专利名称：一种治疗高血压的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种治疗高血压的药物组合物，具体涉及一种含有低 剂量氯沙坦的药物组合物。
背景技术：
高血压是最常见的心血管疾病，已成为全球范围内的重大公共卫生问题。据全国 卫生部门统计资料显示，到2006年底，我国高血压病患者人群已达到1. 6亿人，且每年新增 病人300万以上。高血压是一个病因及发病机制非常复杂的综合症，一经确诊，即需终身用药。目 前，国内外医学界普遍倾向于将两种不同作用机制的抗高血压药联合应用。根据美国预防、 检测评估与治疗高血压全国委员会第六次报告，这些抗高血压的小剂量固定的复方制剂不 仅可作为二线药物，也可作为一线药物用于高血压的治疗，尤其是患者同时有其它并发症 或合并症存在时更应如此。我国2004年修订的《2004年中国高血压防治指南》(实用本) 认为，采用固定配比复方，其优点是方便，有利于提高患者的依从性。目前有关氨氯地平与氯沙坦的临床联合应用报道较多，以下文献公开了氨氯地平 氯沙坦的重量比为1 10的临床联合应用报道《实用医学杂志》2004年第20卷第9期， 题名为《氯沙坦、氨氯地平及二者联用治疗老年高血压232例疗效分析》；《现代实用医学》 2006年11月第18卷第11期，题名为《氯沙坦和氨氯地平联合治疗对高血压患者血压左心 室厚度和心功能的影响》；《福建医药杂志》2008年2月第30卷第1期，题名为《氯沙坦与 氨氯地平联合治疗老年高血压合并糖尿病》。另外，以下文献报道了氨氯地平或左旋氨氯地 平氯沙坦的重量比为1 20的临床联合应用报道《现代实用医学》2006年11月第18卷 第11期，题名为《氯沙坦和氨氯地平联合治疗对高血压患者血压_左心室厚度和心功能的 影响》；《实用医药杂志》2006年03月第23卷第03期《左旋氨氯地平联合氯沙坦治疗糖尿 病肾病合并高血压》。PCT专利申请W02005070463公开了一种含有左旋氨氯地平与血管紧张素II受 体拮抗剂的药物组合物，其中血管紧张素II受体拮抗剂包括厄贝沙坦(Irbesartan)、奥 美沙坦(Olmesartan)、替米沙坦(Telmisartan)、依普罗沙坦(Eprosartan)、氯沙坦钾 (LosartanPotassium)，该专利申请在其实施例中还公开了左旋氨氯地平氯沙坦钾(重量 比为1 20)的片剂实施例。PCT专利申请W02006034631公开了一种药物组合物，其含有药物有效量的氨氯地 平或可药用酸加成盐，药物有效量的血管紧张素II受体抑制剂或其可药用盐，其中所述血 管紧张素II受体抑制剂选自厄贝沙坦、替米沙坦、缬沙坦、氯沙坦、坎地沙坦，然而其实施 例仅仅公开了氨氯地平厄贝沙坦的具体实施方式
。中国专利CN1883478公开了一种治疗高血压心血管疾病的药物组合物，包含左旋 氨氯地平和氯沙坦、厄贝沙坦、缬沙坦、依普罗沙坦、坎地沙坦或他索沙坦中的一种，并公开 了该药物组合物可以制成片剂、颗粒剂、胶囊、注射剂、缓释剂，然而其制剂实施例仅仅公开
3了厄贝沙坦、缬沙坦与左旋氨氯地平配比，药效学实施例只公开了厄贝沙坦与左旋氨氯地 平的药效学效果。虽然目前已经有很多文献报道氨氯地平与氯沙坦的联合应用具有协同效果，然而 相关文献基本上是氨氯地平氯沙坦的重量比为1 10或1 20的临床联合应用报道，且 氨氯地平氯沙坦的重量比为1 10或1 20是两药常用临床用量的配比(氨氯地平的通 常口服起始剂量为5mg，每日一次，最大不超过10mg，每日一次；氯沙坦钾的通常起始和维 持剂量为每天一次50mg，在部分病人中，剂量增加到每天一次lOOmg)。

发明内容
