专利名称：5-氨基喹诺酮羧酸衍生物及其含有该衍生物作为活性成分的抗菌剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型5-氨基喹诺酮羧酸衍生物或它的盐，它们对包括耐药物的细菌在内的革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌有极好的抗菌活性，以及一种含有这样的衍生物或盐作为活性成分的抗菌剂。
合成抗菌剂如萘啶酮酸和吡咯啶嘧酸迄今通称为传染病治疗剂。但是，这些治疗剂有一个缺点它们对顽固性疾病如绿脓菌感染的效果较差。
同时，已研制出氟原子在第6位取代的喹诺酮羧酸衍生物，如norfloxacin、ofloxacin、cyprofloxacin和spafloxacin，由于它们对革兰氏阴性菌有强的抗菌活性并已广泛用于临床。
但是，由于传统的合成抗菌剂在生物体内的吸收率低，所以它们有生物利用率低的缺点，而且它们还有对革兰氏阳性菌特别是耐药物的细菌如抗2，6-二甲氧苯基青霉素的全黄色葡萄球菌的抗菌活性低的缺点。
所以，本发明的一个目的是提供一种对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌(包括耐药物的细菌)两者都有强抗菌活性，同时还有很好吸收率的抗菌剂。
鉴于以前的这些情况，本发明人已合成出大量喹诺酮衍生物，研究了它们的抗菌活性以及在生物体内的吸收率。因此，发现用通式(1)表示的5-氨基喹诺酮羧酸衍生物(它们将在下面描述)及其盐与传统的喹诺酮羧酸衍生物相比，对革兰氏阳性菌特别是耐药物的细菌有很高的抗菌活性，同时对革兰氏阴性菌保持很好的抗菌活性，它们还有极好的吸收率，从而得到本发明。
本发明涉及一种用以下通式(I)表示的5-氨基喹诺酮羧酸衍生物或其盐，以及含有这样的衍生物或盐作为活性成分的抗菌剂 其中R1为氢原子、氨基、有1～5个碳原子的直链或支链烷基和含有1～5个碳原子的直链或支链烷基的烷氨基，R2为氢原子或有1～5个碳原子的直链或支链烷基，X为卤素原子，Y为CH2、NH、CHR3、NR3(R3为有1～5个碳原子的直链或支链烷基或氧原子和Z为氧原子或两个氢原子。
按照本发明5-氨基喹诺酮羧酸衍生物用通式(1)表示。在该式中，有1～5个碳原子的直链或支链烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和正戊基。
按照本发明化合物(1)的盐的例子包括碱金属盐、无机酸盐和有机酸盐。更具体地说，碱金属包括锂盐、钠盐和钾盐等。无机酸盐包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐等。有机酸盐包括乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
本发明的化合物(1)可按下反应图解通过化合物(3)与化合物(2)反应制备
其中R1、R2、X、Y和Z各自有与如上规定的含义。
上述方法中所用的起始化合物(2)是一种已知的化合物，例如它可按日本专利201869/1987或187459/1987描述的方法制备。化合物(3)也可按照已知的方法制备，例如“美国化学协会杂志”第106卷第630页(1984)描述的方法。
为了由化合物(2)和(3)制备本发明的化合物(1)，每摩尔化合物(2)只需要使用1～5摩尔化合物(3)，让它们在室温下或在回流下，在溶剂如乙腈、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、吡啶或1-甲基-2-吡咯烷酮中反应1～10小时。反应完全后，用过滤生成的沉淀或蒸发溶剂的方法得到粗产品。用硅胶柱色谱或重结晶的方法纯化所得到的粗产品，从而得到本发明的化合物(1)纯产品。
若需要，如上所述用本专业已知的方法，按照本发明所得到的化合物(1)可转化成盐类，例如碱金属盐、无机酸盐和有机酸盐。
当所得到的化合物(1)用作抗菌剂时，其剂量根据给药患者的体重、年龄、性别、下药方法、身体条件和患病情况等变化。但是，对于口服来说，剂量宜为约100～800毫克/天，或对于肠胃外给药来说，剂量宜为约5～40毫克/天。
本发明的化合物(1)可按通常的方法制成各种形式的抗菌剂如片剂、粒剂、粉剂、胶囊、悬浮液、注射剂和栓剂。为了生产固体制剂，最好加入赋形剂，根据需要还可加粘结剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、香料、填充剂、涂料、糖衣等到化合物(1)中，然后使生成的混合物成形成片剂、粒剂、粉剂、胶囊、栓剂等。在制备注射剂的情况下，只需要将化合物(1)溶解、分散或乳化在注射用水的媒液中或只需要制成注射用粉，以便使用时将它溶解在注射用水中。注射的给药方法包括静脉给药、动脉给药、肛门给药、腹腔给药、肌肉给药和皮下给药。
下文将用以下实施例和试验实施例更详细地描述本发明。但是，应当记住，本发明并不仅限于这些实施例或被这些实施例所限制。
实施例1 (R)-5-氨基-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吖庚因-1-基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物1-1)将100毫克(0.34毫摩尔)5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(2-1)和114毫克(1.0毫摩尔)(R)-3-氨基-六氢-1H-吖庚因在乙腈中的悬浮液在回流下加热3小时。将悬浮液冷却后，用过滤的方法收集沉淀。生成的粗产品从氯仿和乙醇的混合溶剂中重结晶，得到52毫克(产率39％)本发明所要的化合物(1-1)。
淡黄色粉末(CHCl3-EtOH)；熔点235～238℃(分解)IR(KBr)3475，2940，1630cm-1；1H-NMR(D2O+NaOD)δ0.65-1.89(10H，m)，2.83-3.48(5H，m)，3.68(1H，m)，8.27(1H，s).
