专利名称：二磷酸盐溶液的制作方法
技术领域：
本发明涉及含二磷酸盐的稳定的可注射溶液。
一种二磷酸，氨羟二磷酸(pamidronic acid)通常是以冻干产品的形式购买，在使用前被再生。这个再生步骤不仅费时费力，而且由于例如给药前不适当的再生和粉末与污染物混合可能导致不利的结果。先前为了配制氨羟二磷酸二钠溶液而作出的尝试遇到了稳定性问题，即随着时间流逝，溶液显示出浊度并且损耗活性产物。
玻璃长久以来被作为适于药品容器的选择材料。然而，已发现尽管通常二磷酸盐具有良好的溶解性和化学稳定性，在玻璃容器中长期放置的二磷酸盐溶液仍显示无法接受的浊度等级。
已知在玻璃容器中二磷酸盐溶液的浊度等级受到溶液pH的影响，并且随着酸度的增加，浊度等级降低。
一种使活性物质与玻璃浸出液之间反应的问题最小化的方法是使用赋形剂如聚乙二醇或酸缓冲液如有机酸。虽然使用这类赋形剂可能有所帮助，但通常优选最小化任何一种可注射产品溶液的附加成分的数量。
本发明提供了一种稳定的并且预制备的可注射的二磷酸盐溶液，其由对患者给药该产品的专业人员稀释。这使得能以一种均质性的形式提供该产品，并且专业人员在给药时无需再生活性剂。
按照本发明的一个方面，提供了一种药品，其包含含溶液形式的二磷酸盐的容器，其中溶液(a)具有5-8的pH值；(b)不含有机酸缓冲液和聚乙二醇；并且其中容器由至少一种从玻璃制得的，具有至少一个表面与溶液接触的组件构成，至少一个所述表面已被预处理，以免受由于溶液导致的来自玻璃的杂质的浸出。
按照另一个方面，本发明提供了一种药品，其包含含溶液形式的二磷酸盐的容器，其中溶液(a)具有约6.5的pH值；和(b)不含有机酸缓冲液和聚乙二醇并且其中容器由至少一种从玻璃制得的、具有至少一个与溶液接触的表面的组件构成，至少一个所述表面已被预处理，以防止由于溶液导致的来自玻璃的杂质的浸出。
按照另一个方面，本发明提供了一种药品，其包含含溶液形式的二磷酸盐的容器，其中该溶液(a)具有5-8的pH值；(b)不含有机酸缓冲液和聚乙二醇；和其中容器由至少一种从非玻璃材料制得的组件构成。
按照本发明的另一个方面，提供了一种制备药品的方法，所述方法包含下列步骤(a)在水中制备氨羟二磷酸的悬浮液；(b)向悬浮液中加入氢氧化钠溶液，以获得第二溶液；(c)调整第二溶液的pH值至5-8；和(d)将第二溶液移至一个容器中。
为获得足够长期的稳定性，必须使用适于二磷酸盐溶液的适当容器。适于这个产品的适当容器包括安瓿，管瓶，瓶，随时可用的注射管和ShellGlass Vials。
据认为，过去已使用的玻璃容器产生浊度的主要原因是依赖玻璃组合物的铝和/或其它阳离子如镁或钙从玻璃中浸出。
使用玻璃容器时，有必要用适当的方法预处理玻璃的接触表面，以防止由于溶液导致的来自玻璃的杂质的浸出。优选适当处理所有潜在的接触表面。这样，随着时间的流逝，降低了杂质从玻璃浸出的程度。预处理的一种优选方法是用1％的硅氧烷溶液洗涤管瓶，接着二次流浆(doubledraining)，并在310℃下加热30分钟的硅氧烷化法。以这种方式预处理的管瓶购自法国管瓶厂商Saint-Gobain Desjonqueres(SGD)。
其它管瓶预处理技术包括用等离子体-沉积法在内部管瓶表面形成高纯度SiO2阻挡层。该方法包含在存在氧气的情况下，对含硅母体施加微波能。形成等离子体，并且在玻璃表面上形成来自气相的SiO2层。以这种方式预处理的管瓶购自Schott。
除了预处理玻璃表面，还建议使用由具有低铝含量的玻璃制成的容器。典型地用作药物管瓶的玻璃含有约5％的氧化铝。为减少铝离子浸出的问题，建议使用具有低铝含量的玻璃。
