专利名称：：氟代维生素d的制作方法
技术领域：
：本发明涉及氟代维生素D3类似物，其作为活性治疗剂的应用，特别是用于治疗骨质疏松症。骨质疏松症是骨代谢疾病的最常见形式和骨损失(骨质减少)的症状和特征阶段。虽然一些潜在的疾病可能会出现继发的骨质疏松症，但是在所有的情况中90％是原发的。绝经后的妇女有出现原发骨质疏松症(绝经后的或I型骨质疏松症)的危险；对原发骨质疏松症而言，其它特别高危人群是各种性别的老年人(老年的和II型骨质疏松症)，骨质疏松症也与皮质类固醇的使用、固定或持续的卧床休息、乙醇中毒、糖尿病、性腺毒素化疗、催乳激素过多、神经性厌食症、原发或继发的闭经、器官移植免疫抑制，以及与卵巢切除术有关。绝经后的骨质疏松症以脊柱骨折为特征，而股骨颈骨折是老年性骨质疏松症的主要特征。为了增加患有骨质疏松症的人的骨质，已有多种方法，包括施用雄激素、氟盐，和甲状旁腺激素和修饰的各种甲状旁腺激素。也有人建议施用二磷酸盐、降血钙素、钙、1，25-二羟基维生素D3和它们的一些类似物，和/或雌激素，它们可单独或结合施用，用来保持已有的骨质。Hefti等人，在ClinicalScience，2389(1982)中报道了给正常的或骨质疏松的成年大鼠食用补充了甲状旁腺激素或1，25-(OH)2维生素D3的高钙食物的研究工作。作者报道表明，虽然整体钙质和骨质增加了但是在骨质疏松症的发展过程中单个小梁的骨损失没有恢复。Endo等人在Nature，286362(1980)中讨论了用甲状旁腺激素(PTH)相关的维生素D的代谢去激发体外的骨形成。但是，在激发骨骼的再钙化方面用PTH和1，25-(OH)2维生素D3的这些治疗并没有比单独使用PTH更有效。Rader等人在CalcifiedTissueInternational，29(1)21(1979)中描述了用食用钙和腹膜内注射甲状旁腺萃取物对切除了甲状腺甲状旁腺的大鼠进行治疗，虽然此治疗方法激发了1，25-(OH)2维生素D3的产生，并使骨骼矿化明显增加，但也发现产生了骨的再吸收，在骨皮质中出现空洞这一点可以证明。对大鼠的骨形成或骨基质的并生没有影响。Wong等人在SurgicalForum，30100(1979)中报道了给切除了甲状腺甲状旁腺的狗每天肌内注射甲状旁腺萃取物或口服1，25-(OH)2维生素D3，同时进行甲状腺替代治疗，虽然没有在骨质疏松症的内容中但是在甲状旁腺的内容中讨论了这种治疗对食用钙的吸收的影响。Peacock等人在VitaminDProceedingsWorkshop.，E.Norman编辑，p411(1977)中讨论了在组织培养中维生素D代谢物和甲状旁腺激素对小鼠颅盖骨有再吸收的作用的降血钙素和甾类性激素的抑制。Pechet等人在AmericanJournalofMedicine，43(5)696(1967)中报道了维生素D发挥其在骨骼再吸收而不是骨骼形成方面的作用所需要的甲状旁腺激素的最低水平。在Mahgoub等人，BiochemicalandBiophysicalResearchCommunications，62901(1975)中，作者提到活性维生素D代谢物(25-OH维生素D3和1，25-(OH)2维生素D3，)可能具有甲状旁腺激素提高培养大鼠胎儿骨细胞的环AMP水平的能力。在钙的代谢中维生素D3是关键因素，其能促进钙和磷的肠道吸收，在血液中保持适当的钙和磷的水平，并刺激钙在骨中的进和出。在体内水解维生素D，所得到的1a，25-二羟基代谢物是活性物质。用1，25-(OH)2维生素D研究动物说明了骨的同化活性。Aerssens等人在CalcifTissueInt.，55443-450(1994)中报道了在进行和不进行皮质类固醇治疗时1a-羟基维生素D3对生长中的大鼠的骨骼强度和组成的作用。但是，由于低的治疗有效率(高钙尿、高钙血以及尿中毒)在抗再吸收上用于人体受到了限制。Dechant和Goa在“Calcitriol.Areviewofitsuseinthetreatmentofpostmenopausalosteoporosisanditspotentialincorticosteroid-inducedosteoporosis”，DrugAging(新西兰)5(4)300-317(1994)中，根据622例患有绝经后的骨质疏松症的妇女的临床试验结果，报道了1，25-二羟基维生素D3(calcitriol)显示了其在治疗绝经后的骨质疏松症(和应用与皮质类固醇诱导的骨质疏松症)的效力。对患有轻微至中等程度疾病的病人(而不是更严重疾病的)接受1，25-(OH)2维生素D3(每天二次0.25mg)，与接受元素钙1000mg/天的病人相比，治疗3年后新的椎骨骨折显著的低了3倍。对开始长期用强的松或强的松龙治疗的患者，0.5至1.0mg/天，再加上钙1000mg/天，有或没有鼻内给药降钙素400IU/天，可以防止类固醇诱导的骨损失。总的来说，1，25-二羟基维生素D3已被接受。在推荐的剂量时，高血钙是不常见的或是轻微的，通常与钙吸收的减少和/或1，25-二羟基维生素D3的剂量是相应的。在治疗时1，25-二羟基维生素D3使用上的窄范围要求有适宜的指导，且对血钙和肌酐水平要定期监控。这项研究清楚的说明，1，25-二羟基维生素D3治疗中的关键性的限制是由于治疗和中毒剂量很接近。Baggiolini等人在EP公开号580968中公开了氟代的维生素D3类似物，包括1a-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟代维生素D3(cholecalciferol)，可用于治疗过度增生的皮肤病，用于治疗癌症和白血病，以及用于治疗皮脂腺疾病。美国专利申请号08/560080公开和要求保护此化合物用于治疗骨质疏松症以恢复骨质和/或骨密度。本文引用这些公开文件作为参考。本文所公开的维生素D3的1a-氟代类似物以前没有公开过，并且也不知道它们可用于治疗骨质疏松症。本发明提供了式(I)的1a-氟代维生素D3类似物其中X是(H，H)或＝CH2；R1和R2各自独立的是氢、(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R1和R2与C-20一起形成(C3-C6)环烷基或氟代环基，或者R1和R2一起形成＝CH2；R3和R4各自独立的是(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R3和R4与C-25一起形成(C3-C9)环烷基或氟代环烷基；A是单键或双键；和B是双键或三键；但下述情况除外(i)当X是＝CH2，R3和R4各自是CF3，A是双键和R1和R2之一是氢时，则另一个R1和R2不是CH3；(ii)当X是＝CH2，R3和R4各自是(C1-C2)烷基，A是双键和R2是氢时，则R1不是CH3；(iii)当X是＝CH2，R3和R4各自是(C1-C4)烷基，A是双键和R1是氢时，则R2不是CH3；(iv)当X是＝CH2，R3和R4之一是CF3，A是双键，R1是CH3和R2是氢时，则另一个R3和R4不是CH3；(v)当X是氢，R3和R4各自是CF3，A是双键，B是三键和R2是氢时，则R1不是CH3；本发明还提供了含有药学上可接受的载体和上文所述式(I)氟代维生素D3类似物的组合物，以及这些化合物在制备治疗骨质疏松症药物中的应用。本发明进一步涉及式(I)化合物用于制备治疗骨质疏松症的药物，其中X是氢或＝CH2；R1和R2各自独立的是氢、(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R1和R2与C-20一起形成(C3-C6)环烷基或氟代环烷基，或者R1和R2一起形成＝CH2；R3和R4各自独立的是(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R3和R4与C-25一起形成(C3-C9)环烷基或氟代环烷基；A是单键或双键；和B是双键或三键；但R3和R4各自是CF3，A是双键，B是三键和R2是氢，而R1不是CH3的情况除外。以治疗有效量的剂量施用这些药物可使骨密度恢复到无症状的水平，并且不会诱导高钙尿、高钙血或尿中毒。式(I)化合物的制备和其合成中所需要的关键中间体在以下路线中说明路线1，2和2a分别说明了1a-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基类似物(Ia)和在制备(Ia)中所用的中间体(IIa)和(VIIIa)的合成。路线3，4和4a分别说明了1a-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟-维生素D3的20-环丙基类似物(Ib)和在制备(Ib)中所用的中间体(IIb)和(Xb)的合成。