专利名称：一种β-内酰胺类复方抗生素组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种β -内酰胺类复方抗生素组合物，特别是一种含有头孢呋辛及其盐与他唑巴坦钠一水合物的复方抗生素组合物。
背景技术：
目前，临床所使用的最大的一类抗生素是内酰胺类抗生素，常用的有青霉素类、头孢菌素类、头霉素类等多个品种。其中，头孢菌素类抗菌素与传统的青霉素类相比，具有结构相对稳定，过敏反应低等优势，因此发展最为迅速。目前，已经先后出现了四代头孢菌素类抗生素，临床上常用的代表性产品例如头孢呋辛，其属于第二代头孢菌素，具有广谱的抗菌作用，其本身即对革兰阳性菌及大多数阴性菌具有较强的抗菌作用，对厌氧菌也有一定作用，在体内分布也较为广泛，且肝、肾毒性低，因此在临床上广为使用。然而，由于临床上长期、广泛的使用，细菌对头孢菌素等内酰胺类抗生素的耐药性也日趋严重，成为导致抗生素的临床治疗失败的重要原因。目前，临床上产内酰胺酶的菌株已经非常常见，特别是超广谱内酰胺酶的出现，使得内酰胺类抗生素的耐药率不断攀升，严重影响了治疗效果。举例来说，随着头孢呋辛在临床上应用的日益增多，部分本来敏感的菌株开始对头孢呋辛产生耐药性，使其抗菌效果下降，耐药率已经达到 60%之多。为解决β -内酰胺类抗生素的耐药性问题，使用β -内酰胺酶抑制剂是比较可行的方法。内酰胺酶抑制剂的作用机制是与细菌产生的酶结合，使之灭活。这类酶抑制剂与不耐酶的β “内酰胺类抗生素联合使用，制成复方抗生素组合物，可以使β “内酰胺类抗生素充分发挥原有的抗菌作用，克服耐药性，因而是提高内酰胺类抗生素活性的重要手段。目前，已经应用于临床的β-内酰胺酶抑制剂已经有多个品种，如克拉维酸、舒巴坦、 他唑巴坦等，其中值得一提的是他唑巴坦，它是克拉维酸和舒巴坦之后的新型不可逆竞争性的青霉烷砜类内酰胺酶抑制剂，其既能增强抗生素的抗菌活性，又可以扩大抗菌谱， 减少不良反应，在临床具有广泛的应用前景。他唑巴坦可以多种形式(他唑巴坦或其盐)与头孢呋辛或其盐进行联合应用。公开号为CN1513457的中国专利文献公开了一种含有头孢呋辛及其盐和他唑巴坦及其盐的复方制剂，相比头孢呋辛而言，具有更广的抗菌谱和更强的抗菌作用。在该复方的制剂生产中，需要将二者进行混合后使用，例如灌装到容器中进行投料生产。对于是否能通过各种手段提高头孢呋辛及其盐和他唑巴坦钠成分的组合物粉末的流动性，以使药品分装效率直接调高，提高对于给制剂生产的稳定性和便利性，目前的现有技术对该问题并没有关注，也没有有效的解决方式被提出。

发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种抗菌效果优异，且流动性更好的复方抗生素组合物，其中该复方抗生素组合物含有内酰胺类药物头孢呋辛及其盐与他唑巴坦钠一水合物。申请人:通过研究发现，如果采用他唑巴坦钠一水合物和头孢呋辛及其盐进行配伍，可以很好的提高他唑巴坦钠与头孢呋辛及其盐形成的组合物粉末的流动性。但是，由于在本申请之前该细节并没有引起足够的重视，更没有针对使用他唑巴坦钠一水合物代替他唑巴坦钠与头孢呋辛及其盐进行配伍以提高组合物流动性的研究。这一发现在已有的文献中没有被报道，也大大超出了研究者的正常预期。根据这一发现，使用他唑巴坦钠的一水合物与头孢呋辛及其盐组合制备药物制剂，使组分间的混合变得更为容易，组合物粉末的流动性显著提高，药粉在设备上的粘壁量少，减小了药物损失，使药品最终含量更准确。