专利名称：性功能障碍的治疗的制作方法
本申请要求1996年8月22日提交的美国临时申请系列号60/023,425的优先权。
本发明广泛地提供一种方法来诱导内皮依赖性血管舒张，平滑肌松弛，特别是与性功能，例如阴茎勃起(penile erection)、阴蒂充血和勃起有关的方面。本发明特别提供利用特定种类的同功酶选择性蛋白激酶C(PKC)抑制剂来治疗性功能障碍，例如糖尿病男性阳萎和女性唤醒、性欲高潮障碍。
据报道，糖尿病男性阳痿的数字已高达50％。推测，糖尿病的神经病学并发症和血管并发症引起相关的勃起功能障碍。糖尿病动物模型以及人的研究揭示了在海绵体(corpus cavernosum)内阴茎动脉的病理学改变，自主神经的形态学改变和神经递质的消耗。
海绵体平滑肌血管舒张和松弛引起阴茎勃起。充满腔隙的小动脉的舒张和这些腔隙周围海绵体平滑肌的松弛导致身体充血。腔隙相对包围海绵体的被膜伸展引起被膜下小静脉受压，限制血液流动并导致腔内压升高到接近平均系统动脉血压值。因此认为，损伤血管舒张和海绵体平滑肌松弛的机理可导致阳痿。
通过释放胆碱能和非肾上腺素能、非胆碱能神经递质的神经以及使腔隙起皱并释放内皮产生的松弛因子的血管内皮可局部控制阴茎平滑肌的松弛。交感神经通过α-肾上腺素能机理引起阴茎平滑肌收缩并调节勃起阴茎的消肿。
除了性腺机能减退的男性外，用雄性激素内科治疗产生的好处不比空白多。手术治疗可用于治疗与主动脉梗塞相关的能力下降；然而，如果不经心将支配阴茎的自主神经损伤，那么主动脉手术后，能力将丧失而不是改善。如果进行动脉内膜切除术或者如果在移植术过程中，在髂骨外动脉起端上方重建远端，那么可将该并发症减到最小。早期，外科通过分流术方法缓解阴茎异常勃起，如海绵体(corporaspongiosum)分流术可抑制随后的阳萎。
另一种改善难治疗病人如患糖尿病型神经病病人能力的手术治疗是植入一阴茎假体，即在钝的硅化橡胶柱内部植入。然而，这不能引起完全勃起，该方法仅仅抑制性交过程中阴茎的弯曲。此外，在某些组，并发症率高。或者，已设计出一种可膨胀的假体装置，植入阴茎体的一侧。然后，将一相连的物质贮备器放到精囊周围的空间并将泵安置在阴囊中。依靠这些泵，可使阴茎在适宜的时间几乎完全勃起并在性交后松弛。
象人们知道的那样，目前可利用的治疗阳痿特别是治疗糖尿病男性阳痿的方法不是完全令人满意的。在该领域中仍需要开发一种改善的方法来治疗阳痿特别是糖尿病男性阳痿。
女性的性活动可分成几个广泛的区域欲望、唤醒和性欲高潮。研究表明，超过63％的女性在性活动唤醒或性欲高潮阶段显示功能障碍(Frank E等，1978.N Engl J Med 299111)。性障碍如交媾困难和阴道痉挛减少女性性活动的唤醒阶段。阴蒂响应能力受损导致性欲高潮障碍。女性性功能障碍的数字随年龄增加而增加(Goldstein M和Teng N.1991.Clin Geriatr Med 741；Thirlaway K等，1996.Quality of Life Res 581；Slob A等，1990.J Sex Martial Ther1659)。冠心病的血管危险因子也增加绝经后女性性功能障碍的可能性(Sadeghi-Nejad H等，1996.J Urol 155677A)。
女性性功能障碍可引起内皮依赖性血管舒张和平滑肌松弛受损，它们反过来导致与性活动相关的血管依赖性受损。在性唤醒过程中，阴道血流增加反过来导致阴道延长和阴道液增加。在唤醒过程中，阴蒂血流增加导致阴蒂充血和勃起。在女性性活动唤醒阶段，这些血管依赖性受损可导致阴道润滑作用受损和/或阴道充血减少。这些血管异常可损伤性活动的唤醒和/或性欲高潮阶段。
临床前新西兰雌性兔动脉粥样硬化模型证明了，动脉粥样硬化性损害减少骨盆神经刺激的阴道充血和阴蒂勃起(Park K等，1997.Int JImpot Res 927)。因此，抑制或逆转与内皮细胞功能障碍相关的血管功能障碍如动脉粥样硬化的药理学试剂可改善阴道和阴蒂对性唤醒的反应。该治疗化合物反过来可减少与性活动唤醒和性欲高潮降低相关的性功能障碍。另外，在同时共存欲望降低的女性中，减轻性活动唤醒和性欲高潮阶段的异常可增强参加性活动的欲望。
