝损伤的甘油三酯蓄积有抑制作用，还可以使肝细胞线粒体中ATP 酶的活性降低，从而保护肝线粒体结构，改善肝功能。临床上主要用于改善各类急慢性肝炎患者的肝功能和治疗脂肪肝、酒精性肝炎、药物性肝损伤及重金属的解毒，此外，硫普罗宁还可以通过巯基与自由基的可逆结合，清除自由基。硫普罗宁也用于降低放化疗的毒副作用，预防放化疗所致的外周白细胞减少和二次肿瘤的发生。目前国内已经有硫普罗宁的水针注射剂和冻干粉针剂以及无菌粉针制剂的生产上市。但由于硫普罗宁本身含游离巯基，其在水中稳定性差，易发生氧化反应，因此硫普罗宁水针注射剂中极易产生杂质，存在储存时间短，有效期短的弊端，并会因此产生用药安全性问题。粉针制剂可以解决上述问题，但由于硫普罗宁冻干粉针的生产工艺对设备要求较严格，生产条件比较苛刻，能源消耗较大，不利于工业化大生产，而且其生产过程中需要长时间与水接触，在生产的过程中也会产生大量的杂质，因此有可能造成产品质量不符合国家药典标准的要求。无菌粉针制剂是指不需要将药物制成水溶液而是直接将原料药精制成无菌粉末， 然后在无菌条件下进行无菌分装即得。硫普罗宁无菌粉针制剂避免了硫普罗宁与水接触， 减少了杂质的产生。然而在已报道的硫普罗宁无菌粉针制剂的生产中，硫普罗宁无菌粉主要是通过乙酸乙酯重结晶来纯化，但乙酸乙酯的沸点较高，为77°C，而硫普罗宁的熔点较低 (96 99°C )，稳定性较差，在高温下容易产生杂质，因此在重结晶和干燥过程中容易造成硫普罗宁分解，造成生产的过程中杂质增加。

发明内容
有鉴于此，本发明目的是针对现有技术中的不足，提供一种收率高、纯度高的硫普罗宁无菌粉及其制剂与制备方法。为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案一种硫普罗宁无菌粉的制备方法，包括
步骤1 将硫普罗宁用甲酸乙酯溶解，加热至回流，加入注射剂用活性炭吸附，过滤；步骤2 取步骤1所得滤液，加入乙醚或甲基叔丁基醚，加热搅拌溶解，正压过滤；步骤3 取步骤2所得滤液冷冻至-5 5°C析晶，收集所得晶体，过滤后，在15 30°C下减压干燥，粉碎后即得。其中，本发明所述硫普罗宁是指采用液相合成或固相合成得到的、尚未经过精制处理的硫普罗宁化合物或者纯度不能满足药用的硫普罗宁化合物。本发明所述制备方法采用甲酸乙酯溶解硫普罗宁原料。其中，作为优选，所述甲酸乙酯的用量按g/mL计为硫普罗宁的4 10倍，更优选为6 8倍。即每Ig硫普罗宁优选加入4 IOmL的甲酸乙酯溶解，更优选加入6 8mL甲酸乙酯溶解。本发明所述制备方法在甲酸乙酯溶解的硫普罗宁中加入注射剂用活性炭吸附然后过滤，以除去其中的热源。作为优选，所述注射剂用按活性炭的加入量按g/mL计，为甲酸乙酯的0. 0.5%，更优选为0.2% 0.3%。即每IOOmL毫升甲酸乙酯优选加入0. 1 0. 5g注射剂用按活性炭，更优选加入0. 2 0. 3g注射剂用按活性炭。所述吸附优选为加入注射剂用活性炭加热回流30分钟。本发明所述制备方法步骤2取步骤1滤除热源的所得滤液加入乙醚或甲基叔丁基醚加热溶解后，正压过滤除菌。其中，所述乙醚或甲基叔丁基醚的用量优选为甲酸乙酯的 5v/v% 30v/v%，更优选为10v/v% 20v/v%。即每IOOmL毫升甲酸乙酯优选加入5 30mL乙醚或甲基叔丁基醚，所述更优选为加入10 20mL乙醚或甲基叔丁基醚。所述正压过滤优选为在0. IMpa以下，用0. 22 μ m微孔滤膜过滤。本发明所述制备方法步骤3取步骤2过滤除菌所得滤液低温析晶，所得晶体干燥粉碎即得硫普罗宁无菌粉。本发明所述制备方法采用甲酸乙酯溶解硫普罗宁原料加入注射用活性炭除热源， 然后加入乙醚或甲基叔丁基醚进行重结晶，在低温下干燥得到无热原、且纯度高的硫普罗宁无菌粉。与现有技术相比，本发明所述制备方法避免了硫普罗宁与水接触，解决了硫普罗宁水针注射液和冻干粉针制剂中硫普罗宁易氧化产生杂质的问题。