在以这种混合物生产药物制剂时，在生产过程中也提高了产品的均勻性，提高了药物的分装效率和药粉实际分装量，有利于节省生产成本，也使产品的收率大大提高。因此，本发明提供了一种β -内酰胺类复方抗生素组合物，含有头孢呋辛和他唑巴坦钠一水合物，或头孢呋辛盐和他唑巴坦钠一水合物，头孢呋辛盐按头孢呋辛计，他唑巴坦钠一水合物按他唑巴坦计，重量比为1 8 1。优选地，上述β -内酰胺类复方抗生素组合物，头孢呋辛盐按头孢呋辛计，他唑巴坦钠一水合物按他唑巴坦计，重量比为1 4 1。更优选地，上述β-内酰胺类复方抗生素组合物，头孢呋辛盐按头孢呋辛计，他唑巴坦钠一水合物按他唑巴坦计，重量比为1 3 1。以及最优选地，上述内酰胺类复方抗生素组合物，头孢呋辛盐按头孢呋辛计，他唑巴坦钠一水合物按他唑巴坦计，重量比为2 1。头孢呋辛，分子式为C16H16N4O8S15头孢呋辛盐为头孢呋辛的药学上可接受的盐。优选地，头孢呋辛盐是碱金属盐或碱土金属盐。更优选地，头孢呋辛盐的碱金属盐为钾盐或钠盐。最常见的为头孢呋辛钠，为白色、类白色或微黄色粉末或结晶性粉末，其分子式为 C16H15N4NaO8S,化学名称为(6R，7R) _7-[2_呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]_3_氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。他唑巴坦钠一水合物，分子式为CltlH11N4NaO5S · H2O,化学名称为[2S_(2a，23， 5e)]-3-甲基-7-氧代-3-(1!1-1，2，3，-三唑-1-甲基)_4_硫杂-1-氮杂双环(3，2，0)_庚烷-2-羧酸钠_4，4- 二氧化物一水合物。优选地，头孢呋辛钠和他唑巴坦钠一水合物的混合粉末为过70目筛的筛下物(即能通过70目筛，表示粒径< 210 μ m)。更优选地，头孢呋辛钠和他唑巴坦钠一水合物的混合粉末在70 120目之间(即表示粒径在124 210 μ m之间)。 本发明的β -内酰胺类复方抗生素组合物，以头孢呋辛及其盐和他唑巴坦钠一水合物作为活性成分，用以制成临床上可接受的药物制剂。本发明的β -内酰胺类复方抗生素组合物采用本领域的常规制剂配方和方法制备得到，可以根据所制备的剂型的不同而选择加入相应的药学上可接受的辅料。根据所制成的药物制剂的剂型的不同，本发明的β -内酰胺类复方抗生素组合物给药途径为静脉内注射、皮下注射、肌内注射、经皮或粘膜给药。按头孢呋辛的常规剂量给药。本发明β -内酰胺类复方抗生素组合物制成临床上可接受的药物制剂，适用于治疗细菌感染性疾病，可以是由革兰阳性菌所引起的细菌感染性疾病，如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、粪链球菌或卡他莫拉菌引起的细菌感染性疾病，也可以是革兰阴性菌所引起的细菌感染性疾病，例如大肠埃希菌、产气肠杆菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、普通变形杆菌、摩摩根菌、阴沟肠杆菌、弗劳地枸橼酸杆菌、粘质沙雷菌、 鲍曼不动菌、嗜麦芽窄食单胞菌、克雷伯菌属、沙门菌属或志贺菌属所引起的细菌感染性疾病。特别是β-内酰胺酶的致病菌引起的感染性疾病，例如呼吸系统感染、消化系统感染、 尿路感染、软组织和创面感染、盆腔感染、败血症、脑膜炎、妇科感染。 