专利名称：一种治疗恶心呕吐的贴剂及其制备的制作方法
技术领域：
本发明涉及(盐酸)格拉司琼骨架型药物经皮吸收贴剂及其制备方法。
背景技术：
(盐酸)格拉司琼[化学名1-甲基-N_(内向-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(盐酸盐)]是5-HT受体的选择拮抗剂。通过对传入性腹部迷走神经末梢的5-HT3受体的阻断作用，对于抑制由抗肿瘤药物引起的恶心、呕吐有很好的效果。(特表平5-502872号公报)
(盐酸)格拉司琼用于抑制因服用抗肿瘤药物而引起的恶心和呕吐，需长期、连续服用。而一般该药的服用对象大多为行动不便的患者，患者自身经口服用较困难。虽然也可由注射途径给药，但由此会给患者带来痛苦，影响生活质量。因此，有人提出了(盐酸)格拉司琼的经皮吸收制剂。例如，以格拉司琼或格拉司琼盐为药物有效成分，由以下物质含有碳原子数为I 20的一元醇或多元醇、碳原子数为2 20的脂肪酸、碳原子数为2 20的脂肪酸和碳原子数为I 20的一元醇或多元醇形成的脂肪酸酯、尿素类、吡咯烷酮诱导体、环式糊精、氮酮、环葡聚糖、巯基乙酸钙中选出一种或二种以上经皮吸收促进剂组成的经皮吸收骨架型制剂已经公开。(特表平8-34731号公报)
CN1747724A公开了包含非酸性亲核部分的丙烯酸粘合剂的格拉司琼透皮给药贴剂。CN101455650A公开了一种经皮吸收骨架型贴剂，在对药物没有透过性的背衬层的一个面上，层叠有由丙烯酸2-乙基己酯60 70重量％和乙烯基吡咯烷酮40 30重量％的共聚物、肉豆蘧酸异丙酯、月桂酸二乙醇胺和格拉司琼按重量比100:5 20:1 10:5 10组成的经皮吸收制剂层。 但是，经皮吸收骨架型制剂中，必须具有能够溶解(盐酸)格拉司琼的粘合剂。而往往由于对粘合剂的研究不充分，由皮肤刺激性小、黏附性能适宜、不仅能溶解格拉司琼、而且使格拉司琼能够在皮肤中长时间、定量释放的粘合剂为基质的骨架型经皮吸收制剂还没有。格拉司琼盐酸盐具有水溶性，在粘合剂的有机溶媒溶液中溶解困难，即使能溶解，随着时间，格拉司琼盐酸盐也是会结晶析出，这对于使用非常不利。

发明内容
本发明旨在提供一种能克服上述不足之处，皮肤刺激性小、黏着力适宜，(盐酸)格拉司琼既不结晶析出又能很好溶解、且(盐酸)格拉司琼在皮肤中能长时间持续定量释放的经皮吸收骨架型贴剂。本发明提供一种骨架型经皮吸收贴剂，在其对药物没有透过性的背衬层的一个面上，由丙烯酸酯粘合剂、肉豆蘧酸异丙酯、月桂酸二乙醇胺、松香酯和(盐酸)格拉司琼组成经皮吸收制剂层，其中40-70重量％的丙烯酸酯粘合剂、5-30重量％的肉豆蘧酸异丙酯、2-10重量％的月桂酸二乙醇胺、5-24重量％的松香酯和5-15重量％的(盐酸)格拉司琼组成的经皮吸收制剂层形成的骨架型经皮吸收贴剂为优选。只要对(盐酸)格拉司琼没有透过性，本发明对使用的药物不透过性背衬层材料没有特殊限定，一般以贴剂类和巴布剂类制剂所使用的背衬材料为优选。例如醋酸纤维素、乙基纤维素、聚乙烯树脂、聚丙烯树脂、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、铝箔等。此夕卜，这里述及的背衬材料，可以是由上述树脂的纤维织成的织布或不织布，也可以由膜材、织布或不织布复合而成。对药物不透过性背衬层的厚度也没有特殊规定，因为用于皮肤贴付，一般厚度为10 1000 μ m，而以30 300 μ m为优选。本发明使用的丙烯酸粘合剂是由丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-羟乙酯和其他单体共聚而成。共聚物中丙烯酸-2-乙基己酯的重量百分数以60-80为优选。