专利名称：一种作为伤口用给药系统载体的吸水性微球及制备方法
技术领域：
本发明涉及医药技术领域，确切的说是 一种作为伤口用给药系统载体 的吸水性微球及制备方法。
背景技术：
有渗出物的伤口是临床上常见的疾病，小腿静脉性溃疡、褥疮、感染 外伤和手术伤口等都属于此类疾病，其特点不能进入转归期，难以愈合， 目前临床上治疗这些顽固性伤口并没有什么好办法，有些溃疡甚至持续了 数年甚至数十年，给患者带来了极大的痛苦，例如糖尿病人的下肢溃疡常 年难以愈合，甚至可能会导致肢体坏死和截肢，严重地影响了病人的生活 质量。治疗时主要用清创术，施以抗菌剂或杀菌剂，并用纱布保护伤口，
频繁的清理伤口给患者带来很大的不便，纱布虽然能够吸收一部分渗出物， 但其能力非常有限。因此我们合成了一种生物相容性良好的吸水性微球， 并将其作为药物的载体，用在有渗出物的伤口上，在吸收渗出物的同时， 能够释放出杀菌物质，杀灭伤口处的微生物，吸收伤口处的脓液、碎片和 渗出的组织液，起到清理伤口的作用，给伤口的愈合提供了一个很好的环 境，从而加速愈合过程。当药物用在渗出或感染的创面上后，细菌和细胞 碎片可以被微球载体通过毛细管作用吸收并扑捉于载体微球中，当下次换 药时可以被清理掉。在创面所形成的凝胶很容易地除掉，并对凝胶下面的 新形成的上皮细胞没有任何的不良的影响。

发明内容
本发明的目的是利用反相悬浮交联法，使用淀粉类天然吸水性物质作 为原料合成、具有一定吸水能力的微球，并将其作为药物的载体，用作治 疗有渗出物伤口的药物载体。
—悬浮聚合是借机械撹拌或剧烈震荡和悬浮剂的作用，是单体呈分散液 珠状分散于悬浮介质中进行聚合反应的方法，因此又称为珠状聚合。每个 小的液滴实际上是个微小的本体聚合装置，所以他的反应机理及动力学在 相同条件下与本体聚合体基本上是相同的。悬浮聚合的单体不溶于分散介 质，其产物也不溶于分散介质，为防止液珠相互黏结，聚集成团，须加入 悬浮剂(也称为分散剂或稳定剂)。分散聚合一般釆用水为分散介质，采用 油做分散介质的时候称之为反相分散法。本发明使用的就是反相分散的方 法，让单体水溶液以液滴的形式分散在油性介质中，待其分散成大小均句
的液滴后，加入交联剂，在一定条件下发生交联反应，液体形式的单体发 生相变，生成固态的凝胶微球。微球最终的给药系统可以是散剂、不含水 的软膏剂、不含水的凝胶剂以及不含水的敷料的形式。
制备此种吸水性微球的方法为反相悬浮交联法，即通过亲水性单体以 液滴的形式分散在油性介质中进行交联的方法获得微球。粒径范围在
10-50(Him之间，干基吸水量在2-20g/g之间。我们合成的生物相容性良好 的吸水性微球，是通过一种反相悬浮交联法制备的化学改性的葡聚糖，它 具有三维的网络空间结构，可以将药物分子(例如碘)包裹其中。微球具 有很强的吸水性，遇水后微球吸水膨胀，缓慢释放药物。其最大的特点是 具有吸收性和长效抗菌防腐作用，更适合用于慢性的有渗出液的创面伤口， 作用持久，属于新型的缓控释给药系统。
起始原料为淀粉或淀粉类衍生物，给药系统的处方为
载药微球 5g ,其中微球中药物含量范围为0. 5 — 10%,
PEG 400 1-5g
PEG 6000 1-5g
甘油 0. 2g或泊洛沙姆188 0. lg。
制备过程包括如下几个步骤