路线5，6和6a分别说明了1a-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟-维生素D3的20-烯类似物(Ic)和在制备(Ic)中所用的中间体(IIc)和(XIc)的合成。路线7和8分别说明了1a-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26，26a，27，27a-十二氟类似物(Id)和在制备(Id)中所用的中间体(IId)的合成。路线9和10分别说明了1a-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基类似物(Ie)和在制备(Ie)中所用的中间体(IIe)的合成。路线11和12分别说明了1a-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-维生素D3的20-环丙基类似物(If)和在制备(If)中所用的中间体(IIf)的合成。路线13和14分别说明了1a-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26a，27a-六氟类似物(Ig)和在制备(Ig)中所用的中间体(IIg)的合成。路线15说明了关键中间体(IIh)，(IIi)，(IIj)，(IIk)，(IIl)，(IIm)和(IIn)的合成。路线16说明了1a-氟-25-羟基-23Z-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基类似物(Ih)的合成。路线17说明了1a-氟-25-羟基-23Z-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-环丙基类似物(Ii)的合成。路线18说明了1a-氟-25-羟基-23Z-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-烯类似物(Ij)的合成。路线19说明了1a-氟-25-羟基-23Z-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26，26a，27，27a-十二氟类似物(Ik)的合成。路线20说明了1a-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基类似物(Il)的合成。路线21说明了1a-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟维生素D3的20-环丙基类似物(Im)的合成。路线22说明了1a-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26a，27a-六氟类似物(In)的合成。路线23说明了关键中间体(IIo)，(IIp)，(IIq)，(IIr)，(IIs)，(IIt)和(IIu)的合成。路线24说明了1a-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟维生素D3的20-甲基类似物(Io)的合成。路线25说明了1a-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟维生素D3的20-环丙基类似物(Ip)的合成。路线26说明了1a-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟维生素D3的20-烯类似物(Iq)的合成。路线27说明了1a-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26，26a，27，27a-十二氟类似物(Ir)的合成。路线28说明了1a-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基类似物(Is)的合成。路线29说明了1a-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-环丙基类似物(It)的合成。路线30说明了1a-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26a，27a-六氟类似物(Iu)的合成。路线31，32和32a分别说明了1a-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-维生素D3的20-烯类似物(Iv)和制备(Iv)中所用的中间体(IIv)和(XXXIXv)的合成。路线33和34分别说明了1a-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-烯类似物(Iw)和制备(Iw)中所用的中间体(IIw)的合成。路线35和36分别说明了1a-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-烯类似物(Iz)和制备(Iz)中所用的中间体(IIz)的合成。路线37说明了用于制备1a-氟-19-降维生素D的前体[3R-(3α，5β，Z)]-2-[2-[3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]环己亚基]乙基]二苯基膦氧化物(15)的合成。路线1路线2路线2a路线3路线4路线4a路线5路线6路线6a路线8路线9路线10路线11路线12路线13路线14路线15路线15续路线16路线17路线18路线19路线20路线21路线22路线23路线23续路线24路线25路线26路线27路线28路线29路线30路线31路线32路线32a路线33路线34路线35路线36路线37本文中所用的术语(C1-C4)烷基是指具有1-4个碳原子的完全饱和的烃基；(C1-C4)氟代烷基是指上述烷基中有一个或多个连接于碳骨架上的氢原子被一个或多个氟原子所取代。(C3-C6)环烷基是指具有3-6个碳原子的完全饱和的环烃基；(C3-C6)氟代环烷基是指上述环烷基中有一个或多个连接于碳骨架上的氢原子被一个或多个氟原子所取代。(C3-C9)环烷基是指具有3-9个碳原子的完全饱和的环烃基；(C3-C9)氟代环烷基是指上述环烷基中有一个或多个连接于碳骨架上的氢原子被一个或多个氟原子所取代。本文所用的术语环丙基(cyclopropano)是指环丙烷基团；二氟环丙基是指有二个氟原子的环丙基基团；四氟环丙基是指有四个氟原子的环丙基基团；本文所用的术语环戊基(cyclopentano)是指完全饱和的五碳环基团；二氟环戊基是指被二个氟原子取代的饱和五碳环基团；四氟环戊丙基是指被四个氟原子取代的饱和五碳环基团；六氟环戊基是指被六个氟原子取代的饱和五碳环环戊基基团；八氟环戊基是指被八个氟原子取代的饱和五碳环基团；环己基(cyclohexano)是指完全饱和的六碳环基团；二氟环己基是指被二个氟原子取代的饱和六碳环基团；四氟环己基是指被四个氟原子取代的饱和六碳环基团；六氟环己基是指被六个氟原子取代的饱和六碳环基团；八氟环己基是指被八个氟原子取代的饱和六碳环基团。本文所用的术语双键是指共享两对电子的两个相邻碳原子之间的不饱和键，其中该双键的每个碳原子有二个单键连接的取代基，它们可以是Z(zusammen)或E(entgegen)构型。本文所公开的化合物以前没有公开过，并且也不知道它们可用于治疗骨质疏松症。本发明化合物通常被称为维生素D3(cholecalciferol，胆钙化甾醇)的1α-氟代类似物。因此，本发明化合物以下式(A)标明的维生素D3编号系统进行命名例如，R1是氢，R2是CH3，A是双键，B是三键和R3是CF3的本发明化合物命名为1α-氟-25-(RS)-羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-20-表-维生素D3。下表中提供了本发明有代表性的化合物实例</tables>并且命名为56.1-α-氟-25-(RS)-羟基-16-烯-23-炔-26-三氟-20-表-维生素D3；57.1-α-氟-25-(RS)-羟基-16，23E-二烯-26-三氟-20-表-维生素D3，[α]D25＝+75.5(c0.2，乙醇)；UV(甲醇)λmax206nm(ε17325)，243(13485)，268(13189)；58.1-α-氟-25-羟基-23-炔-20，21，28-环丙基维生素D3，59.1-α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-25，26，27-环戊基-20-表-维生素D3，[α]D25＝+60.5(c0.2，三氯甲烷)；60.1-α-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟-20，21，28-环丙基维生素D3；61.1-α-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟-20，21，28-环丙基维生素D3。