专利名称：阿奇霉素滴眼液及其制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种阿奇霉素滴眼液及其制备方法
背景技术：
阿奇霉素(C38H72N2O12)是新一代大环内酯类抗生素，具有较广的抗菌谱。对治疗沙眼等眼部细菌感染有良好的效果。与母体药物红霉素相比，阿奇霉素具有在酸性溶液内比较稳定，在机体组织中浓度高、作用持续时间长、抗菌谱广、副作用小等优点。其抗菌作用强于罗红霉素与红霉素。根据文献报道，阿奇霉素口服制剂适宜治疗衣原体和其他易感病原体引起的结膜炎等眼部感染。而现在人群中结膜炎的发病率很高，尤其是由沙眼衣原体引起的沙眼更是普遍。沙眼的传染性较强，如延误治疗，会引起严重的并发症。我国有10%以上的盲人是患沙眼致盲的。目前临床上治疗沙眼尚无特好的眼用制剂。先有的阿奇霉素各剂型治疗眼部感染时，至少需要口服O. 5-1. Og药物才能达到治疗效果，造成很大的浪费。而且口服阿奇霉素导致全身各组织中均有较高的血药浓度，造成副作用及肝脏负担加重等不良后果。 CN1344541A公开了一种阿奇霉素水溶性盐及其滴眼剂，使用阿奇霉素与等当量的有机酸或无机酸反应生成水溶性盐。然后用该盐制备滴眼剂，包括由阿奇霉素水溶性盐和医用辅料组成的眼用片以及由水和医用辅料，抑菌剂组成的专用液。使用时将眼用片投入专用液中经振摇得到澄清、透明的药水即可滴入眼内。CN1410071A公开了一种阿奇霉素眼用凝胶，涉及到以至少一种水溶性高分子聚合物，如聚羧乙烯，聚乙烯醇，纤维素衍生物等为凝胶材料制成的阿奇霉素或其盐的眼用凝胶。CN101077352A公开了一种含乳糖酸阿奇霉素的眼用制剂，涉及一种抗菌素药物乳糖酸阿奇霉素为活性成分，还含有至少一种可形成微乳的表面活性剂和/或助表面活性剂如氢化蓖麻油、中链甘油酯、Transcutol-p，其用量足以调节形成微乳化；及其他药用辅料如硼酸硼砂、亚硫酸氢钠、乳糖等组成的滴眼液或眼用凝胶；制备凝胶时，以海藻酸钠为凝胶基质。CN101103992A公开了一种阿奇霉素滴眼液及其制备方法，以阿奇霉素或阿奇霉素盐为活性成分，辅以稳定剂、PH调节剂、防腐剂、等渗齐U、粘稠剂等眼用辅料配制成稳定眼用制剂，优选的稳定剂为丙三醇；PH调节剂为磷酸钠缓冲液；防腐剂为尼泊金乙酯；等渗剂为氯化钠；粘稠剂为玻璃酸钠。以上专利中的眼用制剂主要为滴眼剂、眼用凝胶。其中滴眼剂滴入眼内以后，由于眼睑的眨动和泪液的分泌，数分钟内可被稀释至原来浓度的O. I%，需要增加给药次数来提高治疗效果。眼用凝胶虽然可延长药物的作用时间，减少用药次数，但生产难度较大，给药不便，剂量不易控制。本发明中描述的滴眼液避免了普通滴眼液生物利用度较低，又克服了眼用凝胶生产难度较大，给药不便，剂量不易控制的缺点。

发明内容
本发明公开了一种具有适当粘度的阿奇霉素滴眼液，为临床提供使用便捷、可靠的阿奇霉滴眼液。本发明采用海藻酸钠为亲水基质，具有良好的生物相容性，制剂滴加入眼部组织后不会立即从眼部流失，可以显著延长药物的作用时间，减少给药次数，提高患者的顺应性。一.不同浓度海藻酸钠对滴眼液的影响对于滴眼液来说，粘度是制剂的重要参数。若粘度过高则导致滴入困难，若粘度太低，则无法保证滴眼液在眼部有足够的停留时间。优选的基质为海藻酸钠，通过优化，海藻酸钠比例为O. 5-5%，较好的比例为1-2. 5%海藻酸钠，最佳的比例为I. 5-2. 0%海藻酸钠。不同浓度的海藻酸钠对滴眼液粘度的影响见图I。由图I可见，滴眼液黏度随海藻酸钠浓度增加而降低，其中浓度为I. 5 2. 0%时滴眼液黏度在200 260厘泊，效果最好。通过动物实验可知黏度为200 260厘泊的阿奇霉素滴眼液给药后，阿奇霉素在眼部组织中的浓度为普通滴眼液的3倍。生物利用度有较为明显的提高。
二.阿奇霉素滴眼液制备方法阿奇霉素的溶解度很小，在水中几乎不溶。其pKa值为8. 74，在酸性溶液中的溶解度较大。发明人发现，先将阿奇霉素与枸橼酸先结合，在与其余辅料结合，制成制剂，解决了阿奇霉素不易溶解的缺点，使药物生物利用度大大提高，而且枸橼酸也起到了调节PH的作用，制成的制剂PH适宜。同时加上使用合适的海藻酸钠，制剂的渗透压也符合规定，无需加入渗透压调节剂。在保证产品质量的前提下，减少了辅料的种类和辅料的用量。本发明所述1000毫升阿奇霉素滴眼液含有阿奇霉素l_15g，海藻酸钠15_20g，抑菌剂O. 05-lg,稳定剂，pH调节剂，前述的滴眼液制剂，所述的pH调节剂为氢氧化钠或盐酸或硼酸或硼砂或磷酸盐类或枸橼酸或枸橼酸盐中的一种或一种以上的混合物；渗透压调节剂为氯化钠或葡萄糖或甘油或丙二醇或甘露醇中的一种或一种以上的混合物；稳定剂为亚硫酸盐类或硫脲或半胱氨酸或抗坏血酸或依地酸钙钠或依地酸二钠中的一种或一种以上的混合物；抑菌剂为尼泊金酯类或三氯叔丁醇或柳硫汞或苯扎氯铵或苯扎溴铵中的一种或一种以上的混合物。前述的滴眼液制剂的制备方法，含有如下步骤(I)称取海藻酸钠置于注射用水中，搅拌至海藻酸钠完全溶解成溶液，冷藏(2)称取阿奇霉素，加入pH调节剂搅拌至药物完全溶解后加入渗透压调节剂、稳定剂、抑菌剂，搅拌均匀(3)将步骤(I)和(2)溶液混合，搅拌均匀，以适量注射用水补充至需要量，(4)无菌过滤后无菌分装