本发明提供的一种β -内酰胺类复方抗生素组合物，具有以下有益效果(1)将他唑巴坦钠一水合物和头孢呋辛及其盐进行配伍，提高了组合物粉末的流动性，使药品在生产过程中产品的均勻性更好，产品质量收率提高，节省了生产成本，非常利于推广和应用；(2)他唑巴坦钠一水合物可以充分发挥广谱β -内酰胺酶抑制剂的作用，通过不可逆的抑制内酰胺酶的活性，从而克服头孢呋辛及其盐的细菌耐药性，恢复细菌对头孢呋辛及其盐的敏感性，因此其抗菌谱更广，抗菌作用更强，稳定性更好。
具体实施例方式以下所述是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。实施例一本发明β -内酰胺类复方抗生素组合物，含有头孢呋辛和他唑巴坦钠一水合物， 所述两种组分的重量比为1 1(他唑巴坦钠一水合物按他唑巴坦计)。上述内酰胺类复方抗生素组合物采用以下方法制备得到将能够通过70目筛筛分的的头孢呋辛粉末和他唑巴坦钠一水合物，按重量比为1 1，放入英国健伍(凯伍德)KENW00D-KM600全能混合机，时间20分钟，转速20转/分钟，生产环境温度18°C至 26°C，湿度45%至65% (参照药品生产质量管理规范GMP规定)得到混合物，即本发明的 β-内酰胺类复方抗生素组合物。实施例二本发明β -内酰胺类复方抗生素组合物，含有头孢呋辛钠和他唑巴坦钠一水合物，所述两种组分的重量比为2 1(头孢呋辛钠按头孢呋辛计，他唑巴坦钠一水合物按他唑巴坦计)。制备方法同实施例一。实施例三本发明β -内酰胺类复方抗生素组合物，含有头孢呋辛钾和他唑巴坦钠一水合物，所述两种组分的重量比为3 1(头孢呋辛钾按头孢呋辛计，他唑巴坦钠一水合物按他唑巴坦计)。制备方法同实施例一。实施例四本发明β -内酰胺类复方抗生素组合物，含有头孢呋辛钠和他唑巴坦钠一水合物，所述两种组分的重量比为4 1(头孢呋辛钠按头孢呋辛计，他唑巴坦钠一水合物按他唑巴坦计)。
制备方法同实施例一。实施例五本发明β -内酰胺类复方抗生素组合物，含有头孢呋辛钠和他唑巴坦钠一水合物，所述两种组分的重量比为8 1(头孢呋辛钠按头孢呋辛计，他唑巴坦钠一水合物按他唑巴坦计)。制备方法同实施例一。效果实施例1 头孢呋辛钠和他唑巴坦钠一水合物组合物的流动性评价为测试本发明的头孢呋辛钠和他唑巴坦钠一水合物组合物的流动性情况，并将其与头孢呋辛钠和他唑巴坦钠组合物进行比较，分别对不同组分比例的样品进行了对比试验。其中，在计算样品组分重量比时，头孢呋辛钠按C16H16N4O8S计算，他唑巴坦钠一水合物及他唑巴坦钠均按CltlH12N4O5S计算；并且为了排除因其他因素引起的流动性变化，采用确保各样品含水条件及平均粒径均相同的平行对比试验进行比较研究。1、同等水分条件的控制，采用干燥失重法控制被测样品的含水量在0.5%以下 如果样品干燥失重测得的水分超过0.5%，则在40°C条件下进行恒温减压干燥，直至干燥失重测得值小于0.5%。2、同等粒径条件的控制，将被测样品用相同目数的筛网筛分后进行试验。测试实验的具体步骤和结果(1)休止角测定将3只IOOml的漏斗串联并垂直固定于水平放置的坐标纸上Icm高度处，小心将组合物药粉沿漏斗倒入最上层的漏斗中，直到坐标纸上形成的组合物药粉颗粒圆锥体尖端接触到下面的漏斗口为止，平行测定5次，求平均值，计算休止角α =arCtg(H/R)，H为圆锥体的高，R为圆锥体的半径。