一般合成方法本发明类似物通常可以用维生素D3分子的片段的反应和结合来制备(参见例如Shiuey等人，J.Org.Chem.，55243(1990)；Wovkulich，P.M.等人，Tetrahedron，40，2283(1984)；Doran等人，USP5,428,029；Baggiolini等人，USP5,451,574)。制备这些化合物中使用的起始物和试剂或者可以从供应商如AldrichchemicalCo.，(Milwaukee，WI)，或Sigma(St.Louis，MO)那里买到，或者按照在下述参考文献中列出的，本领域熟练技术人员已知的方法制备，例如Fieser和fieser的ReagentsforOrganicSynthsis，vol.1-15(JohnWileyandSons，1991)；March的AdvancedOrganicChemistry，(JohnWileyandSons，第4版)；和Larock的ComprehensiveOrganicTransformations(VCHPublishersInc.，1989)。本发明式I化合物和在它们的制备中所用的中间体的制备如反应路线说明。23-炔类似物a.1α-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟维生素D3的20-甲基类似物(Ia)的合成如路线1说明，并在下文实施例1中描述。其中Y是氢或-SiMe3的关键中间体IIa可由已知的化合物IVa起始，按照路线2所述合成。用已知方法使IVa脱水得到烯产物Va，将其用二氧化锡选择性的氧化成为烯丙基醇VIa。用标准方法环丙基化得到环丙醇VIIa，氢化后得到所需的二甲基中间体VIIIa。采用已知的方法，用乙炔片段可以延伸侧链，在IXa上用三甲基甲硅烷基锂乙炔化物取代甲苯磺酰氧基，用六氟丙酮处理由Xa或XIa衍生的乙炔锂化物可完成侧链的制备。除去甲硅烷基保护基并氧化可完成其中Y是氢的所需化合物IIa的合成。如果需要，在非质子传递有机溶剂如二氯甲烷中，用适当的硅烷化试剂如三甲基甲硅烷基咪唑处理Y是氢的化合物IIa可将其转化成相应的三甲基甲硅烷基醚衍生物(Y＝-SiMe3)。合成式IIa中的中间体VIIIa(路线2)也可以用路线2a描述的另一种方法由同样的起始物IVa制备。用标准方法使醛XIV甲基化，把如此得到的二甲基醛XVa还原成VIIIa。b.1α-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟维生素D3的20-环丙基类似物(Ib)的合成如路线3说明，并在下文实施例2中描述。其中Y是氢或-SiMe3的关键中间体IIb可由环丙基醇VIIa得到，也已经在路线2中描述。IIb的合成如路线4所示，和路线2所示合成IIa的方法一致。IIb(Y＝氢)的分析数据mp145-146℃；[α]D25＝-8.52(c0.704，乙醇)；MSm/z396。路线4中的中间体Xb也可以用另一路线合成，该方法以烯丙基醇VIa(路线2)为起始物，并按路线4a所述合成。用标准方法氧化得到不饱和醛XVIb，其用三甲基甲硅烷基锂乙炔化物处理给出差向异构的烯丙基炔丙基醇XVIIb。选择性进行环丙化得到环丙基醇XVIIIb，将其进行Barton脱氧反应得到所需的Xb，其是IIb的前体。c.1α-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟维生素D3的20-烯类似物(Ic)的合成如路线5说明，并在下文实施例3中描述。在此情况下，其中Y是氢或-SiMe3的关键中间体IIc可由差向异构的烯丙基炔丙基醇XVIIb(路线4)起始，按照路线6所述的方法合成。此情况下Barton脱氧得到化合物所需侧链的烯-炔特征，即化合物Xc。由Xc或Xic衍生的锂的乙炔化物与六氟丙酮反应完成XIIc侧链的合成。如果需要，除去甲硅烷基保护基并氧化可得到所需的酮IIc(Y＝氢)，如需要，如上所述可以把它转化成相应的三甲基甲硅烷基醚衍生物(Y＝-SiMe3)。烯-炔中间体XIc(路线6)也可以如路线6a所示由前文的烯前体Va制备。与甲醛的烯-反应生成C-23高烯丙基醇，由此通过已知方法可分两步制得乙炔Xic。d.1α-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26，26a，27，27a-十二氟类似物(Id)的合成如路线7说明，并在下文实施例4中描述。其中Y是氢或-SiMe3的关键中间体十二氟-羟基-酮IId可按照路线8所述的方法合成。此合成由前文提到的甲硅烷基化的20-甲基-乙炔Xa(路线2)起始，先把它制成羧酸酯XXd，随后与五氟乙基锂反应制得完整侧链，叔醇XIId。如上文所述，如果需要，除去甲硅烷基保护基并氧化可得到所需的化合物IId(Y＝氢)，可以把它转化成相应的三甲基甲硅烷基醚衍生物(Y＝-SiMe3)。16-烯-23-炔-类似物e.1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟维生素D3的20-甲基类似物(Ie)的合成如路线9说明，并在下文实施例5中描述。其中Y是氢或-SiMe3的关键中间体IIe可按照路线10所述合成。此合成由已知的单甲硅烷基化的二醇XXIe起始，将其氧化得到醛XXIIe，此醛烷基化形成二甲基类似物XXIIIe，将其用三甲基甲硅烷基锂乙炔化物处理生成差向异构体炔丙基醇XXIVe。进行Barton脱氧反应得到的三甲基甲硅烷基乙炔XXVIe。如上文所述，除去甲硅烷基保护基并氧化可得到所需的化合物IIe(Y＝氢)，可以把它转化成相应的三甲基甲硅烷基醚衍生物(Y＝-SiMe3)。f.1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟维生素D3的20-环丙基类似物(If)的合成如路线11说明，并在下文实施例6中描述。其中Y是氢或-SiMe3的关键中间体IIe可按照路线12所述由环氧-酮XXIXf合成。通过维梯希反应使开始的三个碳原子相连接，还原环氧化物，以形成甲硅烷基来保护的羟基基团，通过烯反应氧化插入C-20醛，环化环丙基环得到式XVf化合物。按照路线4a和4所示制备饱和类似物IIb的方法完成IIf的合成。g.1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26a，27a-六氟类似物(Ig)的合成如路线13说明，并在下文实施例7中描述。其中Y是氢或-SiMe3的关键中间体IIg可按照路线14所述方法，由前文提到的化合物XXVIe(路线10)合成。扩展XXVIe的侧链得到的炔丙基酯XXg，使其与六氟乙基锂反应从而转化成叔醇XXVIIg。如上文所述，除去甲硅烷基保护基并氧化得到酮IIg(Y＝氢)，可以把它转化成相应的三甲基甲硅烷基醚衍生物(Y＝-SiMe3)。23Z-烯类似物为了合成在C-20上进行各种修饰的23Z-烯维生素D3类似物，可将前述的23-炔中间体XIII(a-g)用lindlar催化剂氢化得到23Z-烯同系物XXXV(h-m)，此化合物按照路线15所示进行氧化得到Y是氢的相应酮II(h-m)。如果需要，如上文所述将酮II(h-m)转化成相应的三甲基甲硅烷基醚衍生物。h.1α-氟-25-羟基-23Z-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基类似物(Ih)的合成如路线16说明，并在实施例8中描述。i.1α-氟-25-羟基-23Z-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-环丙基类似物(Ii)的合成如路线17说明，并在实施例9中描述。j.1α-氟-25-羟基-23Z-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-烯类似物(Ij)的合成如路线18说明，并在实施例10中描述。k.1α-氟-25-羟基-23Z-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26，26a，27，27a-十二氟类似物(Ik)的合成如路线19说明，并在实施例11中描述。