(1) 微球的合成
采用反相悬浮交联法制备，具体步骤为取催化剂于烧杯中，加入蒸 馏水，使之溶解，称取淀粉类衍生物搅拌均匀，直至无块状不溶物存在， 作为水相，待用，量取油相加入三颈瓶中，加入分散剂，电动搅拌使之混 合均匀，作为油相，将水相加入到装有油相的三颈瓶中，电动搅拌30-60 分钟，室温下缓慢加入交联剂，加入液体石蜡稀释，半小时后，转移至 50-85。C水浴，继续反应1.5-2.5h,将反应物倾入烧杯中，并加入蒸馏水， 搅拌，使不溶物混悬起来，静置，使微球沉降完全，倾倒上层油相及水相， 再加入蒸馏水洗涤4次，真空泵抽滤；
(2) 载药
釆用浸泡法载药，将真空抽干的交联微球置于磨口烧瓶中，加入药物 水-醇溶液，室温磁力搅拌5-20h,抽滤，分别转移至干燥的磨口烧瓶中， 再加入无水乙醇，室温磁力搅拌10h，抽滤，得交联-药物微球，产品于40 65 'C干燥即得；
(3) 给药系统
交联-药物微球的给药系统可以是散剂、不含水的软膏剂、不含水的凝
胶剂以及不含水的敷料的形式；药用辅料可以是聚乙二醇、泊洛沙姆、丙 二醇、甘油、十六醇、十八醇、凡士林、磷脂等；优选聚乙二醇、泊洛沙 姆、丙二醇、甘油；用量范围是药剂中所允许的范围。
—'制备所用的天然淀粉包括小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉、椰子淀粉、 珍珠淀粉、木薯淀粉、甘薯淀粉、马铃薯淀粉、高粱淀粉等；淀粉类衍生 物包括(a)淀粉分解物焙烧糊精、氧化淀粉、及低黏度变性淀粉；(b)
淀粉衍生物淀粉酯、淀粉醚、交联淀粉、接枝淀粉；(c) a-淀粉；(d)分 离淀粉包括支链淀粉和直链淀粉；(f)物理处理淀粉放射性淀粉、高 频处理淀粉、湿热处理淀粉等。
反相悬浮交联法中连续相是液体石蜡、植物油、甲苯、环己烷、氯仿或 其混合物；反相悬浮交联法中釆用的分散剂是对有机溶剂有亲和性的含羧 基聚合体、含碱性氮的聚合物，是HLB值在3~7的表面活性剂；分散剂的 用量为油相质量的1% ~40%。
所用的分散剂中的含羧基聚合体有含羧基单体和乙烯不饱和的单体的 共聚物、含羧基单体和乙烯系不饱和单体的均聚物或共聚物进行反应的聚 合体、含羧基单体与乙烯系不包合单体的均聚物或共聚物进行接枝聚合反 应所得的接枝共聚物，以及它们的变性产物等。
所用的分散剂中的含碱性氮的聚合物有含碱性氮的单体和乙烯不饱和 单体的共聚物、含碱性氮的单体与乙烯系不饱和单体的均聚物或共聚物、 含碱性氮的单体与乙烯系不饱和单体的均聚物或共聚进行接技聚合反应所 得的接枝共聚物，以及他们的变性产物等。
所用的分散剂中的非离子表面活性剂为HLB值为4. 5的聚氧化乙烯壬苯
酯、聚氧化乙烯十二烷基醚、聚氧化乙烯、聚乙二醇、脱水山梨醇脂肪酸 酯等，特别优选聚氧化乙烯十二烷基醚、脱水山梨醇脂肪酸酯。
使用的交联剂为双功能甘油衍生物，是环氧氯丙烷、二氯甘油、环氧溴 丙烷、或者二溴甘油；以及其它可以形成醚键的双功能试剂，是1, 2-环 氧丁烷、3, 4-环氧丁烷、环氧丙烯、乙烯甘油的环氧丙醚、丙烯乙二醇， 聚乙烯乙二醇。 一般来说，含有碳、氢、氧没有解离基团的脂肪族环氧或 卣代环氧化物都可以用来作为交联剂；交联剂的用量范围为反应体系的 0. 5-10%。