实施例2 5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(2，3，4，5，6，7-六氢-1H-1，4-二吖庚因-5-羰-1-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸(化合物1-2)
将100毫克(0.34毫摩尔)化合物(2-1)和114毫克(1.0毫摩尔)2，3，4，5，6，7-六氢-1H-1，4-二吖庚因-5-酮在六甲基磷酰胺(HMPA)中的悬浮液(2毫升)在油浴中在100℃下加热4小时。生成的产物进行抽滤、用醚洗涤，然后从氯仿和乙醇的混合溶剂中重结晶，得到68毫克(产率51％)本发明所要的化合物(1-2)。
黄色针状体(CHCl3-EtOH)；熔点＞300℃；IR(KBr)3410，1725，1630cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.98-1.13(4H，m)，2.55-2.74(2H，m)，3.25-3.52(7H，m)，4.02(1H，m)，7.27(2H，brs)，7.71(1H，brs)，8.51(1H，s).
实施例3用类似于实施例1或2的反应得到以下化合物(化合物1-3至1-8)。 化合物(1-3)5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吖庚因-1-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 黄色小片(CHCl3-EtOH)；熔点234～236℃；IR(KBr)3455，2940，1710，1635cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ0.90-1.25(4H，m)，1.50-1.90(8H，m)，3.35-3.58(4H，m)，3.92(1H，m)，4.90(2H，brs)，8.62(1H，s).
化合物(1-4)5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(3，3，5-三甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吖庚因-1-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 黄色小片(Et2O-己烷)熔点148.5～150℃；
IR(KBr)3450，2950，1715，1630cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ0.79-1.43(15H，m)，1.62-1.80(2H，m)，2.09(1H，br)，3.12-3.53(4H，m)，3.93(1H，m)，5.17(2H，brs)，8.63(1H，s).
化合物(1-5)(S)-5-氨基-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吖庚因-1-基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧化喹啉-3-羧酸 淡黄色粉末(CHCl3-EtOH)熔点249-252℃(分解)；IR(KBr)3475，2940，1635cm-1；1H-NMR(D2O+NaOD)δ0.62-1.91(10H，m)，2.75-3.45(5H，m)，3.66(1H，m)，8.31(1H，s).
化合物(1-6)5-氨基-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吖庚因-1-基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
淡黄色粉末(CHCl3-EtOH)熔点245～248℃(分解)；IR(KBr)3475，2940，1635cm-1；1H-NMR(D2O+NaOD)δ0.70-1.84(10H，m)，2.80-3.48(5H，m)，3.70(1H，m)，8.28(1H，s).
化合物(1-7)5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-7-(4-乙基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-1，4-二吖庚因-5-羰-1-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 黄色针状体(CHCl3-EtOH)熔点276～278℃；IR(KBr)3420，3290，1725，1630cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ1.03-1.30(7H，m)，2.79-2.95(2H，m)，3.36-3.69(8H，m)，3.92(1H，m)，5.17(2H，brs)，8.65(1H，s).
化合物(1-8)5-氨基-1-环丙基-6，8-二氯-7-(4-甲基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-1，4-二吖庚因-5-羰-1-基)-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸 黄色粉末(CHCl3-EtOH)熔点281～283℃；IR(KBr)3430，3305，1725，1635cm-1；1H-NMR(CDCl3)δ1.05-1.30(4H，m)，2.85-2.90(2H，m)，3.07(3H，s)，3.40-3.75(6H，m)，3.93(1H，m)，6.50(2H，brs)，8.66(1H，s).