共聚物中，丙烯酸2-乙基己酯的含量过多将会降低粘合剂的凝集力，贴付后皮肤剥离性能降低；相反，丙烯酸2-乙基己酯含量过少，将使粘合剂的黏着力降低。共聚物中丙烯酸-2-羟乙酯的含量以3-15重量％配比为优选。丙烯酸-2-羟乙酯的 含量过少将降低粘合剂的凝集力，贴付后易残留于皮肤上；而含量过多，将使粘合剂硬化，与皮肤的粘着性变差。本发明中提及的其他单体，如丙烯酸甲酯、醋酸乙烯、苯乙烯、α-甲基苯乙烯、乙烯基砒咯烷酮、丙烯腈等，以10-30重量％配比为优选。上述共聚物可以采用已知的任意聚合方法聚合得到，例如，溶液聚合、乳液聚合、悬浮聚合和本体聚合。由于粘合剂必须能溶解在醋酸乙酯、甲苯、环己烷等有机溶剂中形成粘合剂溶液，则溶液聚合时以选用能形成粘合剂溶液的溶剂为优选。但是，为了使格拉司琼能很好地溶解而不结晶析出，则采用醋酸乙酯为溶剂的溶液聚合为优选。上述粘合剂也可选用市售的丙烯酸酯粘合剂，如DURO-TAC 87-2287, DURO-TAC87-2510 (均为国民淀粉产品)或含有上述所记成分的粘合剂。上述粘合剂也可采用架桥方式得到，选用的架桥剂聚异氰酸酯等化学架桥剂或乙酰丙酮铝等离子型架桥剂，将架桥剂混合于粘合剂组成物中即可。DUR0-TAC87-2510和DURO-TAC 87-2287可自行架桥，不需外加架桥剂。上述肉豆蘧酸异丙酯为经皮吸收促进剂。如果其添加量不足，对(盐酸)格拉司琼的经皮吸收促进作用低下；过量添加则降低粘合剂的凝集力，容易浮出表面。因此，粘合剂中的添加量为5-15重量％。上述月桂酸二乙醇胺为经皮吸收促进剂。如果添加量不足，对(盐酸)格拉司琼的经皮吸收促进作用低下；过量添加则对皮肤刺激性增大，粘合剂的凝集力降低，容易浮出表面。因此,粘合剂中的添加量为2-10重量％。上述松香酯为增粘剂。如果添加量过多，粘合剂过硬，皮肤附着能力差；而添加量不足，不能起到增粘作用。因此，粘合剂中松香酯的添加量为5-24重量％。上述(盐酸)格拉司琼为制剂的有效成分。添加量不足，则经皮吸收药量不足，药效不能持续；添加量过多，不仅药物容易析出结晶，药效得不到提高，而且可能因其在粘合剂中的溶解度增大，经皮吸收过量药物而导致呼吸抑制。因此，粘合剂中的添加量为5-15重量％。经皮吸收制剂层的厚度没有特定的限制，一般来说，含有粘合剂和(盐酸)格拉司琼的药物有效成分的经皮吸收贴剂层的厚度在20 1000 μ m范围内，30 300 μ m厚度为优选。本发明的经皮吸收骨架型贴剂在制备方法方面没有特定限制，其可为在上述药物不透过性背衬层的一个面上，由丙烯酸共聚物形成的粘合剂溶液的固形分与肉豆蘧酸异丙酯、月桂酸二乙醇胺、松香酯和(盐酸)格拉司琼按重量比100:15:5:15:15组成经皮吸收制剂层。粘合剂溶液、肉豆蘧酸异丙酯、月桂酸二乙醇胺，松香酯和(盐酸)格拉司琼的添加顺序没有特殊限定。一般药物处于溶液状态易于混合分散。在粘合剂溶液中，加入肉豆蘧酸异丙酯、月桂酸二乙醇胺和松香酯，搅拌I小时，待肉豆蘧酸异丙酯、月桂酸二乙醇胺和松香酯溶解后，加入药物溶液，继续搅拌I小时，制得均匀的药物-粘合剂溶液为优选。然后，将上述制得的药物-粘合剂溶液涂布于对药物没有透过性的背衬层的一个面上，干燥后得到经皮吸收骨架型贴剂。经皮吸收制剂溶液在对药物没有透过性的背衬层上的涂布、干燥方法也没有特殊的限定，按一般的粘合剂贴剂的方法制备，如逆辊式涂布机、刀辊式涂布机、刮刀式涂布机，在对药物不透过的背衬层的一个面上涂布，用热风和加热器等加热方法使溶剂挥发。按上述方法制备得到的经皮吸收骨架型贴剂，对皮肤刺激性小，黏着力适当，且(盐酸)格拉司琼能很好地溶解而不析出结晶。贴剂作用于皮肤后，(盐酸)格拉司琼能长时间、持续定量地释放。行动不便的患者也能方便贴付，且无痛苦，能长时间抑制恶心、呕吐。而且按照本发明的经皮吸收骨架型贴剂的制备方法可以容易地制备得到(盐酸)格拉司琼能很好地溶解分散而不析出结晶、并且作用于皮肤后(盐酸)格拉司琼能长时间持续定量地释放的经皮吸收骨架型贴剂 。