为加速反应的进行，体系中需要加入碱性物质作为催化剂，是氢氧化钠、 氢氧化钾、碳酸钠；催化剂的用量范围为反应体系的0.5-10%。
可以采用这种给药系统给药的药物包括常用的杀菌剂、和其他抗微生 物药物；浓度是药物制剂常规所允许使用的浓度；常用的杀菌剂包括新洁 尔灭、羟苯酯类、苯甲酸类、醋酸氯己定或葡萄糖酸氯己定、碘，特别优 选游离砩、砩-砩化钾、砩-碘化钠复合物；其他抗微生物药物包括可林霉 素、磷霉素、新霉素、克拉霉素、多粘菌素、磺胺嘧啶银、左旋氧氟沙星、 呋喃西林。 吸水原理
以糊精为例，将糊精溶于碱溶液中，搅拌使分子链完全展开，即使糊 精完全糊化，将其倾入溶有分散剂的油相中，机械搅拌下，糊精溶液被分 散成微小液滴，这个时候每个液滴内实际上是很多伸展开的由葡萄糖单元 组成的高分子链，加入交联剂后，在碱的参与下，羟基与羟基间生成坚固
的共价键，原来的一根一根的高分子链就被无数个共价键关联起来，形成 了一个存在很大空隙的三维网络结构，而不再是单个的分子，从某种意义 上来说，每个小液滴最后成为了一个分子。因为空隙以及大量亲水性羟基 的存在，当周围有水存在的时候，微球能够将其吸收，直至饱和；吸水的 同时空隙展开，药物也就随之释放出来。
影响微球溶胀和吸水能力有以下因素
毛细管效应吸水前高分子网络呈紧東状态，当刚与水接触的时候， 是通过毛细管吸附和扩散等物理作用吸附部分水。由于其初始阶段的吸水 是一种物理过程，作用较弱，因而这个阶段吸水速率很低，通过物理作用 吸收的水使交联产物得到 一定程度的扩张。
亲水性基团的存在对于本发明所涉及的淀粉类交联产物来说，其吸 水能力主要来自亲水性基团，即大量羟基的存在。水是一种极性溶剂，根 据"相似相溶"原理具有极性基团的物质就容易与水相溶，常见的强亲水性 基团有氨基、羧基、羟基、或磺酸基。这些基团与水分子接触时，可与水 分子形成氢键或其他化学键，增强对水的亲和性。
离子渗透压和网络结构当交联产物中有电解质存在的时候，由于网 络结构内部的离子浓度远远高于外部，产生渗透压，导致外部水向内部扩 散。随着外部水的不断进入，亲水基团的进一步解离，离子数目增多，为
减小静电斥力，高分子链逐渐伸展；同时为了维持网络内部的电中性，渗
透压进一步增加，水分子进一步渗入。随着网络内部水分子数目的增加， 其离子浓度逐渐降低，内外离子浓度差逐渐减小，渗透压逐渐减小，并且 随着网络的扩张，其弹性收缩力也在增加，逐渐抵离子的静电斥力，最终 达到吸水平衡。随着交联产物交联密度的提高，材料的吸水倍率下降，因 为交联密度大，聚合物的空间网络就小，可容纳的水分子就较少，吸水倍
率就较低; 交联密度小，聚合物空间网络就较大，可容纳的水分子就较多，
吸水倍率就较高。
吸水度测定方法
根据目的不同我们设计了两种吸水度测定方法
1. 真空抽滤法测定微球吸水度微球水洗后，用布氏漏斗和真空泵进行抽
滤，保持真空度在0.06MPa以上1分钟之内无水滴落下停止，准确称重Gl, 6(TC下干燥至恒重，记录重量G2，干基吸水度(g/g)为^^1 。
2. 试管—倒立法测定微球吸水度取3支10ml的具塞试管，分别称重m，称 取约0.7g干燥微球分别置于三个试管中，称取微球加试管和塞子的重量