16，23Z-二烯类似物l.1α-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基类似物(II)的合成如路线20说明，并在实施例12中描述。m.1α-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-环丙基类似物(Im)的合成如路线21说明，并在实施例13中描述。n.1α-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26a，27a-六氟类似物(In)的合成如路线22说明，并在实施例14中描述。23E-烯类似物为了合成在C-20上进行各种修饰的23E-烯维生素D3类似物的合成，可在甲醇钠存在下将上文提到的23-炔中间体XIII(a-g)用氢化铝锂还原得到23E-烯同系物XXXVI(o-u)，此化合物按照路线23所示进行氧化得到Y是氢的相应酮II(o-u)。如果需要，如上文所述将酮II(h-m)转化成相应的三甲基甲硅烷基醚衍生物。中间体IIp(Y＝氢)的分析数据mp79-80℃；[α]D25＝+6.9(c1.00，乙醇)；MSm/z398(M+，20)。o.1α-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基类似物(Io)的合成如路线24说明，并在实施例15中描述。p.1α-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-环丙基类似物(Ip)的合成如路线25说明，并在实施例16中描述。q.1α-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-烯类似物(Iq)的合成如路线26说明，并在实施例17中描述。r.1α-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26，26a，27，27a-十二氟类似物(Ir)的合成如路线27说明，并在实施例18中描述。16，23E-二烯类似物s.1α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基类似物(Is)的合成如路线28说明，并在实施例19中描述。t.1α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-环丙基类似物(It)的合成如路线29说明，并在实施例20中描述。u.1α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-甲基-26，27-双高-26a，27a-六氟类似物(Iu)的合成如路线30说明，并在实施例21中描述。16，20-二烯-23炔类似物v.1α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-维生素D3的20-烯类似物(Iv)的合成如路线31说明，并在实施例22中描述。其中Y是氢或-SiMe3的关键中间体IIv可按照路线32的合成路线制备。此合成由已知的酮XXXVII起始并在16-烯类的维生素D类似物中构建一个新的进入点。使烯醇三氟甲磺酸盐XXXVIII与三甲基甲硅烷基丁炔酰氯进行钯催化偶合连接侧链得到酮XXXIXv，该化合物上的IIv侧链是用标准方法完成的。将XXXVII转化成该酮的另一方法是用路线32a所示的Shapiro反应进行的。16，20，23Z-三烯类似物w.1α-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-烯类似物(Iw)的合成如路线33说明，并在实施例23中描述。按照路线34，由前文所述的化合物XIIIv(路线32)起始，用Lindlar催化剂氢化，接着氧化和甲硅烷基化可以制备其中Y是氢或-SiMe3的关键中间体IIw。16，20，23E-三烯类似物z.1α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-维生素D3的20-烯类似物(Iz)的合成如路线35说明，并在实施例24中描述。在此情况下，按照路线36，由化合物XIIIv(路线32)起始，在甲醇钠存在下用氢化铝锂还原，接着氧化可以制备其中Y是氢的关键中间体IIz。如前文所述，如果需要，可以把其中Y是氢的IIz转化成相应的三甲基甲硅烷基醚衍生物。1a-氟-19-降-类似物合成1α-氟-19降-维生素D类似物所需要的前体[3R-(3α，5β，Z)]-2-[2-[3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]环己亚基]乙基]二苯基膦氧化物(15)可以如下文和在路线37中所述的路线制备。具体的1α-氟-19降-维生素D类似物的合成如实施例25所述。由丙酸乙酯(1)和3-甲基-丁-3-烯-1-醇苄基醚(2)起始，用二氯化乙基铝作为路易斯酸进行催化，通过烯的反应可以得到二烯-酯(3)，在四氢呋喃溶液中用氢化二异丁基铝还原酯(3)得到烯丙基醇(4)。在活化的4A分子筛存在下，在二氯甲烷溶液中，将烯丙基醇(4)用D-(-)-酒石酸二乙酯、异丙醇钛(IV)和叔丁基过氧化氢进行Sharpless环氧化生成环氧化物(5)。用Red-AlTM(Aldrich)作还原剂可将环氧化物(5)还原为1，3-二醇(6)。在吡啶存在下和在二氯甲烷溶液中可将该二醇(6)选择性地转化成单苯甲酸酯(7)。使(7)与二乙氨基硫三氟化物(DAST)于-92℃反应会出现构型的转换且用氟置换(7)的羟基得到氟代-酯(8)。在甲醇中用甲醇锂水解氟代-酯(8)得到氟代-醇(9)。在-70℃-室温下使氟代-醇(9)与草酰氯、二甲亚砜和三乙胺反应可将氟代-醇(9)氧化成氟代-醛(10)。氟代-醛(10)环化成氟代环己醇(11)，即烯的反应，可在-78℃下，于二氯甲烷溶液中由2，6-二叔丁基-4-甲基-苯酚起始和用三甲基铝作为路易斯酸所得到的试剂催化。室温下以二甲基甲酰胺作溶剂通过(11)与咪唑和叔丁基二甲基甲硅烷基氯反应将新形成的羟基(11)用叔丁基二甲基甲硅烷基(12)保护。于-78℃，在四氢呋喃溶液中用二叔丁基联苯胺(biphenylide)锂还原(12)可除去(12)的苄基保护基得到烯丙醇(13)。将烯丙醇(13)转化成磷酸二苯基酯氧化物(15)可用已知的方法进行。如上文所述，本发明还提供了用于合成式(I)化合物的中间体。这些中间体是式(II)化合物其中R1和R2是(a)两个均是甲基，(b)与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷环，或(c)形成＝CH2；R3和R4各自相互独立的是(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R3和R4与C-25一起形成(C3-C9)环烷基和环氟代烷基；A是单键或双键；B是双键或三键；和Y是H或OSiMe3。本发明化合物可用于预防或治疗表现为骨重损失的各种哺乳动物的疾病。特别是本发明化合物适于预防和治疗尚未引起高钙尿、高钙血或肾中毒的哺乳动物的骨质疏松症和骨质减少。这里所述的“高钙尿”是指尿中的钙过量，对人而言是相当于排泄量多于4mg/kg/天，这常常会引起肾结石(renalcalculi)。“高钙血”是指血浆中钙的浓度过高；对人(和大鼠)而言是相当于高于10.5mg/dl。“不能耐受的高钙血”，通常会出现在血浆钙浓度高于大约12mg/dl时，与情绪不稳定、精神错乱、妄想、精神病、木僵和昏迷有关。预计本发明化合物可用于治疗I型(绝经后)、II型(老年)和III型(医原型的)骨质疏松症，包括与器官移植中使用免疫抑制药有关的骨质疏松症，以及用于治疗由于肾渗析和甲状旁腺机能亢进引起的骨营养不良。一般而言，本发明化合物的施用量可以是在每天大约0.0002至0.5μg化合物/kg体重之间，优选每天大约0.001至大约0.1μg化合物/kg体重，最优选每天大约0.002至大约0.2μg化合物/kg体重。对体重50kg的病人，活性成分的日剂量可以是每天大约0.01至大约25μg，优选大约0.05至大约10μg，最优选大约0.1至大约1μg。对其它哺乳动物，例如马、狗和牛而言，可以需要其它的剂量。此剂量根据需要以达到最有效的结果可以以常规的药物组合物形式一次，多次，或通过控制释放用药，优选每天一次或两次口服。在某些情况下可以证明要达到理想的治疗效果其它日剂量更适合。准确的剂量和制剂以及最合适的用药方式的选择尤其会受到制剂的药理性能、所治疗的疾病的性质和严重程度、以及接受者的身体情况和精神状况的影响。在治疗由皮质类固醇引起的骨质减少时，对于较高的皮质类固醇剂量而言预计所需剂量会更大。