本发明通过大量动物实验，对左旋氨氯地平氯沙坦的深入研究，筛选出了一种含 有低剂量氯沙坦的抗高血压复方药物组合物。本发明的抗高血压药物组合物含有药物有效量的左旋氨氯地平或其可药用盐与 氯沙坦，其中，左旋氨氯地平以游离碱计，氯沙坦以游离酸计，左旋氨氯地平与氯沙坦的重 量比为1 0.2 9，优选1 0.5 5。左旋氨氯地平可以为氨氯地平的苯磺酸盐或马来酸盐。上述药物组合物每单位制剂中活性成分优选含量为左旋氨氯地平以游离碱计， 氯沙坦以游离酸计，左旋氨氯地平的含量为5mg，氯沙坦的含量为1 40mg ；进一步优选地， 左旋氨氯地平的含量为5mg，氯沙坦的含量为2. 5 25mg上述药物组合物可制备成片剂、胶囊、颗粒剂。本发明的抗高血压药物组合物的优势体现在下列几个方面首先，在治疗过程中，合并应用作用机制不同的降压药往往可以增强治疗效果，同 时照顾到高血压发病机制中的不同环节，使多种危险因素或并存疾病得到最佳控制，更有 利于高血压靶器官结构和功能的保护，进一步降低心血管事件的发生率；其次，由于在组成固定复方时，各单药的剂量均有减少，尤其是氯沙坦的剂量大幅 度减少，因而药物副作用的发生率降低；关于治疗费用，由于所用药物剂量比单独使用时降 低，且生产和包装成本降低，因此，治疗费用不仅不会增加，反而会有下降，使得治疗的效益 /费用比有明显提高。因此患者的治疗依从性大大增加，生活质量也就明显改善。第三，本发明的复方药物在治疗高血压的同时，还可以减轻糖耐量的受损，降低胰 岛素抵抗，缓解血清CRP的升高(见实施例8)。
具体实施例方式现通过如下实施例进一步说明本发明的内容，其中实施例1 7为制剂实施方式， 实施例8为药效学实施方式，但本发明的应用范围不仅仅限于下列实施例。以下实施例中 氯沙坦钾的重量均是以游离酸计，苯磺酸左旋氨氯地平和马来酸左旋氨氯地平的重量均是 以游离碱计。实施例1复方片剂的制备苯磺酸左旋氨氯地平5g氯沙坦钾45g淀粉60g
微晶纤维素L-HPC
110g 30g
适量 2g10%淀粉浆硬脂酸镁制备工艺将处方中的苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦钾、淀粉、微晶纤维素和L-HPC分别过 100目筛，混勻、加10%淀粉浆适量制粒，50°C以下烘干，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸 镁混勻，压片即得。实施例2复方片剂的制备马来酸左旋氨氯地平5g氯沙坦lg乳糖20g微晶纤维素60g交联聚乙烯吡咯烷酮5g10%淀粉浆适量硬脂酸镁lg制备工艺将处方中的马来酸左旋氨氯地平、氯沙坦、乳糖、微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷 酮分别过100目筛，混勻、加10%淀粉浆适量制粒，60°C以下烘干，18目筛整粒，加入处方量 的硬脂酸镁混勻，压片即得。实施例3复方片剂的制备苯磺酸左旋氨氯地平5g氯沙坦钾25g微晶纤维素180g淀粉15g羧甲基淀粉钠20g硬脂酸镁1. 5g5%PVP的无水乙醇溶液适量制备工艺先将苯磺酸左旋氨氯地平和淀粉放入研钵中研磨混合均勻，依次加入 羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均勻，最后加入氯沙坦钾混勻，用5% PVP的无水乙醇溶液 作粘合剂制粒，40°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁混勻，压片，即得。实施例4复方片剂的制备马来酸左旋氨氯地平5g氯沙坦钾2. 5g可压性淀粉150g环糊精12g羧甲基淀粉钠10g微粉硅胶1. 0g5% PVP的无水乙醇溶液适量