Ml，加入约8ml待吸收的液体，盖上塞子，上下振动试管，使微球和液体 充分接触，静置一定时间，让微球充分溶胀。用滴管吸去上层未被吸收的 液体，将试管倒立，用滤纸吸收堵在试管口吸收剩余的未被吸收的液体， 直至倒立时无液体滴下，将试管正立，并盖上塞子，称重M2,每份样品
M，一见
2 ^ 1
的干基吸水度(g/g)为"—71^— m
具体实施例方式
实施例1
1. 微球的合成
称取氢氧化纳2.7g于50ml烧杯中，加入30ml蒸馏水，使之溶解， 称取II型糊精20g(sigma公司)玻璃棒搅拌均匀，直至无块状不溶物存在， 作为水相，待用。量取40ml液体石蜡加入250ml三颈瓶中，加入8g Span20, 电动搅拌使之混合均匀，作为油相。将40g水相加入到装有油相的三颈瓶 中，600rpm电动搅拌50分钟，10x10倍显微镜观察乳化均勾后，室温下 缓慢加入3ml环氧氯丙烷，并加入20ml液体石蜡稀释，半小时后，转移至 65。C水浴，继续反应1.5h,将反应物倾入500ml烧杯中，并加入300ml蒸 馏水，玻璃棒搅拌，使不溶物混悬起来，静置，使微球沉降完全，倾倒上 层油相及水相，再加入300ml蒸馏水，同样方法洗涤4次。布氏漏斗，真 空泵抽滤，6(TC干燥至恒重。
吸水度6.0g/g。
2. 载药(药物为碘)
称取500mgl2及相同摩尔的KI于100ml容量瓶中，加入50ml95。/。 的乙醇，并用蒸馏水定容至刻度。得到5mg/ml的碘溶液。
将真空泵抽干的吸水度为6.0的交联糊精微球14g置于100ml磨口烧 瓶中，加入配好的碘溶液，室温磁力搅拌10h,抽滤，分别转移至千燥的 100ml磨口烧瓶中，再加入100ml无水乙醇，室温磁力搅拌10h,抽滤，得 交联糊精-碘微球。产品于50 55匸干燥即得。
有效磉含量1.90%。
3. 给药系统
该交联糊精-碘微球直接以无水软膏的形式给药，处方为 交联糊精-碘微球5g
PEG 400 2g PEG 600 3g 甘油 0.2g 按热融法制备软膏即得。 实施例2
1.微球的合成
称取氢氧化钠2.0g于100ml烧杯中，加入30ml蒸馏水，使之溶解， 称取30g药用糊精(沈阳东源药用辅料厂)，玻璃棒搅拌均匀，直至无块状 不溶物存在，作为水相，待用。量取40ml液体石蜡加入250ml三颈瓶中， 加入8gSpan60，电动搅拌使之混合均匀，作为油相。将40g水相加入到装 有油相的三颈瓶中，500rpm电动搅拌30分钟，10x10倍显微镜观察乳化 均匀后，缓慢加入5ml环氧氯丙烷，75。C反应2h,将反应物倾入500ml烧 杯中，并加入300ml蒸馏水，玻璃棒搅拌，使不溶物混悬起来，静置，使 微球沉降完全，倾倒上层油相及水相，再加入300ml蒸馏水，同样方法洗 涤4次。布氏漏斗，真空泵抽滤，60。C干燥至恒重。
吸水度8.57g/g。
2. 载药(药物为碘)
称取500mg 12及相同摩尔的KI于100ml容量瓶中，加入50ml 95 % 的乙醇，并用蒸馏水定容至刻度。得到5mg/ml的碘溶液。
将真空泵抽干的吸水度为8.57的交联糊精微球14g置于100ml磨口烧 瓶中，加入配好的碘溶液，室温磁力搅拌10h,抽滤，分别转移至干燥的 100ml磨口烧瓶中，再加入100ml无水乙醇，室温磁力搅拌10h,抽滤，得 交联糊精-碘微球。产品于50 55。C干燥即得。
有效碘含量2.10%。
3. 给药系统