实施例4 5-氨基-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吖庚因-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代喹啉-3-羟酸(化合物1-9)将100毫克(0.32毫摩尔)5-氨基-8-氯-1-环丙基-6，7-二氟-4-氧代喹啉-3-羧酸(2-2)和114毫克(1.0毫摩尔)DL-3-氨基-六氢-1H-吖庚因悬浮在5毫升乙腈中，生成的悬浮液在回流下加热5小时。将悬浮液冷却后，用过滤的方法收集沉淀，然后从乙腈中重结晶，得到32毫克(产率25％)本发明所要的化合物(1-9)。
淡黄色粉末(CH3CN)；熔点145～147℃)；IR(KBr)1627cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.88-1.20(4H，m)，1.40-1.90(6H，m)，2.80-3.30(5H，m)，4.15-4.40(1H，m)，4.70(2H，brs)，6.36(2H，brs)，8.65(1H，s).
实施例5用类似实施例4的反应得到以下化合物(化合物1-10至1-12)。
化合物(1-10)5-氨基-8-氯-1-环丙基-6-氟-7-(2，3，4，5，6，7-六氢-1H-1，4-二吖庚因-5-羰-1-基)-4-氧代喹啉-3-羧酸 黄色针状物(CHCl3EtOH)熔点265～268℃(分解)；IR(KBr)1715，1650，1625cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80-1.25(4H，m)，2.55-2.70(2H，m)，3.20-3.40(6H，m)，4.10-4.40(1H，m)，7.57(2H，brs)，8.67(1H，s).
化合物(1-11)R-5-氨基-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吖庚因-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸 淡黄色粉末(CH3CN)；
熔点146～149℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.80-1.20(4H，m)，1.40-1.90(6H，m)，2.60-3.30(5H，m)，4.10-4.40(1H，m)，4.70(2H，brs)，7.52(2H，brs)，8.65(1H，s).
化合物(1-12)S-5-氨基-7-(3-氨基-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吖庚因-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代喹啉-3-羧酸 淡黄色粉末(CH3CH)；熔点208～211℃(分解)；IR(KBr)1636cm-1；1H-NMR(DMSO-d6)δ0.78-1.22(4H，m)，1.40-1.95(6H，m)，2.60-3.40(5H，m)，4.10-4.40(1H，m)，5.50(2H，brs)，7.54(2H，brs)，8.64(1H，s).
试验实施例1抗菌试验表1-3所示的对各种微生物的抗菌活性按照日本化学治疗协会的MIC测定方法测定。sparfolxacin杉作对照剂。试验结果列入表1-3。
介质Mueller Hinton Medium样品稀释在25％二甲基亚砜中制备每毫升有1000个微生物的溶液。顺次用消毒水按1/2倍稀释溶液的方法制备一系列有不同浓度(100个微生物至0.006个微生物)的溶液。
接种菌的数量106个/毫升培养条件37℃、48小时测定24小时后。
工业适用性本发明的5-氨基-喹诺酮羧酸衍生物对包括耐药物的细菌在内的革兰氏阳性菌有强的抗菌活性，同时还保持对革兰氏阴性菌有良好的抗菌活性，以及在生物体内被满意地吸收，因此它们用于各种临床传染疾病的预防和治疗。
权利要求
1.一种用以下通式(1)表示的5-氨基喹诺酮羧酸衍生物或它的盐 其中R1为氢原子、氨基、有1～5个碳原子的直链或支链烷基和含有1～5个碳原子的直链或支链烷基的烷氨基，R2为氢原子或有1～5个碳原子的直链或支链烷基，X为卤素原子，Y为CH2、NH、CHR3、NR3(R3为有1～5个碳原子的直链或支链烷基)或氧原子和Z为氧原子或两个氢原子。
2.一种含有如权利要求1所示的5-氨基喹诺酮羧酸衍生物或它的盐作为活性成分的抗菌剂。
全文摘要
一种用以通式(1)表示的5-氨基喹诺酮羧酸衍生物或它的盐，以及一种含有这样的衍生物或它的盐作为活性成分的抗菌剂
文档编号A61K31/55GK1097750SQ9310897
公开日1995年1月25日 申请日期1993年7月20日 优先权日1993年7月20日
发明者海宝辉光, 武田直, 昆野富士子, 柴田晶弘, 松本胜, 浅冈健光, 松田秀明, 仓石忠幸 申请人:爱斯制药株式会社