制备工艺先将马来酸左旋氨氯地平和0 -环糊精放入研钵中研磨混合均勻，依 次加入羧甲基淀粉钠、可压性淀粉混合均勻，最后加入奥美沙坦混勻，用5% PVP的无水乙 醇溶液作粘合剂制粒，40°C干燥，整粒，加入微粉硅胶混勻，压片，即得。实施例5复方胶囊的制备苯磺酸左旋氨氯地平5g氯沙坦钾5g微晶纤维素210g环糊精15g微粉硅胶1.2g制备工艺先将苯磺酸左旋氨氯地平和0 -环糊精放入研钵中研磨混合均勻，依 次加入微晶纤维素、微粉硅胶混合均勻，最后加入奥美沙坦混勻，装填胶囊壳，即得。实施例6复方颗粒剂制备苯磺酸左旋氨氯地平5g氯沙坦钾20g交联羧甲基纤维素钠25g0 -环糊精20g微晶纤维素220g阿斯巴甜1.2g十二烷基硫酸钠50g5%聚维酮乙醇液适量甜橙香精5g制备工艺先将苯磺酸左旋氨氯地平与环糊精混合均勻，然后加入氯沙坦钾、 微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠过16目筛后混合，后再与甜橙香精、阿 斯巴甜混合均勻。混合物用5%聚维酮乙醇液制粒，干燥，整粒，分装，即得。实施例7复方泡腾颗粒剂制备苯磺酸左旋氨氯地平5g氯沙坦钾10g羧甲基纤维素钠10g糖精钠2. 5g微晶纤维素180g阿斯巴甜1.5g苹果酸150g碳酸氢钠50g无水碳酸钠15g十二烷基硫酸钠50g5%聚维酮乙醇液适量甜橙香精5g 制备工艺将苯磺酸左旋氨氯地平、氯沙坦钾、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、苹果 酸过16目筛后，混合后再与糖精钠、阿斯巴甜混合均勻。混合物用5%聚维酮乙醇液制粒，干燥，过30目筛整粒与剩余处方辅料混合。混合前，碳酸氢钠、无水碳酸钠十二烷基硫酸钠 和甜橙香精过60目筛。混合均勻，分装，即得。实施例8左旋氨氯地平氯沙坦复方对高血压模型大鼠的影响1.分组8周龄自发性高血压大鼠(SHR)共70只，随机分为模型组、左旋氨氯地平组(氨 组)、氯沙坦组(氯组)、左旋氨氯地平+氯沙坦组(氨氯组)，共计7组，每组10只。2给药方法将左旋氨氯地平、氯沙坦用适量纯化水和溶胀的羧甲基纤维素钠配成溶液或者混 悬液，各组大鼠均灌胃给药，持续10周，剂量分别如下模型组同体积0.9%生理盐水；左旋氨氯地平组0. 5mg/ (kg. d)左旋氨氯地平氯沙坦高剂量组5mg/ (kg. d)氯沙坦氯沙坦低剂量组0. 25mg/ (kg. d)氯沙坦复方1组0. 5mg/ (kg. d)左旋氨氯地平+5mg/ (kg. d)氯沙坦复方2组0. 5mg/ (kg. d)左旋氨氯地平+2. 5mg/ (kg. d)氯沙坦复方3组0. 5mg/ (kg. d)左旋氨氯地平+0. 25mg/ (kg. d)氯沙坦3检测指标3. 1复方对SHR大鼠血压的影响分别在第2、6、8、10周进行一次尾动脉收缩压测定，实验数据用Excel系统进行统 计学分析。结果表明，自6周末起，复方2组、复方3组与模型组比较有显著性差异，在降压 效果上达到了有较高剂量氯沙坦的复方1组的效果，说明了很低剂量的氯沙坦和左旋氨氯 地平组成复方后取得了很好的意想不到的降压作用；在给药10周末后，复方各组与左旋氨 氯地平组、氯沙坦高剂量组比较有显著性差异，说明低剂量的氯沙坦左旋氨氯地平复方对 于高血压的治疗有很好的协同降压效果；即使是很低剂量的氯沙坦，单独使用基本没有降 压效果的时候，与左旋氨氯地平联合应用后却有意想不到的协同降压效果。表1复方对SHR大鼠血压的影响(kPa)