该交联糊精-碘微球直接以无水软膏的形式给药，处方为 交联糊精-碘微球5g PEG 400 2g PEG 6000 3g 泊洛沙姆188 O.lg 按热融法制备软膏即得。
实施例3
1.微球的合成
称取氢氧化钠2.7g于50ml烧杯中，加入30ml蒸馏水，使之溶解， 称取III型糊精30g(sigma公司)玻璃棒搅拌均匀，直至无块状不溶物存在,
作为水相，待用。量取40ml甲苯加入250ml三颈瓶中，加入7gSpan20, lg Tween20,电动搅拌使之混合均匀，作为油相。将40g水相加入到装有 油相的三颈瓶中，400rpm电动搅拌50分钟，10x10倍显微镜观察乳化均 匀后，室温下缓慢加入4ml环氧氯丙烷，半小时后，转移至8(TC水洛，继 续反应2h,将反应物倾入500ml烧杯中，并加入300ml蒸馏水，玻璃棒搅 拌，使不溶物混悬起来，静置，使微球沉降完全，倾倒上层油相及水相， 再加入300ml蒸馏水，同样方法洗涤4次。布氏漏斗，真空泵抽滤，60°C 干燥至恒重。
吸水度9.42g/g。
2. 载药(药物为醋酸氯己定)
..取醋酸氯己定l.Og于100ml容量瓶中，加入60ml90。/。的乙醇，并用 蒸馏水定容至刻度。得到10mg/ml的醋酸氯已定溶液。
将真空泵抽干的吸水度为9.42的交联糊精微球14g置于100ml烧瓶 中，加入配好的醋酸氯己定溶液，室温磁力搅拌10h,抽滤，转移至烧瓶 中，再加入100ml无水乙醇，室温磁力搅拌10h，抽滤，得到近干燥的交 联糊精-醋酸氯己定微球。产品于50 55°C干燥即得。
一醋酸氯己定含量3.3%。
3. 给药系统
该交联糊精-醋酸氯己定微球直接以无水敷料的形式给药，处方为 交联糊精-醋酸氯己定微球5g PEG 400 lg PEG 6000 3g 泊洛沙姆188 O.lg
按热融法混合均匀，混合物用医用纱布包裹后作为敷料使用。
实施例4
1.微球的合成
—称取氢氧化钾2.0g于50ml烧杯中，加入40ml蒸馏水，使之溶解， 称取淀粉20g，玻璃棒搅拌均匀，直至无块状不溶物存在，作为水相，待 用。量取40ml植物油加入250ml三颈瓶中，加入5g聚氧化乙烯壬苯酯， 电动搅拌使之混合均匀，作为油相。将30g水相加入到装有油相的三颈瓶 中，400rpm电动搅拌50分钟，10x10倍显微镜观察乳化均匀后，室温下 缓慢加入3.5ml环氧氯丙烷，半小时后，转移至8(TC水洛，继续反应2h, 将反应物倾入500ml烧杯中，并加入300ml蒸馏水，坡璃棒搅拌，使不溶 物混悬起来，静置，使微球沉降完全，倾倒上层油相及水相，再加入300ml 蒸馏水，同样方法洗涤4次。布氏漏斗，真空泵抽滤，6(TC千燥至恒重。
吸水度7.45g/g。
2. 载药(药物为羟苯乙酯)
称取l.Omg羟苯乙酯于100ml容量瓶中，加入50ml 85%的乙醇，并 用蒸馏水定容至刻度。得到10mg/ml的羟苯乙酯溶液。
将真空泵抽干的吸水度为7.45的交联微球14g置于100ml烧瓶中，分 别配好的羟苯乙酯溶液，室温磁力搅拌10h,抽滤，转移烧瓶中，再加入 100ml无水乙醇，室温磁力搅拌10h,抽滤，得到近干燥的交联糊精-羟苯 乙酯微球。产品于50 55。C干燥即得。
羟苯乙酯含量2.40%。
3. 给药系统