本发明的目的是提供一种来引起与性活动相关的平滑肌松弛的方法。
本发明的另一目的是提供一种方法来引起与性活动相关的血管舒张。
本发明的另一目的是提供一种方法来治疗男性性功能障碍。
本发明的另一目的是提供一种方法来治疗女性性功能障碍。
通过一种或多种下列实施方案来提供本发明这些目的和其它目的。
在本发明一个实施方案中，提供了一种引起与性活动相关的平滑肌松弛的方法，它包括给予需要该种治疗的病人治疗有效量的特定种类的蛋白激酶C抑制剂。
在本发明另一实施方案中，提供了一种引起与性活动相关的血管舒张的方法，它包括给予需要该种治疗的病人治疗有效量的特定种类的蛋白激酶C抑制剂。
在本发明另一实施方案中，提供了一种治疗男性性功能障碍的方法，它包括给予需要该种治疗的病人治疗有效量的特定种类的蛋白激酶C抑制剂。
在本发明另一实施方案中，提供了一种治疗女性性功能障碍的方法，它包括给予需要该种治疗的女性病人治疗有效量的特定种类的蛋白激酶C抑制剂。
本发明确定了治疗人类性功能障碍有效的化合物。
本发明发现，利用特定种类的蛋白激酶C抑制剂，即蛋白激酶C的β-同功酶抑制剂，特别是PKC的β-同功酶选择性抑制剂可诱导血管舒张，平滑肌松弛，特别是与性活动相关的功能。因此，该化合物可在治疗上用于治疗性功能障碍，例如勃起损伤，糖尿病男性阳痿和女性唤醒和性欲高潮障碍。
优选地，本发明方法利用那些有效地抑制β-同功酶的蛋白激酶C抑制剂。在先有领域中，一组适宜的化合物通常描述为二-吲哚基马来酰亚胺或大环二-吲哚基马来酰亚胺。先有领域中已充分认识的二-吲哚基马来酰亚胺包括美国专利5,621,098，5,552,396，5,545,636，5,481,003，5,491,242和5,057,614中所描述的那些化合物，所有这些文献引入本文供参考。特别地，由式I化合物代表大环二-吲哚基马来酰亚胺。在美国专利5,552,396中公开了这些化合物及其制备方法，将其引入本文供参考。将治疗有效量的这些化合物给予人以便诱导与血管舒张和平滑肌松弛相关的性活动，或者治疗性功能障碍。也可以将这些化合物作为预防剂给予可能患上述疾病的病人。
在本发明方法中所使用的优选的化合物为式(I)化合物或其可药用盐，前体药物或酯
其中W为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亚烷基、取代的亚烷基、C2-C6亚烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、-稠合的双环-、-稠合的二环-(CH2)mO-、-NR3-、-NOR3-、-CONH-、或-NHCO-；X和Y独立地为C1-C4亚烷基、取代的亚烷基、或者X、Y、和W-起合并形成-(CH2)n-AA-；R1为氢或不超过4个取代或未取代的取代基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、-NR4R5-或-NHCO(C1-C4烷基)；R2为氢、CH3CO-、-NH2或羟基；R3为氢、-(CH2)m芳基、-C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C＝NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2-(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；R4和R5独立地为氢、C1-C4烷基、苯基、苄基或与它们所连接的氮一起形成饱和的或不饱和的5或6元环；AA为氨基酸残基；m独立地为0，1，2，或3；并且n独立地为2，3，4或5。