组别n2周末6周末8周末10周末模型组1018.12±2.619.23 土3. 219.59 土 1.820.26 土 1.9左旋氨氯地平组1017. 36±2. 815. 98±1.9雜16. 37±1.4#16. 32±2. 2m氯沙坦高剂量组1017. 82±2.016. 42±1.9#16. 25+2.4**16. 56±1. 3W氯沙坦低剂量组1018.24±2. 418. 94±1.819. 12±3.019. 75 土2. 7复方1组1017.06±2.115. 25±1.14. 94±1.6**14. 18±1.广复方2组1017.43±1.915. 31±1. lm15.03±1.4W14. 26±1.2—复方3组1017. 65 土 1.816.13 土 1. 5m15.02±1. 7m14. 22 ±0.8—与模型组比较，#p < 0. 05 ；与模型组比较，##p < 0.01与左旋氨氯地平组比较，*p < 0. 05 ；
7
与氯沙坦高剂量组比较，Tp<0. 05;3. 2复方对SHR大鼠糖耐量的影响给药结束后，给大鼠禁食12h左右，取血测定大鼠的空腹血糖值。测定完毕后，腹 腔注射50%的葡萄糖溶液，剂量为2g/kg，2h后眼内眦取血，30min内离心取血浆，利用生化 仪测定血糖值。实验数据用Excel系统进行统计学分析。具体结果见表2。表2复方对SHR大鼠糖耐量的影响(mmol/L) 与模型组比较，#p < 0. 05 ；与模型组比较，##p < 0.013.3复方对SHR大鼠CRP的影响给药结束后，以免疫散射比浊法测定各组大鼠的CRP值，采用芬兰TURB0X分析仪 及原装配套试剂、比色皿，批内CV < 6. 5%，批间CV < 8%。具体结果见表3，低剂量的氯沙坦左旋氨氯地平复方在缓解SHR大鼠CRP升高方面 有意想不到的良好效果和协同作用。表3复方对SHR大鼠CRP的影响(mg/L) 与模型组比较，#p < 0. 05 ；与模型组比较，##p < 0. 01 ；与复方1组比较，*p < 0. 05。
权利要求
一种治疗高血压的药物组合物，所述组合物含有左旋氨氯地平或其可药用盐与氯沙坦，其特征在于，左旋氨氯地平以游离碱计，氯沙坦以游离酸计，左旋氨氯地平与氯沙坦的重量比为1∶0.2～9。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，左旋氨氯地平以游离碱计，氯沙坦以 游离酸计，左旋氨氯地平与氯沙坦的重量比为1 0.5 5。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，每单位制剂中左旋氨氯地平的含量 为5mg，氯沙坦的含量为1 40mg。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，每单位制剂中左旋氨氯地平的含量 为5mg，氯沙坦的含量为2. 5 25mg。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，左旋氨氯地平可药用盐为苯磺酸盐 或马来酸盐。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，它是片剂、胶囊或颗粒剂。
全文摘要
一种治疗高血压的药物组合物，属于医药领域，具体涉及一种含有低剂量氯沙坦的药物组合物。本发明的抗高血压药物组合物含有药物有效量的左旋氨氯地平或其可药用盐与氯沙坦，其中，左旋氨氯地平以游离碱计，氯沙坦以游离酸计，左旋氨氯地平与氯沙坦的重量比为1∶0.2～9。本发明提供的药物组合物增强了治疗效果，降低了患者的治疗风险。
文档编号A61K31/4178GK101849940SQ20091012839
公开日2010年10月6日 申请日期2009年4月2日 优先权日2009年4月2日
发明者赵志全 申请人:鲁南制药集团股份有限公司