该交联糊精 - 羟苯乙酯微球以无水软膏的形式给药，处方为 交联糊精-羟苯乙酯微球5g —PEG 400 2g PEG 6000 3g 泊洛沙姆188 O.lg 按热融法制备软膏即得。 实施例5
1. 微球的合成
'于反应器中加入NaOH醇溶液，加入小麦淀粉25g,搅拌，在8(TC下 搅拌进行反应。另取氯乙酸溶于乙醇中，用NaOH进行中和。将所得的氯 乙酸盐加入熟化好的淀粉-NaOH醇溶液中进行羧甲基化反应。反应结束后， 冷却至室温，用冰乙酸中和至pH6.5至7.0,过滤，用80%乙醇洗涤，以 AgN03检验至无白色絮状沉淀，然后在6(TC以下进行干燥，粉碎，得到 羧甲基淀粉产品。
称取氢氧化钾2.0g于50ml烧杯中，加入30ml蒸馏水，使之溶解， 称取羧甲基淀粉20g，玻璃棒搅拌均匀，直至无块状不溶物存在，作为水 相，待用。量取40ml植物油加入250ml三颈瓶中，加入5g聚氧化乙烯壬 苯酯，电动搅拌使之混合均匀，作为油相。将30g水相加入到装有油相的 三颈瓶中，400rpm电动搅拌50分钟，10x10倍显微镜观察乳化均匀后， 室温下缓慢加入3.5ml环氧氯丙烷，半小时后，转移至8(TC水浴，继续反 应2h,将反应物倾入500ml烧杯中，并加入300ml蒸馏水，玻璃棒搅拌， 使不溶物混悬起来，静置，使微球沉降完全，倾倒上层油相及水相，再加 入300ml蒸馏水，同样方法洗涤4次。布氏漏斗，真空泵抽滤，60。C干燥 至恒重。
吸水度12.45g/g。
2. 载药(药物为磺胺嘧啶钠)
取磺胺嘧啶钠5.0g于100ml容量瓶中，加入60ml95y。的乙醇，并用 蒸馏水定容至刻度。得到50mg/ml的磺胺嘧嗖钠溶液。
将真空泵抽干的吸水度为12.45的交联糊精微球15g置于100ml烧瓶 中，加入磺胺嘧啶钠溶液，室温磁力搅拌10h，抽滤，转移至烧瓶中，再 加入100ml无水乙醇，室温磁力搅拌10h,抽滤，得到近干燥的交联糊精 -磺胺嘧啶钠微球。产品于50 55X:干燥即得。
磺胺嘧啶钠含量6.3%。 3.给药系统
该交联糊精-磺胺嘧啶钠微球以无水软膏的形式给药，处方为 交联糊精-磺胺嘧啶钠微球3g PEG 400 2g PEG 6000 4g 豆磷脂 O.lg 按热融法制备软膏即得。 实施例6
1. 微球的合成
称取氢氧化钠5g于50ml烧杯中，加入30ml蒸馏水，使之溶解，称 取,环糊精30g,玻璃棒搅拌均匀，作为水相，待用。量取40ml植物油加 入250ml三颈瓶中，加入5g聚氧化乙烯壬苯酯，电动搅拌使之混合均匀， 作为油相。将30g水相加入到装有油相的三颈瓶中，400rpm电动搅拌50 分钟，10x10倍显微镜观察乳化均句后，室温下缓慢加入3.5ml环氧氯丙烷， 半小时后，转移至50。C水洛，继续反应2h,将反应物倾入500ml烧杯中， 并加入300ml蒸馏水，玻璃棒搅拌，使不溶物混悬起来，静置，使微球沉 降完全，倾倒上层油相及水相，再加入300ml蒸馏水，同样方法洗涤4次。 布氏漏斗，真空泵抽滤，6(TC干燥至恒重。 -吸水度5.57g/g。
2. 载药(药物为碘)
称取500mg 12及相同摩尔的KI于100ml容量瓶中，加入50ml 95 % 的乙醇，并用蒸馏水定容至刻度。得到5mg/ml的碘溶液。