在本发明中所使用的更优选的化合物由式I表示，其中-X-W-Y部分包含4-8个原子，所述原子可以是取代的或未取代的。更优选地，-X-W-Y部分包含6个原子。
其它在本发明中所使用的优选的化合物为那些式I化合物，其中R1和R2为氢；并且W为取代的亚烷基、-O-、-S-、-CONH-、-NHCO-或-NR3-。在本发明中所使用的特别优选的化合物为式Ia化合物或其可药用盐，前体药物或酯
其中Z为-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4为羟基、-SH、C1-C4烷基、-(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5为氢或C1-C4烷基；R6为氢、C1-C4烷基或苄基；p为0，1，或2；并且m独立地为2或3。最优选的式Ia化合物为下列化合物或其可药用盐、前体药物或酯，其中Z为CH2；并且R4为-NH2、-NH(CF3)或-N(CH3)2。
其它在本发明方法中所使用的优选的化合物为这样的化合物或其可药用盐，前体药物或酯，其中在式I中的W为-O-，Y为取代的亚烷基，并且X为亚烷基。这些优选的化合物为式Ib化合物或其可药用盐、前体药物或酯
其中Z为-(CH2)p-；R4为-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R6独立地为H或C1-C4烷基；p为0，1，或2；并且m独立地为2或3。最优选的式Ib化合物为那些化合物，其中p为1；并且R5和R6为甲基。
因为它们含碱性部分，所以，式I、Ia和Ib化合物也可以以其可药用酸加成盐的形式存在。通常用于形成该盐的酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸以及有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、枸橼酸、苯甲酸、乙酸和相关的无机和有机酸。因此，该可药用盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏鳞酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、2-丁炔-1，4-二酸盐、3-己炔-2，5-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、马尿酸盐、β-羟基丁酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。特别地，使用盐酸和甲磺酸盐。
除了可药用盐外，也可以存在其它盐。它们可在化合物的纯化中、在其它盐的制备中、或在化合物或中间体的鉴定和定性中作为中间体。
式I、Ia和Ib化合物的可药用盐也可以各种溶剂化物如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯等的溶剂化物的形式存在。也可以制备该溶剂化物的混合物。该溶剂化物的来源可以是结晶的溶剂、在制备或结晶的溶剂中固有的或外来的。
应理解可以存在式I、Ia和Ib化合物的各种立体异构体形式；例如，W可以在取代的亚烷基部分中包含手征性碳原子。通常将化合物制备成外消旋体并且常规地可以以该形式使用。或者，如果需要，可通过常规技术分离或合成两个独立的对映异构体。该外消旋体和各独立的对映异构体及其混合物形成本发明方法中所使用的化合物部分。
在本发明中所使用的化合物也包括式I、Ia和Ib化合物的前体药物。前体药物是通过化学方法修饰和在其作用部位通过生物学方法灭活的药物，而且，可通过一种或多种酶或其它体内方法将其降解或修饰成母体生物活性形式。或许，该前体药物具有与母体不同的药动学特性，能够更容易地跨粘膜上皮吸收，具有更好的盐形成或溶解性，和/或改善的系统稳定性(例如血浆半衰期增加)。典型地，该化学修物饰包括1)、可通过酯酶或脂酶裂开的酯或酰胺；2)、可通过特异性或非特异性蛋白酶识别的肽；或3)、通过膜选择前体药物形式或修饰的前体药物修饰在作用部位蓄积的衍生物；或者上述1-3的任何组合。例如，在H.Bundaard，Design of Prodrug.(1985)中描述了选择和制备适宜的前体药物衍生物的常规方法。
