专利名称：3-酰胺基-1,2,4-苯并三嗪类在制备肿瘤增敏剂中的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及3-酰胺基-I，2，4-苯并三嗪类衍生物肿瘤增敏剂，并提供了它们的制备方法及其在肿瘤放疗和化疗治疗中的增敏作用。
背景技术：
肿瘤是一种严重危害人类健康的常见病、多发病，化疗是肿瘤的治疗主要的治疗手段之一。但在肿瘤治疗的治疗中，经常观察到在用药初期某些药物对肿瘤具有良好的效果，但随着治疗的进行，肿瘤细胞很快就产生了耐药性，从而导致治疗的失败。因此，目前为了抑制肿瘤细胞的耐药性，联合用药是重要的方法(Tsuruo T，Lida H，etal. circumvention of Vincristine and Adriamycin Resistance in Vitro and in Vivoby Calcium Influx Blockers[J]. Cancer Res，1983，43 :2905-2910.)。
肿瘤放疗中的一个重要问题是如何提高瘤类乏氧细胞的放射敏感性。放射增敏作用指的是某些物质能增强射线对肿瘤内乏氧细胞的杀灭作用而对有氧的正常组织一般损伤较少，这些物质均称为放射增敏剂或肿瘤放疗增敏剂。肿瘤化疗增敏剂值是指在所用浓度或剂量下没有抗肿瘤作用或抗肿瘤作用很小，但能影响已有化疗药物的细胞毒性，从而可增加化疗药物对肿瘤细胞的杀伤作用或降低其对正常组织细胞毒性的一类药物(张志红，宋朝晖，等.肿瘤化疗增敏剂的研究进展[J].国际肿瘤学杂志2006，33 (7) :506-508)。目前，苯并三嗪类替拉扎明(Tirapazamine)作为化疗增敏剂与顺钼合用正处于美国临床III期研究中，其也可用于放疗增敏治疗。替拉扎明的作用机制新颖，具有双重的作用机制除具有以前研究较多的放化疗增敏剂的能提高组织内乏氧细胞对放射敏感性的作用外，同时又有生物还原作用，它可以在肿瘤乏氧区还原，转变成具有细胞毒性作用的代谢产物，大大提高对肿瘤细胞的杀灭作用，所以较之前的一些放化疗增敏剂具有更好的治疗效果。替拉扎明有较高的活性，在临床试验中显示了明显的治疗效果。为改善该类化合物的生物活性，降低毒副作用，本专利对苯并三嗪类化合物进行了结构改造，所获得化合物具有明显的放疗及化疗结果；这些化合物作为放化疗增敏剂除能提高肿瘤组织内乏氧细胞对射线敏感性的作用外，同时又有生物还原作用，可以在肿瘤的乏氧区还原，转变成具有细胞毒性作用的代谢产物，大大提高了对肿瘤细胞的杀灭作用。

发明内容
本发明的目的在于提供具有肿瘤增敏作用的3-酰胺基-1，2，4-苯并三嗪类化合物，并对其进行放疗、化疗的增敏活性筛选，以期获得较好的肿瘤放疗及化疗增敏药物，用于克服在肿瘤治疗过程中出现的耐药性，提高肿瘤放疗化疗的治疗效果。本发明的另一目的是提供制备这些化合物的方法。本发明的进一步目的是提供这些化合物在肿瘤化疗和放疗中的增敏作用。I、为解决上述问题，本发明采取如下技术方案通式(I)的化合物及其药学上可接受的药用盐
权利要求
1.通式(I)的化合物及其药学上可接受的药用盐作为肿瘤放疗增敏剂或化疗增敏剂的应用
2.权利要求通式⑴的化合物，其特征在于R选自甲基、乙基、2-氯乙基、丙基、3-氯丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、苯基或4-氯苯甲基。
3.根据权利要求I所述化合物，通式(I)化合物为 3-乙酰氨基-I，2，4-苯并三嗪-I，4-二氮氧化物(I-I)； 3-丁酰氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氮氧化物(1-2)； 3-戊酰氨基-I，2，4-苯并三嗪-I，4-二氮氧化物(1-3)； 3-己酰氨基-I，2，4-苯并三嗪-I，4-二氮氧化物(1-4)； 3-庚酰氨基-I，2，4-苯并三嗪-I，4-二氮氧化物(1-5)； 3-辛酰氨基-I，2，4-苯并三嗪-I，4-二氮氧化物(1-6)； 3-壬酰氨基-I，2，4-苯并三嗪-I，4-二氮氧化物(1-7)； 3-癸酰氨基-I，2，4-苯并三嗪-I，4-二氮氧化物(1-8)； 3-苯乙酰氨基-I，2，4-苯并三嗪-I，4-二氮氧化物(1-9)； 3-(4-氯苯甲酰氨基)-1，2，4_苯并三嗪-1，4-二氮氧化物(1-10)； 3-(4-氯丁酰氨基)-1，2，4_苯并三嗪-1，4-二氮氧化物(I-Il)； 3- (3-氯丙酸氨基)-1，2,4-苯并二嗪-1，4- 二氮氧化物(1-12)。
4.权利要求I的化合物，其药学可接受的药用盐是通式(I)化合物与下列酸形成的盐硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、己二酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、门冬氨酸、萘二磺酸、草酸、苯甲酸、琥珀酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸、苹果酸、水杨酸、抗坏血酸、异烟酸、丙酮酸或富马酸。
5.权利要求通式(I)的化合物的制备方法，其特征是通过以下步骤实现 (1)苯并呋咱与氨基氰在碱性条件下的溶剂中反应，生成的产物用醋酸调节pH为5 8，重结晶得到广物3-氨基2,4-苯并二嗪4- 二氮氧化物； (2)3-氨基-I，2，4-苯并三嗪-I，4- 二氮氧化物与相应的酰氯或酸酐在碱性条件下的溶剂中冰浴反应制备得到3-酰胺基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氮氧化物，反应式为
6.根据权利要求5所述的通式(I)的化合物的制备方法，其特征是步骤(I)和(2)中所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶；所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、乙二醇二甲基醚、苯、甲苯。
7.根据权利要求I 4所述的任一化合物及其药学上可接受的药用盐作为肿瘤增敏剂的应用。
8.根据权利要求7所述的化合物及其药学上可接受的药用盐作为肿瘤增敏剂，其特征在于所述的肿瘤增敏剂为肿瘤放疗增敏剂。
9.根据权利要求7所述的化合物及其药学上可接受的药用盐作为肿瘤增敏剂，其特征在于所述的肿瘤增敏剂为肿瘤化疗增敏剂。
10.根据权利要求7、8、9所述作为肿瘤增敏剂的应用，其特征在于所述的肿瘤选自于乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、头颈部癌、黑色素癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、白血病。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的化合物、及通式(I)的化合物其药学上可接受药用盐，其中R定义如说明书中所述。本发明还公开了上述3-酰胺基-1，2，4-苯并三嗪类衍生物的制备方法和它们在肿瘤放疗和化疗治疗中的增敏作用。
文档编号A61K31/53GK102887869SQ20121029116
公开日2013年1月23日 申请日期2012年8月16日 优先权日2012年8月16日
发明者黄荣清, 肖炳坤, 杨建云, 丁锐, 邬刚 申请人:中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所