将真空泵抽干的吸水度为5.57的交联糊精碘微球14g置于100ml碘量 瓶中，分别配好的砩溶液，室温磁力搅拌10h,抽滤，分别转移至三个干 燥^J100ml碘量瓶中，再加入100ml无水乙醇，室温磁力搅拌10h,抽滤， 得到近干燥的交联糊精-碘微球。产品于5 0 5 5 °C干燥即得。
有效砩含量2.10%。
3. 给药系统
该交联糊精-碘微球直接以散剂的形式给药。
权利要求
1、一种作为伤口用给药系统载体的吸水性微球，其特征在于采用反相悬浮交联法制备，起始原料为淀粉或淀粉类衍生物，所得到的微球的干基吸水量在2-20g/g之间，给药系统的处方为载药微球5g，其中微球中药物含量范围为0.5-10％，PEG 400 1-5gPEG 60001-5g甘油0.2g或泊洛沙姆188 0.1g。
2、 一种如权利要求书l所述的作为伤口用给药系统载体的吸水性微 球的制备方法，其特征在于制备过程包括如下几个步骤(1) 微球的合成采用反相悬浮交联法制备，具体步骤为取催化剂于烧杯中，加入 蒸馏水，使之溶解，称取淀粉类衍生物搅拌均匀，直至无块状不溶物存在， 作为水相，待用，量取油相加入三颈瓶中，加入分散剂，电动搅拌使之混 合均匀，作为油相，将水相加入到装有油相的三颈瓶中，电动搅拌30-60 分钟，室温下缓慢加入交联剂，加入液体石蜡稀释，半小时后，转移至 50-85。C水洛，继续反应1.5-2.5h,将反应物倾入烧杯中，并加入蒸馏水， 搅拌，使不溶物混悬起来，静置，使微球沉降完全，倾倒上层油相及水相， 再加入蒸馏水洗涤4次，真空泵抽滤；(2) 载药釆用浸泡法载药，将真空抽干的交联微球置于磨口烧瓶中，加入药 物水-醇溶液，室温磁力搅拌5-20h,抽滤，分别转移至干燥的磨口烧瓶中， 再加入无水乙醇，室温磁力搅拌10h,抽滤，得交联-药物微球，产品于 40 65。C干燥即得；(3) 给药系统交联-药物微球的给药系统可以是散剂、不含水的软膏剂、不含水的凝胶剂以及不含水的敷料的形式；药用辅料可以是聚乙二醇、泊洛沙姆、丙 二醇、甘油、十六醇、十八醇、凡士林、磷脂等；优选聚乙二醇、泊洛沙 姆、丙二醇、甘油；用量范围是药剂中所允许的范围。
3、 根据权利要求书l所述的一种作为伤口用给药系统载体的吸水性 微球，其特征在于制备所用的天然淀粉包括小麦淀粉、玉米淀粉、大米 淀粉、椰子淀粉、珍珠淀粉、木薯淀粉、甘薯淀粉、马铃薯淀粉、高粱淀 粉等；淀粉类衍生物包括(a)淀粉分解物焙烧糊精、氧化淀粉、及低 黏度变性淀粉；(b)淀粉衍生物淀粉酯、淀粉醚、交联淀粉、接枝淀粉； (c) (x-淀粉；(d)分离淀粉包括支链淀粉和直链淀粉；(f)物理处理 淀粉放射性淀粉、高频处理淀粉、湿热处理淀粉等。
4、根据权利要求书1所述的一种作为伤口用给药系统载体的吸水性微球，其特征在于反相悬浮交联法中连续相是液体石蜡、植物油、甲苯、 环己烷、氯仿或其混合物；反相悬浮交联法中釆用的分散剂是对有机溶剂有亲和性的含羧基聚合体、含碱性氮的聚合物，是HLB值在3 7的表面 活性剂；分散剂的用量为油相质量的1% ~40%。
5、 根据权利要求书4所述的 一种作为伤口用给药系统载体的吸水性微 球，其特征在于:所用的分散剂中的含羧基聚合体有含羧基单体和乙烯 不饱和的单体的共聚物、含羧基单体和乙烯系不饱和单体的均聚物或共聚 物进行反应的聚合体、含羧基单体与乙烯系不包合单体的均聚物或共聚物 进行接枝聚合反应所得的接枝共聚物，以及它们的变性产物等。