并且由于甲酸乙酯沸点较低，仅为53. 4 54. 4°C，而醚类试剂的沸点也相当低，乙醚为34°C，甲基叔丁基醚为 55. 2°C，因此重结晶和真空干燥温度都相对较低，因此利用甲酸乙酯溶解硫普罗宁乙醚或甲基叔丁基醚重结晶不会造成硫普罗宁的分解。此外，采用本发明所述制备方法制备硫普罗宁无菌粉的收率较高，达到85 92%，且纯度也很高，达到99. 3 99. 8%。本发明还提供了由上述制备方法制得的硫普罗宁无菌粉。本发明还提供了一种硫普罗宁制剂，其含有本发明所述制备方法制得的硫普罗宁无菌粉。作为优选，所述硫普罗宁制剂为无菌粉针注射剂。在一个具体实施方式
中，本发明所述无菌粉针注射剂由本发明所述制备方法制得的硫普罗宁无菌粉直接分装得到。在另一些具体实施方式
中，本发明所述无菌粉针注射剂由本发明所述制备方法制得的硫普罗宁无菌粉和无菌碳酸氢钠混合后分装得到。优选的，所述硫普罗宁无菌粉和碳酸氢钠的重量比为1 0.8 1.2，更优选为1 0.8 1。


图1示本发明实施例1 3中的硫普罗宁原料的HPLC色谱图，其中相对保留时间为7. 248min的峰为硫普罗宁的吸收峰，其余相对保留时间的峰均为杂质峰；图2示本发明实施例1制得的硫普罗宁无菌粉的HPLC色谱图，其中相对保留时间为7. 301min的峰为硫普罗宁的吸收峰，其余相对保留时间的峰均为杂质峰；图3示本发明实施例2制得的硫普罗宁无菌粉的HPLC色谱图，其中相对保留时间为7. 257min的峰为硫普罗宁的吸收峰，其余相对保留时间的峰均为杂质峰；图4示本发明实施例3制得的硫普罗宁无菌粉的HPLC色谱图，其中相对保留时间为7. 260min的峰为硫普罗宁的吸收峰，其余相对保留时间的峰均为杂质峰。
具体实施例方式本发明实施例公开了一种硫普罗宁无菌粉及其制剂与制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品和方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。为实现本发明的目的，本发明采用如下技术方案一种硫普罗宁无菌粉的制备方法，包括步骤1 取硫普罗宁原料，按g/mL计加入4 10倍的甲酸乙酯溶解，加热至回流， 按g/mL计，按重量/体积百分比的方式加入0. 0. 5%的注射剂用活性炭吸附，过滤；步骤2 取步骤1所得滤液，加入甲酸乙酯5V/V% 30V/V%的乙醚或甲基叔丁基醚，加热搅拌溶解，在0. IMpa以下，用0. 22 μ m微孔滤膜过滤；步骤3 取步骤2所得滤液冷冻至-5 5°C析晶，收集所得晶体，过滤后，在15 30°C下减压干燥，粉碎后即得。为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。实施例1 硫普罗宁无菌粉针注射剂的制备(1)称取500g硫普罗宁原料，纯度为95. 3%，加入反应釜中，加入6倍量，即3L的甲酸乙酯，加热回流；(2)硫普罗宁溶解后，加入9g注射剂用活性炭，加热回流30分钟后过滤；(3)过滤完后，往滤液中加入300mL甲基叔丁基醚，加热搅拌溶解；(4)溶解后，在0. IMpa以下，用0. 22 μ m的微孔滤膜，正压过滤；(5)过滤完后，将滤液冷冻至0°C，并低温析晶2小时；(6)析晶完成后，过滤，并将所得晶体在15°C真空干燥4小时；(7)干燥后，将晶体粉碎，得白色硫普罗宁无菌粉445. 5g，收率为89. 1%，纯度为 99. 8% ；(8)将硫普罗宁无菌粉直接分装，得注射用硫普罗宁无菌粉针注射剂。实施例2 硫普罗宁无菌粉针注射剂的制备(1)称取500g硫普罗宁原料，纯度为95. 3%，加入反应釜中，加入10倍量，即5L的甲酸乙酯，加热回流；(2)硫普罗宁溶解后，加入25g注射剂用活性炭，加热回流30分钟后过滤；(3)过滤完后，往滤液中加入IOOOmL甲基叔丁基醚，加热搅拌溶解；(4)溶解后，在0. IMpa以下，用0. 