有代表型的给要方式包括口服、非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)、直肠、颊内(包括舌下)、肺、经皮和鼻内，最优选的是口服。本发明的另一方面涉及药物组合物，该组合物含有作为活性成份的本发明化合物，并与药学上可接受的、无毒的载体混合。如上文所述，这些组合物可制成非肠道(包括皮下、肌内和静脉内)用药，特别是制成液体溶液或悬浮液形式；对于口服和颊内用药，特别制成片剂或胶囊形式；对于肺部或鼻内用药，特别是制成粉剂、滴鼻剂或气雾剂的形式；以及直肠或经皮给药的形式。该组合物以单位剂量形式方便的给药，并可以药学领域已知的任何方法制备，例如在Remington，PharmaceuticalSciences，第17版，MarkPublishingCompany，Easton，PA(1985)中所述。非肠道制剂可含有作为赋形剂的无菌水或盐水，亚烷基二醇如丙二醇，聚亚烷基二醇如聚乙二醇，来源于植物的油，氢化萘等。用于鼻给药的制剂可以是固体并可含有例如乳糖或葡萄糖的赋形剂，或者可以是以鼻滴剂或计量喷雾形式施用的水或油溶液。对于颊内给药典型的赋形剂包括糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁、预凝胶化的淀粉等。口服给药组合物可以含有一种或多种生理上相容的载体和/或赋形剂，并且可以是固体或液体的形式，包括例如片剂、胶囊、糖锭、水或油悬浮液、溶液、乳液、酏剂，以及适合于使用前用水或其它适当的液体载体重组的粉剂。制备片剂和胶囊时可以用粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘油；润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、或氧化硅；以及表面活性剂，例如月桂基硫酸钠。液体制剂可含有常规的添加剂，例如悬浮剂，如山梨醇糖浆、甲基纤维素、糖浆、明胶、羧甲基纤维素或可食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂或阿拉伯胶；植物油如杏仁油、椰子油、鱼肝油或花生油；防腐剂，例如丁基化的羟基苯甲醚(BHA)和丁基化的羟基甲苯(BHT)。例如液体组合物可包封在胶囊中，以提供单位剂量形式。优选的固体口服剂量形式包括片剂，两半的硬壳胶囊和软的塑性明胶(SEG)胶囊。SEG胶囊是人们特别感兴趣的，因为与其它两种形式相比它们提供了更特别的优点(参见Seager，H.，“Softgelatincapsulesasolutiontomanytabletingproblems”；PharmaceuticalTechnology，9，(1985))。SEG胶囊的一些优点是a)SEG胶囊的剂量均匀度是最佳的，因为药物是溶解于或分散于液体之中，从而可以把它们以准确的剂量装入胶囊；b)制成SEG胶囊的药物显示出良好的生物利用率，因为药物是溶解、增溶或分散于与水混溶的或油性液体之中的，所以当其在体内释放时，溶液溶解或被乳化成高表面面积的药物分散液；c)在长期储存中防止敏感的药物的氧化，因为软胶囊干燥的壳体是氧扩散的障碍。干燥壳体制剂典型的含有大约40-60％浓度的明胶，大约20-30浓度的增塑剂(例如甘油、山梨醇或丙二醇)，以及大约30-40％浓度的水，还可以有的其它物料是防腐剂、染料、遮光剂和调味剂。液体填充材料包括已经溶解的、增溶或分散(用分散剂如蜂蜡、氢化蓖麻油聚乙二醇4000)的固体药物，或者是在一种载体或结合多种载体中的液体药物，所述的载体例如矿物油、植物油、甘油三酯、二醇类、多羟基化合物和表面活性剂。本发明还提供了治疗骨质疏松症和其它相关的骨疾病，特别是与骨质损失有关的疾病的方法，既通过给予式(I)化合物，其中X是(H，H)或＝CH2；R1和R2各自独立的是氢、(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R1和R2与C-20一起形成(C3-C6)环烷基或氟代环烷基，或者R1和R2一起形成＝CH2；R3和R4各自独立的是(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R3和R4与C-25一起形成(C3-C9)环烷基或氟代环烷基；A是单键或双键；和B是双键或三键；只是当R3和R4各自是CF3，A是双键和B是三键和R2是氢，而R1不是CH3的情况除外。用于这些治疗方法的药物组合物，剂量和给药方式在前文已经描述。此方法特别是用于治疗女性病人的骨质疏松症。此治疗方法的优选实施方案是给予式I化合物，其中X是＝CH2；R1和R2之一是氢和另一个是CH3；R3和R4各自是C2H5；A是双键；和B是反式双键。用于这些治疗方法的药物组合物，剂量和给药方式在前文已经描述。此方法特别是用于治疗女性病人的骨质疏松症。实施例下面给出的实施例使本领域熟练的技术人员能更清楚的理解和实践本发明，它们仅仅用于说明本发明和举例代表性的本发明，而不能把它们用来限定本发明的范围。应该注意的是下面的合成实施例具体地描述了由Y是氢的中间体(II)制备式(I)化合物，但在相同的条件下也可以由中间体(II)的甲硅烷基化衍生物(Y＝SiMe3)制备式(I)化合物。实施例11α-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟-20-甲基-维生素D3此标题化合物可以用下面的方法制备在氩气氛中，于-78℃将1.5mmol的1.6M正丁基锂己烷溶液滴加到1.5mmol[3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亚甲基-3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]环己基亚基]乙基]二苯基膦氧化物(III)的9ml无水四氢呋喃溶液中。搅拌5分钟后用10分钟时间滴加0.6mmol3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIa)的4ml无水四氢呋喃溶液，然后在-78℃把反应混合物搅拌2小时，用2NRochelle盐使反应停止，使其温热至室温。用乙酸乙酯萃取并用快速色谱纯化分离出的甲硅烷基化的标题化合物。甲硅烷基保护基可用下述方法除去在氩气中用1.25mmol氟化四丁基铵的1M四氢呋喃溶液处理甲硅烷基化的标题化合物的4ml无水四氢呋喃溶液，并且于室温搅拌18小时。在此反应混合物中加入水使反应停止，通过乙酸乙酯萃取分离出所得到的标题化合物并用快速色谱纯化。实施例21α-氟-25-羟基-23-炔-26，27-六氟-20，21，28-环丙基-维生素D3此标题化合物可以用下面的方法制备在氩气氛中，于-78℃将1.5mmol的1.6M正丁基锂己烷溶液滴加到1.5mmol[3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亚甲基-3-氟5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]环己基亚基]乙基]二苯基膦氧化物(III)的9ml无水四氢呋喃溶液中。搅拌5分钟后用10分钟时间滴加0.6mmol3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，5-环辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIb)的4ml无水四氢呋喃溶液，然后在-78℃把反应混合物搅拌2小时，用2NRochelle盐使反应停止，使其温热至室温。通过乙酸乙酯萃取分离出甲硅烷基化的标题化合物并用快速色谱纯化。甲硅烷基保护基可用下述方法除去在氩气中用1.25mmol氟化四丁基铵的1M四氢呋喃溶液处理甲硅烷基化的标题化合物的4ml无水四氢呋喃溶液，并且于室温搅拌18小时。在此反应混合物中加入水使反应停止，通过乙酸乙酯萃取分离出所得到的标题化合物并用快速色谱纯化。实施例31α-氟-25-羟基-20-烯-23-炔-26，27-六氟-26，27-六氟-维生素D3此标题化合物可以用下面的方法制备在氩气氛中，于-78℃将1.5mmol的1.6M正丁基锂己烷溶液滴加到1.5mmol[3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亚甲基-3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]环己基亚基]乙基]二苯基膦氧化物(III)的9ml无水四氢呋喃溶液中。