Davis等在美国专利5,057,614中描述了各种二-吲哚-N-马来酰亚胺衍生物的合成并且先前确定的美国专利5,552,396和Faul等在EP申请0 657 411 A1中描述了适用于本发明的优选化合物的合成，所有这些引入本文供参考。
一个在本发明方法中使用的特别优选的蛋白激酶-β抑制剂为上述美国专利5,552,396实施例5g中所描述的化合物((S)-3，4-[N，N’-1，1’-((2”-乙氧基)-3(0)-4-(N，N-二甲基氨基)-丁烷)-二-(3，3’-吲哚基)]-1(H)-吡咯-2，5-二酮盐酸盐)。该化合物是有效的蛋白激酶C抑制剂。与其它激酶相比其选择蛋白激酶C并且是高度同功酶选择性的，即它对β-1和β-2同功酶是选择性的。该化合物的其它盐也应该是有利的，特别是甲磺酸盐。可通过在非反应性有机溶剂，优选有机溶剂/水混合物，并且最优选水-丙酮中，将式II化合物
与甲磺酸反应来制备优选的甲磺酸盐。也可以使用其它溶剂如甲醇、丙酮、乙酸乙酯及其混合物。溶剂与水的比例不重要并且通常通过试剂的溶解性来确定。优选的溶剂与水的比例通常为0.1∶1-100∶1，该比例为溶剂与水的体积比。优选该比例为1∶1-20∶1并且最优选5∶1-10∶1。最佳比例依赖于所选择的溶剂并且优选是丙酮，该溶剂与水的比例为9∶1。
尽管其它比例，特别是其中甲磺酸过量的比例是有效的，但该反应通常包括大约等摩尔量的两种试剂。将甲磺酸加到反应中的速度不重要并且可以快速加入(＜5分钟)或用6小时或更长时间加入。该反应在0℃-回流的温度范围内进行。将反应混合物搅拌直至通过X-射线粉末衍射确定完全形成盐，这需要5分钟-12小时。
优选并且容易地将本发明盐制备成结晶的形式。当干燥或暴露在20-60％相对湿度中时，可以很容易地将该盐的三水合物转化为一水合物。该盐基本上是显示确定熔点、双折射和X-射线衍射图形的结晶。通常该结晶具有少于10％的非晶形固体并且优选具有少于5％并且最优选少于1％的非晶形固体。
通过过滤或其它本领域已知的分离技术直接从反应混合物中分离甲磺酸盐，产率为50％-100％。如果需要，可使用重结晶或其它本领域已知的纯化技术来进一步纯化该盐。
申请人认为，内皮参与血管舒张和平滑肌松弛相关的性活动。例如，在动脉粥样硬化病人中所见到的内皮依赖性血管舒张受损可能引起与交媾困难相关的阴道干燥并且降低与性欲高潮功能受损相关的阴蒂勃起能力。PKC抑制剂，特别是PKC-β抑制剂可用于减弱或抑制与性活动相关的内皮细胞机能不良并因此可在治疗学上有效地诱导与性活动相关的血管舒张和平滑肌松弛。
通过本发明确定的化合物可用于治疗各种性功能障碍的临床表现包括阴茎勃起受损，糖尿病男性阳痿，女性唤醒和性欲高潮障碍，例如交媾困难和阴道痉挛。也可以将该化合物作为预防剂给予具有性障碍危险因素，例如糖尿病、血胆甾醇过多、高血压和衰老的人。
本领域技术人员将知道，本发明蛋白激酶C抑制剂的治疗有效量为足以诱导与血管舒张和平滑肌松弛相关的性活动的量或足以诱导阴茎勃起、唤醒或性欲高潮的量。该量特别依赖于治疗剂中该化合物的浓度、病人的体重和应用方法而改变。
通常，蛋白激酶C抑制剂作为治疗剂给予的量将由主治医师根据疾病的状况确定。作为指导方针，当确定适宜的剂量时，将考虑阳痿的程度、唤醒和性欲高潮受损的程度、性障碍延续时间、与其它疾病如糖尿病的关系、病人的体重和年龄、给药方式等。作为要考虑的其它因素为病人血压、吸烟习惯和全部血管状况。