22 μ m的微孔滤膜，正压过滤；(5)过滤完后，将滤液冷冻至5°C，并低温析晶2小时；(6)析晶完成后，过滤，并将所得晶体在30°C真空干燥3小时；(7)干燥后，将晶体粉碎，得白色硫普罗宁无菌粉456.5g，收率91.3%。纯度为 99. 5% ；(8)将硫普罗宁无菌粉和无菌碳酸氢钠按照重量比1 1的比例混合均勻，无菌分装，得注射用硫普罗宁无菌粉针注射剂。实施例3 硫普罗宁无菌粉针注射剂的制备(1)称取500g硫普罗宁原料，纯度为95. 3%，加入反应釜中，加入4倍量，即2L的甲酸乙酯，加热回流；(2)硫普罗宁溶解后，加入4g注射剂用活性炭，加热回流30分钟后过滤；(3)过滤完后，往滤液中加入200mL乙醚，加热搅拌溶解；(4)溶解后，在0. IMpa以下，用0. 22 μ m的微孔滤膜，正压过滤；(5)过滤完后，将滤液冷冻至_5°C，并低温析晶2小时；(6)析晶完成后，过滤，并将所得晶体在25°C真空干燥3小时；(7)干燥后，将晶体粉碎，得白色硫普罗宁无菌粉433.5g，收率86.7%。纯度为 99. 3% ；(8)将硫普罗宁无菌粉和碳酸氢钠按照重量比1 0.8比例混合均勻，无菌分装， 得注射用硫普罗宁无菌粉针注射剂。以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的产品和方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
权利要求
1.一种硫普罗宁无菌粉的制备方法，其特征在于，包括步骤1 将硫普罗宁用甲酸乙酯溶解，加热至回流，加入注射剂用活性炭吸附，过滤；步骤2 取步骤1所得滤液，加入乙醚或甲基叔丁基醚，加热搅拌溶解，正压过滤；步骤3 取步骤2所得滤液冷冻至-5 5°C析晶，收集所得晶体，过滤后，在15 30°C 下减压干燥，粉碎后即得。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述甲酸乙酯的用量按g/mL计为硫普罗宁的4 10倍。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述乙醚或甲基叔丁基醚的用量为甲酸乙酯的5v/v% 30v/v%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述正压过滤为在0.IMpa以下，用 0. 22 μ m微孔滤膜过滤。
5.权利要求1 4任意一项所述制备方法制得的硫普罗宁无菌粉。
6.一种硫普罗宁制剂，其特征在于，含有权利要求5所述的硫普罗宁无菌粉。
7.根据权利要求6所述的硫普罗宁制剂，其特征在于，其为无菌粉针注射剂。
8.根据权利要求7所述的硫普罗宁制剂，其特征在于，所述无菌粉针注射剂由硫普罗宁无菌粉直接分装得到。
9.根据权利要求7所述的硫普罗宁制剂，其特征在于，所述无菌粉针注射剂由硫普罗宁无菌粉和无菌碳酸氢钠混合后分装得到。
10.根据权利要求9所述的硫普罗宁制剂，其特征在于，所述硫普罗宁无菌粉和无菌碳酸氢钠的重量比为1 0.8 1.2。
全文摘要
本发明涉及药物制剂学领域，具体的说是涉及一种硫普罗宁无菌粉及其制剂与制备方法。本发明所述制备方法采用甲酸乙酯溶解硫普罗宁原料加入注射用活性炭除热源，然后加入乙醚或甲基叔丁基醚进行重结晶，在低温下干燥得到无热原、且纯度高的硫普罗宁无菌粉。本发明所述制备方法操作简便，收率高，制得的硫普罗宁无菌粉，纯度高，质量安全可靠，适合硫普罗宁无菌粉针注射剂的制备，可广泛应用于硫普罗宁无菌粉针注射剂的规模化生产。
文档编号A61P1/16GK102516143SQ201210003568
公开日2012年6月27日 申请日期2012年1月6日 优先权日2012年1月6日
发明者刘全胜, 刘敏, 张丽杰 申请人:刘全胜