搅拌5分钟后用10分钟时间滴加0.6mmol3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1-亚甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIc)的4ml无水四氢呋喃溶液，然后在-78℃把反应混合物搅拌2小时，用2NRochelle盐使反应停止，使其温热至室温。通过乙酸乙酯萃取分离出甲硅烷基化的标题化合物并用快速色谱纯化。甲硅烷基保护基可用下述方法除去在氩气中用1.25mmol氟化四丁基铵的1M四氢呋喃溶液处理甲硅烷基化的标题化合物的4ml无水四氢呋喃溶液，并且于室温搅拌18小时。在此反应混合物中加入水使反应停止，通过乙酸乙酯萃取分离所得到的标题化合物并用快速色谱纯化。实施例41α-氟-25-羟基-23-炔-20-甲基-26，27-双高-26，26a，27，27a-十二氟-维生素D3此标题化合物可以用下面的方法制备在氩气氛中，于-78℃将1.5mmol的1.6M正丁基锂己烷溶液滴加到1.5mmol[3S-(3α，5β，Z)]-2-[2-[2-亚甲基-3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]环己基亚基]乙基]二苯基膦氧化物(III)的9ml无水四氢呋喃溶液中。搅拌5分钟后用10分钟时间滴加0.6mmol3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-[6，6，7，7，7-五氟-5-羟基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IId)的4ml无水四氢呋喃溶液，然后在-78℃把反应混合物搅拌2小时，用2NRochelle盐使反应停止，使其温热至室温。用乙酸乙酯萃取并分离出甲硅烷基化的标题化合物用快速色谱纯化。甲硅烷基保护基可用下述方法除去在氩气中用1.25mmol氟化四丁基铵的1M四氢呋喃溶液处理甲硅烷基化的标题化合物的4ml无水四氢呋喃溶液，并且于室温搅拌18小时。在此反应混合物中加入水使反应停止，用乙酸乙酯萃取分离出所得到的标题化合物并用快速色谱纯化。实施例51α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20-甲基-维生素D3此标题化合物用与实施例1相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIe)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIa)的相应1-烯衍生物。实施例61α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-26，27-六氟-20，21，28-环丙基-维生素D3此标题化合物用与实施例2相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIf)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIb)的相应1-烯衍生物。实施例71α-氟-25-羟基-16-烯-23-炔-20-甲基-26，27-双高-26a，27a-六氟-维生素D3此标题化合物用与实施例4相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[7，7，7-三氟-5-羟基-5-三氟乙基-1，1-二甲基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IIg)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羟基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IId)的相应1-烯-六氟衍生物。实施例81α-氟-25-羟基-23Z-烯-26，27-六氟-20-甲基-维生素D3此标题化合物用与实施例1相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3Z-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIh)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIa)的相应3Z-己烯基衍生物。实施例91α-氟-25-羟基-23Z-烯-26，27-六氟-20，21，28-环丙基-维生素D3此标题化合物用与实施例2相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5Z-烯基]-4H-茚-4-酮(IIi)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIb)的相应的5Z-辛烯基衍生物。实施例101α-氟-25-羟基-20，23Z-二烯-26，27-六氟-维生素D3此标题化合物用与实施例3相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1-亚甲基-3Z-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIj)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1-亚甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIc)的相应的3Z-己烯基衍生物。实施例111α-氟-25-羟基-23Z-烯-20-甲基-26，27-双高-26，26a，27，27a-十二氟-维生素D3此标题化合物用与实施例4相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羟基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3Z-庚烯基]-4H-茚-4-酮(IIk)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羟基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IId)的相应的3Z-庚炔衍生物。实施例121α-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20-甲基-维生素D3此标题化合物用与实施例1相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3Z-己烯基]-4H-茚-4-酮(II1)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIa)的相应的1，3Z-二烯衍生物。实施例131α-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-26，27-六氟-20，21，28-环丙基-维生素D3此标题化合物用与实施例2相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5Z-烯基]-4H-茚-4-酮(IIm)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIb)的相应的1，5Z-二烯衍生物。实施例141α-氟-25-羟基-16，23Z-二烯-20-甲基-26，27-双高-26a，27a-六氟-维生素D3此标题化合物用与实施例4相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[7，7，7-三氟-5-羟基-5-三氟乙基-1，1-二甲基-3Z-庚烯基]-4H-茚-4-酮(IIn)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羟基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IId)的相应的1，3Z-二烯-六氟衍生物。实施例151α-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟-20-甲基-维生素D3此标题化合物用与实施例1相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3E-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIo)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIa)的相应的3E-己烯基衍生物。