当在塞好的管瓶中储藏溶液时，塞子提供了一个潜在的污染源。典型的弹性体塞是金属离子如钙，锌和镁离子的潜在来源，金属离子可与二磷酸盐反应形成不溶物质。为减少沾污的可能性，使用具有低含量的这些离子和其它潜在污染物的塞子，优选涂层以形成一个惰性阻挡层。适当塞子的实例是Daikyo D777-1塞子。也可使用Daikyo D777-3塞子。优选塞子具有低钙，镁和灰分含量，并用氟化树脂如四氟乙烯聚合物、三氟氯乙烯聚合物、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物、氟亚乙烯基聚合物、1，1-二氟乙烯聚合物、氟乙烯聚合物、四氟乙烯-乙烯共聚物、乙烯-四氟乙烯共聚物或全氟烷氧基聚合物至少在接触表面(是塞子的表面，其当置于管瓶内时被暴露给管瓶的内容物)上涂层。更优选用选自四氟乙烯聚合物，三氟氯乙烯聚合物，四氟乙烯-六氟丙烯共聚物，1，1-二氟乙烯聚合物，氟乙烯聚合物和四氟乙烯-乙烯共聚物的氟化树脂涂覆塞子。例如塞子可以是由Daikyo制造并由西部药物服务公司(West Pharmaceuticals Services)销售的FluroTec塞子。
容器，如管瓶，可从除了玻璃外的任何合适的其它材料如聚乙烯，聚丙烯和聚甲基戊烯构成。例如，管瓶可由西部药物服务公司(WestPharmaceuticals Services)制造的晶体Zenith树脂构成。
本发明通常适用于所有的二磷酸盐。具体地，这包括氨羟二磷酸二钠，卓勒特罗(zolindronate)，赤劳特罗(chlodronate)，艾泰特罗(etidronate)，阿仑特罗和泰卤特罗(tiludronate)的溶液。这些可从它们各自的二磷酸形式或从治疗用盐形式来制备。上述二磷酸盐的酸分别是氨羟二磷酸(pamidronic acid)[(3-氨基-1-羟亚丙基)二磷酸]，卓勒二磷酸(zoledronic acid)[(1)-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基)二磷酸]；赤劳二磷酸(chlodronic acid)[二氯亚甲基二磷酸]；羟乙二磷酸[(1-羟亚乙基)二磷酸]；阿仑二磷酸(alendronic acid)[(4-氨基-1-羟基-亚丁基二磷酸]；和泰卤二磷酸(tiludronic acid)[[((对-氯-苯基)硫)亚甲基]二磷酸]。本发明特别适用于氨羟二磷酸二钠和卓勒二磷酸盐(zolendronate)。
优选具有在生物学pH范围内即约5-8的产品，以减少涉及酸或碱溶液的潜在不利反应的发生率。令人惊讶地，已发现可生产具有pH值5-8的稳定溶液。优选约6.5的pH值。pH值低于约5时，有产生静脉型兴奋和其它不期望的副作用的危险。pH值高于约8通常导致不能接受的浊度等级。
二磷酸盐溶液的pH值通常高于理想值。例如，在蒸馏水中1％氨羟二磷酸二钠盐溶液具有约8.3的pH值。用合适的酸或碱调整pH值。合适的酸包括任何一种酸如盐酸或磷酸。优选磷酸。合适的碱包括氢氧化钠。
本领域的技术人员将会理解，如果需要，溶液中可包括其它标准组分如糖醇和氯化钠和水。优选的糖醇是甘露糖醇。
优选如下制备氨羟二磷酸二钠溶液向水中氨羟二磷酸的悬浮液以氢氧化钠与氨羟二磷酸2∶1的摩尔比率缓慢加入氢氧化钠溶液，如果需要，加入甘露糖醇，通过搅拌混合直至氨羟二磷酸和甘露糖醇(如果适当)完全溶解，并用磷酸必要时用氢氧化钠溶液调整pH值。优选在氮气气氛下进行该溶液的制备。可以用类似的方式制备其它二磷酸盐溶液。