6、 根据权利要求书4所述的 一种作为伤口用给药系统载体的吸水性微 球，其特征在于:所用的分散剂中的含碱性氮的聚合物有含碱性氮的单 体和乙烯不饱和单体的共聚物、含碱性氣的单体与乙烯系不饱和单体的均 聚物或共聚物、含碱性氮的单体与乙烯系不饱和单体的均聚物或共聚进行 接枝聚合反应所得的接枝共聚物，以及他们的变性产物等。
7、 根据权利要求书4所述的 一种作为伤口用给药系统载体的吸水性微 球，其特征在于:所用的分散剂中的非离子表面活性剂为HLB值为4.5的 聚氧化乙烯壬苯酯、聚氧化乙烯十二烷基醚、聚氧化乙烯、聚乙二醇、脱 水山梨醇脂肪酸酯等，特别优选聚氧化乙烯十二烷基醚、脱水山梨醇脂肪 酸酯。
8、 根据权利要求书2所述的一种作为伤口用给药系统载体的吸水性微 球的制备方法，其特征在于:使用的交联剂为双功能甘油衍生物，是环氧氯 丙烷、二氯甘油、环氧溴丙烷、或者二溴甘油；以及其它可以形成醚键的 双功能试剂，是l, 2-环氧丁烷、3, 4-环氧丁烷、环氧丙烯、乙烯甘油的 环氧丙醚、丙烯乙二醇，聚乙烯乙二醇。 一般来说，含有碳、氢、氧没有 解离基团的脂肪族环氧或卣代环氧化物都可以用来作为交联剂；交联剂的 用量范围为反应体系的0. 5-10%。
9、 根据权利要求书2所述的一种作为伤口用给药系统载体的吸水性微 球的制备方法，其特征在于为加速反应的进行，体系中需要加入碱性物质 作为催化剂，是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠；催化剂的用量范围为反应 体系的0. 5-10%。
10、 根据权利要求书1所述的一种作为伤口用给药系统载体的吸水性微 球，其特征在于可以采用这种给药系统给药的药物包括常用的杀菌剂、和其他抗微生物药物；浓度是药物制剂常规所允许使用的浓度；常用的杀菌剂包括新洁尔灭、羟苯酯类、苯甲酸类、醋酸氯己定或葡萄糖酸氯己定、碘，特别优选游离碘、碘-碘化钾、碘-碘化钠复合物；其他抗微生物药物包括可林霉素、磷霉素、新霉素、克拉霉素、多粘菌素、磺胺嘧啶银、左 旋氧氟沙星、呋喃西林。
全文摘要
本发明公开了一种作为伤口用给药系统载体的吸水性微球及制备方法。它可以加速伤口愈合过程。在创面所形成的凝胶很容易地除掉，并对凝胶下面的新形成的上皮细胞没有任何的不良的影响。它采用反相悬浮交联法制备，起始原料为淀粉或淀粉类衍生物，所得到的微球的干基吸水量在2-20g/g之间，给药系统的处方为载药微球5g，其中微球中药物含量范围为0.5-10％，PEG 40 1-5g，PEG 6000 1-5g，甘油0.2g或泊洛沙姆188 0.1g。制备过程如下1.微球的合成；2.载药；3.给药系统。微球作为药物的载体，用在有渗出物的伤口上，在吸收渗出物的同时，释放出杀菌物质，杀灭伤口处的微生物，吸收伤口处的脓液、碎片和渗出的组织液，起到清理伤口的作用，给伤口的愈合提供了很好的环境。
文档编号A61K9/16GK101181242SQ20071015846
公开日2008年5月21日 申请日期2007年11月22日 优先权日2007年11月22日
发明者丁平田, 东 陈 申请人:沈阳药科大学