图I为阿奇霉素滴眼液工艺制备流程图 图2为不同浓度海藻酸钠对滴眼液黏度的影响
具体实施方案实施例I
处方阿奇霉素lg海藻酸钠1. 5g枸橼酸0. 2g枸橼酸钠0. 3g
EDTA-2Na :0. 05g 氢氧化钠适量苯扎溴铵0. Olg 注射用水至IOOml制法(I)称取海藻酸钠置于注射用水中，搅拌至海藻酸钠完全溶解成溶液，冷藏；(2)称取阿奇霉素，加入pH调节剂搅拌至药物完全溶解后加入渗透压调节剂、稳定剂、抑菌剂，搅拌均匀；(3)将步骤(I)和(2)溶液混合，搅拌均匀，以适量注射用水补充至需要量；(4)无菌过滤后无菌分装。实施例2处方阿奇霉素Ig海藻酸钠2g枸橼酸0. 2g枸橼酸钠0. 3gEDTA-2Na :0. IOg氢氧化钠适量苯扎溴铵0. 005g制法(I)称取海藻酸钠置于注射用水中，搅拌至海藻酸钠完全溶解成溶液，冷藏；(2)称取阿奇霉素，加入pH调节剂搅拌至药物完全溶解后加入渗透压调节剂、稳定剂、抑菌剂，搅拌均匀；(3)将步骤(I)和(2)溶液混合，搅拌均匀，以适量注射用水补充至需要量；(4)无菌过滤后无菌分装。实施例3处方阿奇霉素lg 海藻酸钠1. 8g枸橼酸0. 2g 枸橼酸钠0. 3gEDTA-2Na 0. 15g 氢氧化钠适量苯扎溴铵O. OOlg制法(I)称取海藻酸钠置于注射用水中，搅拌至海藻酸钠完全溶解成溶液，冷藏；(2)称取阿奇霉素，加入pH调节剂搅拌至药物完全溶解后加入渗透压调节剂、稳定剂、抑菌剂，搅拌均匀；(3)将步骤(I)和(2)溶液混合，搅拌均匀，以适量注射用水补充至需要量；(4)无菌过滤后无菌分装。
权利要求
1.一种阿奇霉素滴眼液，其特征是含阿奇霉素、基质、缓冲溶液、稳定剂、PH调节剂、防腐剂及注射用水，其中基质为海藻酸钠。
2.权利要求I所述阿奇霉素滴眼液，海藻酸钠的重量为O.5-5%。
3.权利要求I所述阿奇霉素滴眼液，海藻酸钠的重量为1-2.5%。
4.权利要求I所述阿奇霉素滴眼液，海藻酸钠的重量为I.5-2. 0%。
5.权利要求I所述的阿奇霉素滴眼液，其中稳定剂选自亚硫酸盐类或硫脲或半胱氨酸或抗坏血酸或依地酸钙钠或依地酸二钠中的一种或一种以上的混合物，并且稳定剂的重量为 O. 05-0. 25%。
6.权利要求I所述的阿奇霉素滴眼液，其中pH调节剂枸橼酸、枸橼酸盐或氢氧化钠中的一种或一种以上的混合物。
7.权利要求I所述的阿奇霉素滴眼液，其中缓冲溶液时磷酸，磷酸钠或柠檬酸，柠檬酸钠或醋酸，醋酸钠或碳酸钠，碳酸氢钠中的一种或一种以上的混合物。
8.权利要求I所述的阿奇霉素滴眼液，其中防腐剂选自苯扎溴铵、苯扎氯铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一种或一种以上的混合物，并且防腐剂的重量为O. 001 O. 01%。
9.权利要求I的阿奇霉素滴眼液的制备方法，包括称取海藻酸钠置于注射用水中，搅拌至海藻酸钠完全溶解成溶液；另称取阿奇霉素，加入pH调节剂，缓冲溶液搅拌至药物完全溶解后加入渗透压调节剂、稳定剂、抑菌剂，搅拌均匀后，加入到已溶解好的海藻酸钠溶液中，以适量注射用水补充至需要量，过滤后分装。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种阿奇霉素滴眼液，其特征是含阿奇霉素、基质、稳定剂、pH调节剂、防腐剂及注射用水，其中基质为海藻酸钠。本发明还公开了它的制备方法。本发明采用海藻酸钠作为亲水基质，具有良好的生物相容性，制剂在体外储存条件下为半胶状制剂，制剂具有适当的黏度，滴入后不会从眼部流失，可以显著延长药物在眼部的作用时间，减少给药次数，提高患者的顺应性。
文档编号A61P31/04GK102824305SQ201210272238
公开日2012年12月19日 申请日期2012年8月2日 优先权日2012年8月2日
发明者黄迎春, 刘伟 申请人:南京恒道医药科技有限公司