用氮气吹洗不同的封闭混合容器至少15分钟。将约70％的注射用水通过入口加到封闭的混合容器中，用氮气吹泡混合物至少15分钟。随后向混合容器中搅拌加入氨羟二磷酸，并混合5分钟，得到悬浮液。在5分钟内搅拌加入氢氧化钠溶液，以得到清澈的溶液。随后向溶液中搅拌加入甘露糖醇，搅拌至少5分钟直至溶解。然后检测pH值，并通过在约12.1g/L(依靠总批量大小)的速率下加入1.0N磷酸和如果需要加入1.0N氢氧化钠调整至5-8，优选6.3-6.7的范围，同时保持温度在35℃-45℃。用注射用水调整体积至需要的水平，并将溶液冷却至30℃以下。然后检测pH值，如果需要用1.0N磷酸或如果需要用1.0N氢氧化钠调整pH至6.3-6.7。
表1显示倒置保存在25℃，60％相对湿度(RH)条件下24个月后测定的试验结果。表1初始(0个月) 6个月 12个月 18个月 24个月外观 N N N N N效能 98.7％ 99.9％ 99.8％ 100.1％ 99.1Ph 6.46.2 6.3 6.46.5金属离子-硅ppm 0.62.9 2.9-钙ppm 0.09 0.05 0.07-铝ppm 0.05 0.12 0.11N-清澈无色溶液，不含可见粒子表2显示倒置保存在25℃，60％相对湿度(RH)条件下24个月后测定的试验结果。表2初始(0个月) 6个月 12个月 18个月 24个月外观 N N N N N效能 100.2％101.9％ 100.4％ 102.3％ 101.1pH 6.46.3 6.4 6.3 6.5金属离子-硅ppm 0.6 6.2 12.9-钙ppm ＜0.04 0.1 0.24-铝ppm 0.060.250.56N-清澈无色溶液，不含可见粒子表3显示倒置保存在25℃，60％相对湿度(RH)条件下21个月后测定的试验结果。表3初始(0个月) 6个月 12个月 18个月 21个月外观N N N N N效能 103.6％103.5％ 104.0％ 104.0104.5pH6.56.4 6.5 6.6 6.5金属离子-硅ppm0.31 0.2 0.47- --钙ppm0.06 ＜0.04 ＜0.04 - --铝ppm0.17 ＜0.04 ＜0.04 - -N-清澈无色溶液，不含可见粒子表4显示倒置保存在25℃，60％相对湿度(RH)条件下21个月后测定的试验结果。表4初始(0个月) 6个月 12个月 18个月 21个月外观 N NNN N效能 98.9％ 99.2％ 100.0％ 99.199.4pH 6.5 6.4 6.5 6.6 6.5金属离子-硅ppm 0.290.3 0.65 - --钙ppm 0.180.10 0.13 - --铝ppm 0.12 ＜0.04 0.07 - -N-清澈无色溶液，不含可见粒子在上述实施例2-5的每一个实施例中，用实施例1中采用的方法制备溶液。
可以理解在未脱离本发明的精神和范围的条件下，可对此处具体描述的产品进行各种修改，变更和/或添加。
贯穿本说明书的描述和权利要求的名词“包含”以及该词的变更如“含有”和“包括”不是意图排除其它添加剂，组分，滋味素质或步骤。
权利要求
1.一种药品，其包含含溶液形式二磷酸盐的容器，所述二磷酸盐选自氨羟二磷酸二钠，卓勒特罗，赤劳特罗，艾泰特罗，阿仑特罗和泰卤特罗，其中该溶液(a)具有5-8的pH值；和(b)不含有机酸缓冲液和聚乙二醇并且其中容器由至少一种从玻璃制得的，具有至少一个与溶液接触的表面的组件构成，至少一个所述表面已被预处理，以防止由于溶液导致的玻璃杂质的浸出。
2.按照前述权利要求任一项的药品，其中二磷酸盐是氨羟二磷酸二钠。
3.按照前述权利要求任一项的药品，其中二磷酸盐是卓勒特罗。
4.按照前述权利要求任一项的药品，其中溶液的pH值约为6.5。