具体实施方式
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下面通过非限定性实施例进一步说明本发明。粘合剂溶液A的合成
取醋酸乙酯200g、丙烯酸2-乙基己酯75g、丙烯酸-2-轻乙酯5g、丙烯酸甲酯20g以及偶氮二乙丁腈0.005g，加入到带有搅拌器的500ml反应容器中，在氮气气氛和75°C条件下聚合15小时，制得粘合剂A (固形分35重量％)。
实施例1、2，比较例I 7
按表I所示的配比，将粘合剂溶液A、肉豆蘧酸异丙酯、月桂酸二乙醇胺和松香酯混合均匀，制备得到粘合剂组成物溶液。如添加药物为盐酸格拉司琼，则在乙醇中加入表I中所定的水量(PH=IO)后，加入盐酸格拉司琼溶解，然后用丙酮将药物溶液和粘合剂溶液混合均匀，得到药物-粘合剂溶液。若添加药物为格拉司琼，则直接将药物溶于乙醇后，加入粘合剂组成物溶液中混合均匀，得到药物-粘合剂溶液。将制得的药物-粘合剂溶液涂布于厚度为40 μ m的聚对苯二甲酸乙酯(PET)膜上，控制涂膜的厚度，使干燥后膜的厚度为100 μ m,在50°C温度下干燥24小时，溶剂挥发后制得经皮吸收骨架型贴剂。表 I
权利要求
1.一种经皮吸收骨架型贴剂，其特征在于，在对药物没有透过性的背衬层的一个面上，层叠有由丙烯酸酯粘合剂、肉豆蘧酸异丙酯、月桂酸二乙醇胺、松香酯和格拉司琼按重量比40 70:5 30:2 10:5 24:5 15组成的经皮吸收制剂层。
2.根据权利要求1的经皮吸收骨架型贴剂，其特征在于丙烯酸酯粘合剂是由丙烯酸-2-乙基己酯、丙烯酸-2-羟乙酯和其他单体共聚而成，其中丙烯酸2-乙基己酯60 80重量％，丙烯酸-2-羟乙酯3 15重量％，其他单体。
3.根据权利要求2所述的经皮吸收骨架型贴剂的制备方法，其特征在于，氢氧化钠的添加量为盐酸格拉司琼的0.9 1.2倍当量。
4.根据权利要求2或3所述的经皮吸收骨架型贴剂的制备方法，其特征在于，在100重量份的乙醇溶液中，氢氧化钠水溶液(浓度为30 60重量％ )的添加量为I 13重量份。
5.根据权利要求2、3、4所述的经皮吸收骨架型贴剂的制备方法，其特征在于，粘合剂溶媒为醋酸乙酯。
6.一种经皮吸收骨架型贴剂的制备方法，其为权利要求1中记载的经皮吸收骨架型贴剂的制备方法，其特 征在于， (1)将氢氧化钠加入到过量的乙醇中溶解分散后，加入盐酸格拉司琼水溶液得到药物溶液的第I步制备过程；或者将格拉司琼的乙醇溶液作为第I步制备过程。
(2)在丙烯酸2-乙基己酯60 70重量％和丙烯酸-2-羟乙酯3 15重量％和其他单体的共聚物粘合剂溶媒溶液中，加入肉豆蘧酸异丙酯、月桂酸二乙醇胺松香酯和上述第I步制备过程得到的药物溶液，混合均匀后得到经皮吸收制剂溶液的第2步制备过程； (3)将第2步制备工程中得到的经皮吸收制剂溶液涂布于对药物没有透过性的背衬层的一个面上进行干燥的第3步制备过程。
全文摘要
一种治疗恶心呕吐的透皮贴剂及其制备。本发明提供了一种经皮吸收骨架型贴剂，在对药物没有透过性的背衬层的一个面上，层叠有由丙烯酸酯粘合剂、肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸二乙醇胺、松香酯和格拉司琼按重量比40～705～302～105～245～15组成的经皮吸收制剂层。
文档编号A61P1/08GK103211800SQ20131009818
公开日2013年7月24日 申请日期2013年3月26日 优先权日2013年3月26日
发明者熊维政, 武惠斌, 张军兵, 聂红梅, 汪平, 卢玉斌 申请人:河南羚锐制药股份有限公司, 北京羚锐伟业科技有限公司