通常，适宜的剂量为在治疗部位产生的蛋白激酶C抑制剂的浓度在0.5nM-200μM，通常在0.5nM-20μM，并且更常见在大约0.5nM-200nM范围内的剂量。预期，在很多状况下，0.5nM-20nM的血浆浓度应该是足够的。
为了获得这些治疗浓度，可给予需要治疗的病人大约0.001mg/天/kg体重-50.0mg/天/kg体重的蛋白激酶C抑制剂。通常，应该需要不超过大约10.0mg/天/kg体重的蛋白激酶C抑制剂。如上所述，上述剂量可根据具体情况改变。
可通过在糖尿病啮齿动物模型中，测定PKC同功酶选择性抑制剂对内皮依赖性血管舒张的作用来评估本发明方法的治疗作用。尤其，可测定式I化合物和优选的式Ia和Ib化合物对乙酰胆碱诱导的糖尿病鼠主动脉血管舒张的作用。乙酰胆碱诱导的糖尿病鼠主动脉血管舒张的改善预示雌性鼠性活动中内皮依赖性血管舒张和糖尿病雄性鼠海绵体平滑肌的阳性反应。也可以通过由饮食或糖尿病诱导的患动脉粥样硬化鼠或猪模型脉管系统的组织学外观来确定本发明化合物对性活动的作用。动脉粥样硬化性损伤的组织学外观减少直接涉及本发明化合物对与性活动相关的血管舒张和平滑肌松弛的有益作用。
可通过夜间阴茎肿胀研究测定勃起的程度和次数来测定本发明化合物对患糖尿病阳痿男性勃起功能的治疗作用。另外，可通过测定观看色情电视男性阴茎的肿胀来测定本发明化合物对勃起功能的作用。
可通过测定唤醒过程中阴道的血流进行临床试验来研究本发明化合物对女性性障碍作用。可通过性障碍、糖尿病或存在动脉粥样硬化多危险因素的病人进行该临床研究。可在性唤醒过程中，通过光体积描记器或利用氧-温度电极测定阴道血流。在唤醒过程中阴道血流增加提示这些人的血管和性活动得到改善。一份病人报道其性活动的有效调查表可直接用于测定本发明化合物在治疗和/或预防女性性功能障碍方面的临床应用。
优选地，在给药前，将式I化合物及其优选的式Ia和Ib化合物配制成制剂。通过已知的方法，利用公知的和容易获得的赋形剂来制备适宜的药用制剂。在本发明方法适用的组合物的制备中，通常，将活性组分与载体混合，或用载体稀释，或包封在可以以胶囊、小药囊、纸和其它容器形式存在的载体中。当载体用作稀释剂时，它可以是固体、半固体或液体物质，用作活性组分的载体、赋形剂或介质。因此，该组合物可以以片剂、丸剂、粉剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、软的和硬的明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液和无菌包装的粉剂的形式存在，用于口服或局部应用。
一些适宜的载体、赋形剂和稀释剂包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲基和丙基酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。另外，制剂中可包括润滑剂、湿润剂、乳化和悬浮剂、防腐剂、甜味剂和调味剂。可以将本发明组合物配制成给药后快速、持续或延迟释放活性组分的制剂。优选地，将本发明组合物配制成单位剂量形式，各剂量包含大约0.05mg-大约3g，通常大约5-15mg的活性组分。然而，已知，所给予的治疗剂量将由医生根据相关情况决定，所述情况包括所治疗疾病的严重性、所给予的化合物和给药途径。因此，上述剂量范围不以任何方式限定本发明。术语“单位剂量形式”是指通过物理方法完全分离的单位，它适用于作为人或其它哺乳动物单位剂量，各单位中含预先测定产生所需治疗作用量的活性物质和适宜的药用载体。
除了上述制剂外，大多数制剂可通过口服给予，在本发明方法中所使用的化合物也可以局部给予。局部制剂包括软膏、霜剂和凝胶。在优选的实施方案中，使用将本发明化合物通过阴茎海绵体内注射直接作用于平滑肌的方法。
通常，利用(1)油状基质，即含固定油或烃如白凡士林或矿物油的基质，或(2)吸收基质，即含无水物质或可吸收水物质如无水羊毛脂的基质来制备软膏剂。通常，在油状或吸收基质形成后，将活性组分(化合物)加到可获得所需浓度的基质量中。