(2)流出速度测定将2只IOOmm的漏斗串联并垂直于水平桌面固定，将下层漏斗口封住；从上层漏斗中倾注组合物药粉30g，打开下层漏斗口，测定药粉完全流出需要的时间，并观察药粉在漏斗壁的残留情况，肉眼无可见残留，用“_”表示；肉眼可见有微量残留，用“ + ”表示，肉眼可见大量残留，粘壁情况越严重，则用多个“ + ”表示。(3)药品分装的效率和样品装量差异测试在温度18°C至26°C，湿度45%至65%的万级洁净区生产环境中，将粉末组合物混合均勻后分别过70、90、120、180、250目筛，分别取70目筛筛下物且为90目筛筛上物(简称70 90目)、取90目筛筛下物且为120目筛筛上物(简称90 120目)、120目筛筛下物且为180目筛筛上物(简称120 180目)、180目筛筛下物且为250目筛筛上物(简称 180 250目)以及250目筛筛下物(简称250目以下)5个粒度组药粉，在意大利伊玛集团的IMA-400型粉针分装生产线分别分装上述药粉1000瓶，每瓶1. 5g。根据其分装所用时间计算每分钟各药粉的样品分装速率，并考察分装样品的装量差异情况。装量差异％= (W1-W2VW2X 100%，其中W1为样品的实际重量装量，W2为药品的标示理论重量装量。具体结果见表1 5 表1他唑巴坦钠一水合物的使用效果
权利要求
1.一种β-内酰胺类复方抗生素组合物，其特征在于，含有头孢呋辛和他唑巴坦钠一水合物，或头孢呋辛盐和他唑巴坦钠一水合物，所述头孢呋辛盐按头孢呋辛计，所述他唑巴坦钠一水合物按他唑巴坦计，重量比为1 8 1。
2.如权利要求1所述的复方抗生素组合物，其特征在于，所述头孢呋辛盐按头孢呋辛计，所述他唑巴坦钠一水合物按他唑巴坦计，重量比为1 4 1。
3.如权利要求2所述的复方抗生素组合物，其特征在于，所述头孢呋辛盐按头孢呋辛计，所述他唑巴坦钠一水合物按他唑巴坦计，重量比为1 3 1。
4.如权利要求3所述的复方抗生素组合物，其特征在于，所述头孢呋辛盐按头孢呋辛计，所述他唑巴坦钠一水合物按他唑巴坦计，重量比为2 1。
5.如权利要求1 4中任一权利要求所述的复方抗生素组合物，其特征在于，所述头孢呋辛盐是碱金属盐或碱土金属盐。
6.如权利要求5所述的复方抗生素组合物，其特征在于，所述头孢呋辛盐是钾盐或钠Τττ . ο
7.如权利要求6所述的复方抗生素组合物，其特征在于，所述头孢呋辛钠和他唑巴坦钠一水合物的混合粉末为过70目筛的筛下物。
8.如权利要求6所述的复方抗生素组合物，其特征在于，所述头孢呋辛钠和他唑巴坦钠一水合物的混合粉末粒度在70 120目之间。
全文摘要
本发明提供了一种β-内酰胺类复方抗生素组合物，其中含有头孢呋辛和他唑巴坦钠一水合物，或头孢呋辛盐和他唑巴坦钠一水合物，头孢呋辛盐按头孢呋辛计，他唑巴坦钠一水合物按他唑巴坦计，重量比为1～8∶1。本发明的β-内酰胺类复方抗生素组合物，以头孢呋辛及其盐和他唑巴坦钠一水合物作为活性成分，用以制成临床上可接受的药物制剂。本发明通过将他唑巴坦钠一水合物和头孢呋辛及其盐进行配伍，提高了组合物粉末的流动性，使药品在生产过程中产品的均匀性更好，产品收率提高，节省了生产成本，非常利于推广和应用。
文档编号A61K31/546GK102327270SQ20111019301
公开日2012年1月25日 申请日期2011年7月11日 优先权日2011年3月7日
发明者丁梅, 张彧, 曹明兰, 曾环想, 权超, 邓宝军, 陈有和, 黄艳 申请人:深圳致君制药有限公司