5.一种包含含溶液形式二磷酸盐的容器的药品，其中溶液(a)具有约6.5的pH值；和(b)不含有机酸缓冲液和聚乙二醇并且其中容器由至少一种从玻璃制得的，具有至少一个与溶液接触的表面的组件构成，至少一个所述表面已被预处理，以防止由于溶液导致的从玻璃中浸出杂质。
6.按照权利要求1-5任何一项的药品，其中所述表面已用一种方法预处理，该方法包含(a)用1％硅氧烷溶液洗涤所述表面；(b)二次流浆该组分；和(c)在310℃下加热组分30分钟。
7.按照权利要求1-5任一项的药品，其中所述表面已通过采用等离子体沉积法施用SiO2阻挡层预处理。
8.按照权利要求1-7任一项的药品，其中玻璃组件从具有低于5％氧化铝含量的玻璃制得。
9.一种包含含溶液形式二磷酸盐的容器的药品，其中溶液(a)具有5-8的pH值；和(b)不含有机酸缓冲液和聚乙二醇并且其中容器由至少一种从非玻璃材料制得的组件构成。
10.按照权利要求9的药品，其中所述组件从选自聚乙烯，聚丙烯和聚甲基戊烯的材料制得。
11.按照权利要求9或10的药品，其中pH约为6.5。
12.按照前述权利要求任一项的药品，其中容器进一步包含弹性体塞子。
13.按照权利要求12的稳定的药品，其中塞子具有能接触容器内溶液的接触表面，并且其中弹性体塞子的接触表面用氟化树脂涂层。
14.按照权利要求13的稳定药品，其中氟化树脂选自四氟乙烯聚合物、三氟氯乙烯聚合物、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物、氟亚乙烯基聚合物、1，1-二氟乙烯聚合物、氟乙烯聚合物、四氟乙烯-乙烯共聚物、乙烯-四氟乙烯共聚物和全氟烷氧基聚合物。
15.按照权利要求14的稳定药品，其中氟化树脂选自四氟乙烯聚合物、三氟氯乙烯聚合物、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物、1，1-二氟乙烯聚合物、氟乙烯聚合物和四氟乙烯-乙烯共聚物。
16.按照前述权利要求任一项的药品，其中溶液进一步包含甘露糖醇。
17.按照前述权利要求任一项的药品，其中溶液进一步包含氢氧化钠。
18.按照前述权利要求任一项的药品，其中溶液进一步包含磷酸。
19.一种制备药品的方法，其包含下列步骤(a)在水中制备氨羟二磷酸的悬浮液；(b)向悬浮液中加入氢氧化钠溶液以获得第二溶液；(c)调整第二溶液的pH值至5-8；和(d)将第二溶液移至一个容器。
20.按照权利要求19的制备药品的方法，其中加到淤浆的氢氧化钠的量和氨羟二磷酸的摩尔比率是2∶1。
21.按照权利要求19或20的制备药品的方法，其中将溶液的pH值调整至6.3-6.7。
22.按照权利要求19-21任一项的制备药品的方法，其中向溶液中加入甘露糖醇。
23.按照权利要求19-22任一项的制备药品的方法，其中用磷酸调整pH。
24.按照权利要求19-23任一项的制备药品的方法，其中用氢氧化钠调整pH。
25.按照权利要求1-18任一项的药品，用按照权利要求19-24任一项的方法制备。
26.一种基本上如实施例2-5的任何一个描述的药品。
27.一种制备基本上如任何一个实施例描述的药品的方法。
全文摘要
一种在适当容器内包含氨羟二磷酸二钠和其它二磷酸盐溶液，pH为5－8，并且不含有机酸缓冲液或聚乙二醇的药品。容器可以是被处理的玻璃或由其它适当的材料制成。还包括被涂层的弹性体塞子。一种生产药品的方法，其包含制备氨羟二磷酸悬浮液，加入氢氧化钠，以形成调整pH值至5－8的溶液，和将溶液移至一个容器的步骤。
文档编号A61K31/663GK1441674SQ01812743
公开日2003年9月10日 申请日期2001年9月18日 优先权日2000年9月18日
发明者格雷戈里·保罗·汉德雷克, 周卫, 罗素·约翰·泰特 申请人:福荷福尔丁和考有限公司