专利名称：注射用培美曲塞二钠冻干制剂的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备方法，通过此方法可以获得质量稳定的培美曲塞二钠制剂。
背景技术：
培美曲塞是一种结构上还有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。培美曲塞二钠稳定性较差，在高温、氧化和光照条件下易发生降解，产生能引起毒副作用的杂质，因此培美曲塞二钠通常制备成冻干粉针剂。按照常规方法制备注射用培美曲塞二钠冻干制剂，工艺步骤包括有预冻、升华、干燥，具体方法为A、预冻:先将制品降温至-40°C，保温3小时。B、升华和解析干燥:预冻结束后，开启真空系统，3°C /h将制品温度升至35°C保温2小时；C、充入氮气、压塞、出箱。按照常规方法制备注射用培美曲塞二钠，由于在预冻时，培美曲塞二钠溶液浓度较高、灌装量较大，制品温度和隔板温度相差较大，西林瓶裂瓶和掉底现象严重，因此开发新的冻干方法来减少此现象的发生。

发明内容

本发明的目的是提供一种可改善注射用培美曲塞二钠冻干制剂成品收率、提高其产量和减少损耗的培美曲塞二钠冻干粉针剂的制备方法。本发明的目的是这样实现的:本发明所提供的注射用培美曲塞二钠冻干制剂制备方法，同常规冻干粉针剂的制备方法一样包括有预冻、升华干燥、解析干燥等步骤，其创新点在于:A、预冻:首先将培美曲塞二钠溶液降温至-12 °C -14 °C，然后将导热油以I V /IOmin的速度降至_20 V，保温2 3h，待制品温度降至-16 -20 °C后，迅速降温至-40±2°C，保温4 5h ；B、升华干燥:箱体内抽真空至7 12帕，以I 2°C /h的速度对导热油进行升温，当导热油温度升至(TC后保温，保温总时间应不少于30h，样品和导热油的温差应小于15 20±2°C ；C、解析干燥:以每1°C /IOmin的速度对导热油升温，将制品升温至40±2°C，保温
3 5h。所述培美曲塞二钠溶液的共熔点在-7 -9°c。所述预冻步骤中的降温为梯度降温。本发明的有益效果:本发明中预冻呈现梯度降温的目的，是为了减缓培美曲塞二钠溶液结冰时间，降低液体转化为固态时产生的作用力，防止裂瓶现象出现。在预冻过程中的保温的目的，是为了缩小导热油和冻干样品之间的温差，防止出现掉底现象。
本发明中为了使预冻达到更好的效果，预冻的最终温度控制在_40±2°C，并且保温4-5h确保制品完全冻结，防止在抽真空过程中出现冻干样品迅速降温造成的掉底现象。采用本发明制备的注射用培美曲塞二钠冻干制剂具有制品松疏、质量稳定、复溶快、澄明度好、成品率高等特点。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但实施例绝非对本发明作任何限制。本领域技术人员在本说明书的启示下对本发明所作的任何变动都将落在权利要求书的范围内。以下实施例中的实施例1和实施例2是按常规制备制剂的方法，实施例3是采用本发明制备制剂的方法，然后将两类方法制备的制剂性能进行比较，从而可看出本发明制备制剂方法的优点:实施例1以100瓶注射用培美曲塞二钠冻干制剂为例，具体制备方法是: 称取50.0g甘露醇和6.3g醋酸钠，溶于水600ml，称取60.4g培美曲塞二钠加入溶液中溶解，称取0.6g活性炭加入药液中，搅拌30min，药液用2张0.45 μ m滤膜过滤脱碳，再将脱碳后的药液通过0.22 μ m除菌膜，测定pH值，含量合格后分装，然后按以下程序低温冷冻干燥:A、预冻:先将制品降温至_40°C，保温3小时。B、升华和解析干燥:预冻结束后，·开启真空系统，3°C /h将制品温度升至35°C保温2小时。C、充入氮气、压塞、出箱。实施例2按常规方法制备1.0g培美曲塞二钠溶液，然后按以下工序进行低温冷冻干燥:A、预冻:首先将培美曲塞二钠溶液降温至-10°C ±2°C，然后将导热油以l°C/5min的速度降至-40 ± 2 °C，保温2h。B、升华干燥:箱体内抽真空至8 12帕，以2°C /h的速度对导热油进行升温，当导热油温度升至_7°C后保温5h，样品和导热油的温差应小于15 20°C。C、解析干燥:升华干燥结后以每1°C /IOmin的速度对导热油升温，将制品升温至35±2°〇，保温4 611。D、充氮处理:真空状态下充氮，压塞，出箱。实施例3按常规方法制备1.0g培美曲塞二钠溶液，然后按以下工序进行低温冷冻干燥:A、预冻:首先将培美曲塞二钠溶液降温至-10°C ±2°C，然后将导热油以l°C/5min的速度降至-40 ± 2 °C，保温3 4h。B、升华干燥:箱体内抽真空至8 12帕，以I 2V /h的速度对导热油进行升温，当导热油温度升至0±2°C后保温，总时间应不少于24h，样品和导热油的温差应小于15
20。。。C、解析干燥:以每1°C /IOmin的速度对导热油升温，将制品升温至35±2°C，保温3 5h。D、充氮处理:真空状态下充氮，压塞，出箱。采用本发明方法制备的注射用培美曲塞二钠冻干制剂(实施例3)与常规技术制备的注射用培美曲塞二钠冻干制剂(实施例1和实施例2)产品性能进行实验比较，其结果详见下表:注:澄清度> 0.5号为不合格表I温度25 °C和相对湿度65%条件试验结果
权利要求
1.一种注射用培美曲塞二钠冻干制剂的制备方法，包括有预冻、升华干燥、解析干燥工艺步骤，其特征在于: A、预冻:首先将培美曲塞二钠溶液降温至_12°C -14°C，然后将导热油以1°C/IOmin的速度降至_20°C，保温2 3h，待制品温度降至-16 _20°C后，迅速降温至_40±2°C，保温4 5h ; B、升华干燥:箱体内抽真空至7 12帕，以I 2°C/h的速度对导热油进行升温，当导热油温度升至0°C后保温，保温总时间应不少于30h，样品和导热油的温差应小于15 20±2°C ； C、解析干燥:以每1°C/IOmin的速度对导热油升温，将制品升温至40±2°C，保温3 5h。
2.根据权利要求1所述的培美曲塞二钠冻干制剂的制备方法，其特征在于:所述预冻工艺中的降温为梯度降温。
3.根据权利要求1所述的培美曲塞二钠冻干制剂的制备方法，其特征在于:所述培美曲塞二钠溶液的共熔点在-7 _9°C。
全文摘要
本发明公开了一种注射用培美曲塞二钠冻干制剂的制备方法，它包括以下步骤A、预冻首先将培美曲塞二钠溶液降温至-10℃±2℃，然后将导热油以1℃/5min的速度降至-40±2℃，保温3～4h；B、升华干燥箱体内抽真空至8～12帕，以1～2℃/h的速度对导热油进行升温，当导热油温度升至0±2℃后保温，总时间应不少于24h，样品和导热油的温差应小于15～20℃；C、解析干燥以每1℃/10min的速度对导热油升温，将制品升温至35±2℃，保温3～5h。本发明制备的冻干制剂具有制品松疏、质量稳定、复溶快、澄明度好等特点。
文档编号A61J3/02GK103239415SQ20121015594
公开日2013年8月14日 申请日期2012年5月18日 优先权日2012年5月18日
发明者易镇海, 李方芝 申请人:湖北一半天制药有限公司