专利名称：锇(ii)芳烃偶氮和亚氨基抗癌络合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及特定含锇络合物作为细胞毒素剂特别用于治疗癌症的用途。还提供新型含锇络合物，以及包含此类络合物的药物制剂。
背景技术：
钼络合物例如顺钼和卡钼作为抗癌药的成功是众所周知的，但这些具有有限的活性谱，可能具有毒性副作用，并且可能发展成钼抗性肿瘤。1由于这些原因，研究设计基于其他过渡金属的抗癌药是值得做的。近来，两种八面体Ru111络合物已进入临床试验。2’3Rum络合物被认为在体内还原成活性Ru11种类。Ru11可以通过η -键合的芳烃配体得到稳定化，并且其中XY=螯合二胺，Z=Cl的一系列类型[(Π6-芳烃)Ru (XY)Z)]的Ru11芳烃络合物显示在体外和体内都具有抗癌活性。4’5这些络合物可以经历经由水解的活化且与DNA (潜在的靶)强烈结合。更重的同种Os11的芳烃络合物可以具有与Ru11那些几乎等同的几何学，但略有不同。例如，Os11氯络合物约40χ更缓慢地水解，并且相关含水加合物具有的Os-OH2的PKa值，其比类似Ru11络合物的含水加合物低约1.5pKa单位(更酸性)。尽管显示出癌细胞细胞毒性的Os11芳烃络合物目前已得到报道，6’7但一般而言它们比Ru芳烃络合物更低效。近来，开发了包含偶氮吡啶配体的特定锇络合物。8然而，两种化合物[(η6-ρ-伞花烃)Os (Azpy-NMe2) Cl] PF6 和[(n6_bip)0s (Azpy-NMe2) Cl] PF6 展示出在水中的弱水溶性，并且未显示针对A549癌细胞系的显著细胞毒性。尽管在本发明中使用的一些亚氨基吡啶配体已得到报道且用于金属配位络合物中，但锇芳烃络合物的唯一先前报道是Schmid等人(JMed Chem 2007，50，6343-6355中的络合物4b)的关于特异性Paullone衍生物，所述衍生物针对A549、CHl和SW480是活性的。本发明显示亚氨基吡啶的性质可以具有出乎意料的对癌细胞细胞毒性的作用。Organometallic 2005，24，8，1966-1973 报道了包含 2，2’ -偶氮吡啶配体的锇络合物，但该报道没有公开任何药学活性的内容。发明概沭本发明基于进一步的含锇偶氮和亚氨基络合物的开发及其作为细胞毒素剂尤其是作为抗癌剂的潜在用途。因此，在第一个方面，提供了用于用作细胞毒素剂，尤其是抗癌剂或用作免疫抑制剂的式(I)的化合物:
权利要求
1.一种用作细胞毒素剂，尤其是抗癌剂或用作免疫抑制剂的式(I)的化合物:
2.—种药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物连同其药学可接受的载体。
3.—种根据式(I)的化合物:
4.根据任何前述权利要求的化合物或药物制剂，其中所述Y环状结构是饱和的含N五或六元环，例如吡啶环，其可以任选由C1-C4烷基、0!1、順2、勵2、齒素例如1、Cl或Br或长度2-20个氨基酸的肽取代。
5.根据权利要求4的化合物或药物制剂，其中所述环由肽例如寡聚-精氨酸肽取代。
6.根据权利要求5的化合物或药物制剂，其中所述肽是包含4-9个线性重复精氨酸分子的寡聚-精氨酸肽。
7.根据任何前述权利要求的化合物或药物制剂，其中Z是N或CH。
8.根据任何前述权利要求的化合物或药物制剂，其中X是I。
9.根据任何前述权利要求的化合物或药物制剂，其中Ar是联苯。
10.根据任何前述权利要求的化合物或药物制剂，其中R是未取代或取代的苯基，或C1-C4烷基苯基；当取代时，所述苯基可以在环中的一个或多个碳上由下述取代=C1-Qg基、0H、氨基或取代的氨基，例如二烷基氨基如二甲基氨基、羧酸酯或取代的羧酸酯例如酯、醚或聚醚、硝基、卤素或三氟甲基。
11.根据式II的根据权 利要求1-3中任一项的化合物或药物制剂，
12.根据式(III)的根据权利要求1-3中任一项的化合物或药物制剂，
13.一种制备根据任何前述权利要求的化合物的方法，所述方法包括在第一个步骤中提供式[Ar0sX2]2的化合物，并且随后在第二个步骤中使所述化合物与含偶氮或亚氨基配体例如含偶氮吡啶或亚氨基吡啶配`体反应，以提供根据式(I)、(II)或(III)的化合物。`
全文摘要
本发明涉及特定含锇络合物作为细胞毒素剂特别用于治疗癌症的用途。还提供新型含锇络合物，以及包含此类络合物的药物制剂。
文档编号A61K31/00GK103108880SQ201180030556
公开日2013年5月15日 申请日期2011年4月15日 优先权日2010年4月22日
发明者傅颖, 彼得·约翰·萨德勒, 阿布拉哈·哈布特马里亚姆 申请人:华威大学