霜剂是油/水乳剂。它们包括典型地含固定油、烃等如蜡、凡士林、矿物油等的油相(内相)和含水和任何水溶性物质如添加的盐的水相(连续相)。利用乳化剂，例如表面活性剂如十二烷基硫酸钠；亲水胶体如阿拉伯胶样粘土，铝硅酸镁盐等来稳定两相。通常，基于乳化形成，以获得所需浓度的量加入活性组分(化合物)。
凝胶包含选自油状基质、水或乳剂-悬浮液基质的基质。向基质中加入胶凝剂，该凝胶剂在基质中形成一种新基质来增加其粘度。凝胶剂的实例为羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物等。通常，在加入凝胶剂前，将活性组分以所需浓度加到该制剂中。
局部用药制剂中所加入的化合物的量不是重要的；该化合物的浓度应该在一个范围内，该范围足以让准备应用的制剂以将所需量化合物释放到所需治疗部位的量应用到受影响的组织区域。
应用到受影响组织的局部应用制剂的常规量依赖于制剂中化合物的浓度。通常，该制剂将以获得大约1-500μg化合物/cm2受影响组织的量应用于受影响组织。优选地，所应用的化合物的量大约为30-300μg/cm2，更优选大约为50-200μg/cm2，并且最优选大约为60-100μg/cm2。
下列制剂的实例仅用于说明而不以任何方式限定本发明范围。制剂1利用下列组分制备硬明胶胶囊量(mg/胶囊)活性剂 5干燥淀粉 200硬脂酸镁 10总量 215mg将上述组分混合并以460mg的量填充到硬明胶胶囊中。制剂2利用下列组分制备片剂
量(mg/胶囊)活性剂 15微晶纤维素 10发烟二氧化硅 10硬脂酸 5总量 40mg将上述组分混合并压片，每片重665mg。制剂3如下制备各含60mg活性组分的片剂量(mg/胶囊)活性剂 60mg淀粉 45mg微晶纤维素 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％的水溶液) 4mg羧甲基淀粉钠 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg滑石粉 1mg总量 150mg将上述组分、淀粉和纤维素通过45目美国筛并彻底混合。将聚乙烯吡咯烷酮的溶液与所得到的粉剂混合，然后通过14目美国筛。将由此得到的颗粒在50℃下干燥并通过18目美国筛。然后，将预先通过60目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石粉加到该颗粒中，混合后，将其在在压片机上压片，得到每片重150mg的片剂。
在上述说明书中已经描述了本发明的原理、优选的实施方案和作用方式。然而，本文中要保护的本发明不解释为用于限定所公开的特定形式，因为它们将被看作是用来说明而不是限制。本领域技术人员可进行改变，在不违背本发明精神情况下。
权利要求
1.诱导与性活动相关的平滑肌松弛的方法，它包括给予需要该治疗的哺乳动物治疗有效量的蛋白激酶C的β同功酶抑制剂。
2.权利要求1方法，其中蛋白激酶C的β同功酶抑制剂为二-吲哚基马来酰亚胺或大环的二-吲哚基马来酰亚胺。
3.权利要求1方法，其中抑制剂是β-同功酶选择性的并且其中该同功酶的选择性选自β-1和β-2同功酶。
4.权利要求3方法，其中蛋白激酶C抑制剂为式(I)化合物或其可药用盐、前体药物或酯
其中W为-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、C2-C6亚烷基、取代的亚烷基、C2-C6亚烯基、-芳基-、-芳基(CH2)mO-、-杂环-、-杂环-(CH2)mO-、-稠合的二环-、-稠合的二环-(CH2)mO-、-NR3-、-NOR3-、-CONH-，、或-NHCO-；X和Y独立地为C1-C4亚烷基、取代的亚烷基、或者X、Y、和W-起合并形成-(CH2)n-AA-；R1为氢或不超过4个取代或未取代的取代基