实施例161α-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟-20，21，28-环丙基-维生素D3此标题化合物用与实施例2相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5E-烯基]-4H-茚-4-酮(IIp)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIb)的相应的5E-辛烯基衍生物。实施例171α-氟-25-羟基-20，23E-二烯-26，27-六氟-维生素D3此标题化合物用与实施例3相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1-亚甲基-3-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIq)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1-亚甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIc)的相应的3E-己烯基衍生物。实施例181α-氟-25-羟基-23E-烯-20-甲基-26，27-双高-26，26a，27，27a-十二氟-维生素D3此标题化合物用与实施例4相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羟基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3E-庚烯基]-4H-茚-4-酮(IIr)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羟基-5-五氟乙基-1，1-二甲基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IId)的相应的3E-庚烯衍生物。实施例191α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-20-甲基-维生素D3此标题化合物用与实施例1相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3E-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIs)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1，1-二甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIa)的相应的1，3E-二烯衍生物。实施例201α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-26，27-六氟-20，21，28-环丙基-维生素D3此标题化合物用与实施例2相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5E-烯基]-4H-茚-4-酮(IIt)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5-炔基]-4H-茚-4-酮(IIb)的相应的1，5E-二烯衍生物。实施例211α-氟-25-羟基-16，23E-二烯-20-甲基-26，27-双高-26a，27a-六氟-维生素D3此标题化合物用与实施例4相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[7，7，7-三氟-5-羟基-5-三氟乙基-3E-庚烯基]-4H-茚-4-酮(IIu)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，7，7，7-五氟-5-羟基-5-五氟乙基-3-庚炔基]-4H-茚-4-酮(IId)的相应的1，3E-二烯-六氟衍生物。实施例221α-氟-25-羟基-16，20-二烯-23-炔-26，27-六氟-维生素D3此标题化合物用与实施例3相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1-亚甲基-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIv)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1-亚甲基-3-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIc)的相应的1-烯衍生物。实施例231α-氟-25-羟基-16，20，23Z-三烯-26，27-六氟-维生素D3此标题化合物用与实施例3相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1亚甲基-3Z-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIw)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1-亚甲基-3-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIc)，相应的1，3Z-二烯衍生物。实施例241α-氟-25-羟基-16，20，23E-三烯-26，27-六氟-维生素D3此标题化合物用与实施例3相同的实验方法制备，只是用3aR-(3aα，7aβ)-3，3a，5，6，7，7a-六氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1亚甲基-3E-己烯基]-4H-茚-4-酮(IIz)代替3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[6，6，6-三氟-5-羟基-5-三氟甲基-1-亚甲基-3-己炔基]-4H-茚-4-酮(IIc)，相应的1，3E-二烯衍生物。实施例251α-氟-25-羟基-23E-烯-26，27-六氟-20，21，28-环丙基-19-降-维生素D3此标题化合物用下述方法制备在氩气氛中，于-78℃将1.5mmol的1.6M正丁基锂己烷溶液滴加到1.5mmol[3R-(3α，5β，Z)]-2-[2-[3-氟-5-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]环己基亚基]乙基]二苯基膦氧化物(15)的9ml无水四氢呋喃溶液中。搅拌5分钟后用10分钟时间滴加0.6mmol3aR-(3aα，7aβ)-1，2，3，3a，5，6，7，7a-八氢-7a-甲基-1-[8，8，8-三氟-7-羟基-7-三氟甲基-1，3-环辛-5E-烯基]-4H-茚-4-酮(IIp)的4ml无水四氢呋喃溶液，然后在-78℃搅拌反应混合物2小时，用2NRochelle盐使反应停止，使其温热至室温。用乙酸乙酯萃取分离甲硅烷基化的标题化合物并用快速色谱纯化。甲硅烷基保护基可用下述方法除去在氩气中用1.25mmol氟化四丁基铵的1M四氢呋喃溶液处理甲硅烷基化的标题化合物的4ml无水四氢呋喃溶液，并且于室温搅拌18小时。在此反应混合物中加入水使反应停止，用乙酸乙酯萃取分离出所得到的标题化合物并用快速色谱纯化。本领域的熟练技术人员知道这些合成的各种变化或另一些在本领域已知的合成方法也可以用来实现上述合成方法中的某些步骤。实施例26大鼠体内的骨合成代谢对于骨骼增强生长，本发明化合物比1，25-二羟基维生素D3更有效，并且在治疗有效的剂量内不会引起高钙尿、尿中毒或高钙血。这可用以下试验证明将数只3月龄大鼠切除卵巢(Ovx)，在卵巢切除3周后开始每天一次口服1，25-二羟基维生素D3(表中的vit.D)或者一种本发明化合物，并且连续口服直到卵巢切除6周时将它们处死为止。对照组，假组(大鼠是未被切除卵巢的)和OVx两种对照组只给载体。在卵巢切除4周和6周时收集二次血样和尿样，测量血中和尿中的钙。最后在卵巢切除6周后将它们处死时测量股骨的钙。使用QDR-1000W骨密度仪(BoneDensitometerTM)(Hologic，Walthan，MA)用高分辨软件包(HighResolutionSoftwafePackage)测定右股骨的骨骼矿物质密度(BMD)。以仰卧的位置把动物放在扫描区进行扫描，这种姿势使右腿垂直于身体，并且使胫骨垂直于股骨。