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、卤代烷基、硝基、-NR4R5-或-NHCO(C1-C4烷基)；R2为氢、CH3CO-、-NH2或羟基；R3为氢、-(CH2)m芳基、-C1-C4烷基、-COO(C1-C4烷基)、-CONR4R5、-(C＝NH)NH2、-SO(C1-C4烷基)、-SO2-(NR4R5)或-SO2(C1-C4烷基)；R4和R5独立地为氢、C1-C4烷基、苯基、苄基或与它们所连接的氮一起形成饱和的或不饱和的5或6元环；AA为氨基酸残基；m独立地为0，1，2，或3；并且n独立地为2，3，4或5。
5.权利要求4方法，其中蛋白激酶C抑制剂为式(Ia)化合物或其可药用盐，前体药物或酯
其中Z为-(CH2)p-或-(CH2)p-O-(CH2)p-；R4为羟基、-SH、C1-C4烷基、-(CH2)m芳基、-NH(芳基)、-N(CH3)(CF3)、-NH(CF3)或-NR5R6；R5为氢或C1-C4烷基；R6为氢、C1-C4烷基或苄基；p为0，1，或2；并且m独立地为2或3。
6.权利要求4方法，其中蛋白激酶C抑制剂为式(Ib)化合物或其可药用盐、前体药物或酯
其中Z为-(CH2)p-；R4为-NR5R6、-NH(CF3)或-N(CH3)(CF3)；R5和R5独立地为H或C1-C4烷基；p为0，1，或2；并且m独立地为2或3。
7.权利要求4方法，其中蛋白激酶C抑制剂包含(S)-3，4-[N，N’-1，1’-((2”-乙氧基)-3(0)-4-(N，N-二甲基氨基)-丁烷)-二-(3，3’-吲哚基)]-1(H)-吡咯-2，5-二酮或其可药用酸的盐。
8.权利要求7方法，其中可药用酸的盐选自盐酸盐和甲磺酸盐。
9.诱导与性活动相关的血管扩张的方法，它包括给予需要该治疗的哺乳动物治疗有效量的蛋白激酶C的β同功酶抑制剂。
10.治疗男性性功能障碍的方法，它包括给予需要该治疗的男性治疗有效量的蛋白激酶C的β同功酶抑制剂。
11.权利要求10方法，其中所述男性性功能障碍为阴茎勃起受损。
12.权利要求10方法，其中所述男性为糖尿病患者。
13.治疗女性性功能障碍的方法，它包括给予需要该治疗的女性治疗有效量的蛋白激酶C的β同功酶抑制剂。
14.权利要求13方法，其中所述性功能障碍选自交媾困难和阴道痉挛。
15.权利要求9方法，其中所述抑制剂为(S)-3，4-[N，N’-1，1’-((2”-乙氧基)-3(0)-4-(N，N-二甲基氨基)-丁烷)-二-(3，3’-吲哚基)]-1(H)-吡咯-2，5-二酮的甲磺酸盐。
16.权利要求10方法，其中所述抑制剂为(S)-3，4-[N，N’-1，1’-((2”-乙氧基)-3(0)-4-(N，N-二甲基氨基)-丁烷)-二-(3，3’-吲哚基)]-1(H)-吡咯-2，5-二酮的甲磺酸盐。
17.权利要求12方法，其中所述抑制剂为(S)-3，4-[N，N’-1，1’-((2”-乙氧基)-3(0)-4-(N，N-二甲基氨基)-丁烷)-二-(3，3’-吲哚基)]-1(H)-吡咯-2，5-二酮的甲磺酸盐。
18.权利要求13方法，其中所述抑制剂为(S)-3，4-[N，N’-1，1’-((2”-乙氧基)-3(0)-4-(N，N-二甲基氨基)-丁烷)-二-(3，3’-吲哚基)]-1(H)-吡咯-2，5-二酮的甲磺酸盐。
全文摘要
本文公开治疗性功能障碍的方法,特别是应用同功酶选择性PKC抑制剂(S)－3,4－[N,N’－1,1’－((2”－乙氧基)－3”’(O)－4”’－(N,N－二甲基氨基)－丁烷)－二－(3,3’－吲哚基)]－1(H)－吡咯－2,5－二酮特别是其盐酸盐或甲磺酸盐的方法。
文档编号A61K31/40GK1241140SQ97198159
公开日2000年1月12日 申请日期1997年8月22日 优先权日1997年8月22日
发明者M·R·吉劳塞克, D·K·维斯, L·E·斯特拉姆 申请人:伊莱利利公司