在此试验中本发明的一些化合物使骨骼的矿物质密度以及尿和血中的钙量增加的情况列于下表</tables>a＝相对于Ovx载体而言化合物(Cpd.)或Vit.D有明显的差别(p＜0.05)。如上所述，一般来说，本发明化合物可增加骨骼的矿物质密度而且比1，25-二羟基维生素D3减少了尿钙和血钙。实施例27口服剂量形式软明胶胶囊口服给药的胶囊是在氮气中，在淡黄色光下，把在150mg分馏的椰子油中的0.01-25.0μg一种本发明化合物同0.015mg丁基化的羟基甲苯(BHT)和0.015mg丁基化的羟基苯甲醚(BHA)一起填充到软明胶胶囊中组配的。为了更清楚和更容易理解，本发明通过说明和实施例的方式进行了详细的描述。很显然，对本领域普通技术人员而言在要求专利保护的范围之内进行变化和改性是常规的。所以，可以理解的是，上述说明书仅用于说明而不受其限制。因此本发明的范围不仅决定于上述说明书，而且取决于下面的权利要求书，同时，此权利要求书要求保护等同物的所有范围。为了各种目的，在相同的范围内，本申请中提到的多个专利、专利申请和专利公开作为一个整体引用来作为参考，就如同每个专利、专利申请或专利公开单个使用一样。权利要求1.下式(I)化合物其中X是(H，H)或＝CH2；R1和R2各自独立的是氢、(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R1和R2与C-20一起形成(C3-C6)环烷基或氟代环基，或者R1和R2一起形成＝CH2；R3和R4各自独立的是(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R3和R4与C-25一起形成(C3-C9)环烷基或氟代环烷基；A是单键或双键；和B是双键或三键；但下述情况除外(i)当X是＝CH2，R3和R4各自是CF3，A是双键和R1和R2之一是氢时，则另一个R1和R2不是CH3；(ii)当X是＝CH2，R3和R4各自是(C1-C2)烷基，A是双键和R2是氢时，则R1不是CH3；(iii)当X是＝CH2，R3和R4各自是(C1-C4)烷基，A是双键和R1是氢时，则R2不是CH3；(iv)当X是＝CH2，R3和R4之一是CF3，A是双键，R1是CH3和R2是氢时，则另一个R3和R4不是CH3；(v)当X是氢，R3和R4各自是CF3，A是双键，B是三键和R2是氢时，则R1不是CH3。2.权利要求1的化合物，其中X是(H，H)或＝CH2；R1和R2各自独立的选自氢、CH3或CF3；R3和R4各自独立的选自CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3；A是单键或双键；和B是双键或三键。3.权利要求1的化合物，其中X是(H，H)或＝CH2；R1和R2与C-20一起形成环丙基、二氟环丙基或四氟环丙基；R3和R4各自独立的选自CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3；A是单键或双键；和B是双键或三键。4.权利要求1的化合物，其中X是(H，H)或＝CH2；R1和R2一起形成＝CH2；R3和R4各自独立的选自CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3；A是单键或双键；和B是双键或三键。5.权利要求1的化合物，其中X是(H，H)或＝CH2；R1和R2各自独立的选自氢、CH3或CF3；R3和R4和C-25一起形成环戊基、二氟环戊基、四氟环戊基、六氟环戊基、八氟环戊基、环己基、二氟环己基、四氟环己基、六氟环己基或八氟环己基基团；A是单键或双键；和B是双键或三键。6.权利要求1的化合物，其中X是(H，H)或＝CH2；R1和R2与C-20一起形成环丙基、二氟环丙基或四氟环丙基；R3和R4和C-25一起形成环戊基、二氟环戊基、四氟环戊基、六氟环戊基、八氟环戊基、环己基、二氟环己基、四氟环己基、六氟环己基或八氟环己基基团；A是单键或双键；和B是双键或三键。7.权利要求1的化合物，其中X是(H，H)或＝CH2；R1和R2一起形成＝CH2；R3和R4和C-25一起形成环戊基、二氟环戊基、四氟环戊基、六氟环戊基、八氟环戊基、环己基、二氟环己基、四氟环己基、六氟环己基或八氟环己基基团；A是单键或双键；和B是双键或三键。8.权利要求2的化合物，其中X是＝CH2；R1和R2各自独立的选自氢、CH3或CF3；R3和R4各自独立的选自CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3；A是单键或双键；和B是双键或三键。9.权利要求8的化合物，其中R1和R2各自是CH3；R3和R4各自独立地是CF3；A是双键；和B是三键。10.权利要求3的化合物，其中X是＝CH2；R1和R2与C-20一起形成环丙基、二氟环丙基或四氟环丙基；R3和R4各自独立的选自CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3；A是单键或双键；和B是双键或三键。11.权利要求10的化合物，其中R1和R2与C-20一起形成环丙基；R3和R4各自是CF3；A是双键；和B是三键。12.权利要求4的化合物，其中X是＝CH2；R3和R4各自独立的选自CH3、CF3、CH2CH3、CH2CF3、CF2CH3和CF2CF3；A是单键或双键；和B是双键或三键。13.权利要求12的化合物，其中R3和R4各自为CF3；A是双键；和B是三键。14.权利要求5的化合物，其中X是＝CH2；R1和R2各自独立的选自氢、CH3或CF3；R3和R4和C-25一起形成环戊基、二氟环戊基、四氟环戊基、六氟环戊基、八氟环戊基、环己基、二氟环己基、四氟环己基、六氟环己基或八氟环己基基团；A是单键或双键；和B是双键或三键。15.权利要求14的化合物，其中R1和R2各自是CF3；R3和R4和C-25一起形成环戊基；A是双键；和B是三键。16.权利要求6的化合物，其中X是＝CH2；R1和R2与C-20一起形成环丙基、二氟环丙基或四氟环丙基；R3和R4和C-25一起形成环戊基、二氟环戊基、四氟环戊基、六氟环戊基、八氟环戊基、环己基、二氟环己基、四氟环己基、六氟环己基或八氟环己基基团；A是单键或双键；和B是双键或三键。17.权利要求16的化合物，其中X是＝CH2；R3和R4和C-25一起形成环戊基、二氟环戊基、四氟环戊基、六氟环戊基、八氟环戊基、环己基、二氟环己基、四氟环己基、六氟环己基或八氟环己基基团；A是单键或双键；和B是双键或三键。18.式(II)化合物其中R1和R2是(a)均是甲基，(b)与它们相连接的碳原子一起形成环丙烷环(C)形成＝CH2；R3和R4各自独立的是(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R3和R4与C-25一起形成(C3-C9)环烷基或氟代环烷基；A是单键或双键；B是双键或三键；和Y是H或OSiMe3。19.药物组合物，其含有药学上可接受的载体和权利要求1的式(I)化合物。20.制备权利要求1的式I化合物的方法，该方法包括从甲硅烷基化的式I化合物中除去一个或多个甲硅烷基保护基。21用作治疗活性剂，特别是用于治疗骨质疏松症的权利要求1化合物。22.式I化合物用于制备治疗骨质疏松症的药物组合物的应用，其中X是(H，H)或＝CH2；R1和R2各自独立的是氢、(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R1和R2与C-20一起形成(C3-C6)环烷基或氟代环烷基，或者R1和R2一起形成＝CH2；R3和R4各自独立的是(C1-C4)烷基或氟代烷基，或者R3和R4与C-25一起形成(C3-C9)环烷基或氟代环烷基；A是单键或双键；和B是双键或三键；但是R3和R4各自是CF3，A是双键和B是三键和R2是氢，R1不是CH3的情况除外。23.权利要求22的应用，其中X是＝CH2；R1和R2之一是氢，另一个是(C1-C4)烷基；R3和R4是(C1-C4)烷基；A是双键；和B是双键；特别是，其中R1是氢；R2是CH3；R3和R4是乙基；B是反式双键；或者，其中R1是CH3；R2是氢；R3和R4是乙基；B是反式双键。24.权利要求22的应用，其中X，R1-R4，A和B如权利要求1定义。25.具体参照实施例的如本文所述的化合物，组合物，方法和应用。全文摘要新的式(Ⅰ)的氟代维生素D文档编号A61P19/10GK1172801SQ9711343公开日1998年2月11日申请日期1997年5月22日优先权日1996年5月23日发明者P·S·曼昌德,J·J·小耐斯托,M·R·尤斯科科维克,B·H·维凯里申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司