专利名称：一种来那度胺的新晶型及其制备方法
技术领域：
本发明涉及有机化学领域和药学领域，涉及来那度胺的一种新晶型及其制备方法，具体涉及来那度胺晶型II以及含有这种新晶型II的药物组合物，以及这种新晶型II 在制造适用于治疗多种肿瘤药物中的应用。
背景技术：
来那度胺(Lenalidomide)，化学名为化学名3_(7_氨基_3_氧代-IH-异吲哚-2-基)哌啶-2，6- 二酮，结构如式I所示，US5635517中公开了其制备方法。
NH2
H
O O
I来那度胺主要用于治疗慢性骨髓瘤和有5q缺失的骨髓增生异常综合症 (Myelodysplastic syndrome, MDQ。来那度胺对细胞内多种生物途径都有影响，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病以及实体瘤。它是沙利度胺的新一代衍生物，但没有发现其具有致畸变的毒性，并且药效比沙利度胺强100倍。根据III期临床试验的结果，来那度胺是目前治疗多发性骨髓瘤疗效最显著的药品，超过一半的病人服用该药后可以延长存活时间达到3年以上。另外它也是有效治疗骨髓增生异常综合症(MDS) 的药物之一，临床结果发现64%的MDS病人用来那度胺治疗后无需再用输血来治疗MDS。来那度胺属水难溶性化合物，在制剂中一般以固体形式使用，因此对其晶型的研究具有十分重要的意义。来那度胺具有多晶现象，如专利CN1871003公开了其八种晶型，分别定义为晶型A、晶型B、晶型C、晶型D、晶型E、晶型F、晶型G和晶型H。其中晶型A在CuK α 源的X-射线粉末衍射图谱中具有8° ,14. 5°、16° ,17. 5° ,20. 5°、24°、26°等2 θ值特征吸峰；晶型B在CuKa源的X-射线粉末衍射图谱中具有16°、18°、22°、27°等2 θ 值特征吸峰；晶型C在CuK α源的X-射线粉末衍射图谱中具有15. 5°、25°等2Θ值特征吸峰；晶型D在CuKa源的X-射线粉末衍射图谱中具有27°、28°等2Θ值特征吸峰；晶型E在CuKa源的X-射线粉末衍射图谱中具有20°、24. 5°、29°等2 θ值特征吸峰；晶型F在CuKa源的X-射线粉末衍射图谱中具有19°、19.5°、25°等2 θ值特征吸峰；晶型G在CuKa源的X-射线粉末衍射图谱中具有21°、24. 5°等2 θ值特征吸峰；晶型H在 CuKa源的X-射线粉末衍射图谱中具有、31°等2 θ值特征吸峰，专利W02009114601 公开了其它晶型和无定型。本发明人在研究来那度胺晶型的过程中，惊喜的制备出来那度胺的另一种新晶型，它具有明显的区别于现有X-射线粉末衍射图谱特征，而且制备方法简单，化学稳定性优良，适于用于多种制剂。

发明内容
本发明的目的在于提供了一种来那度胺的新晶型，该晶型制备工艺简便、化学稳定性优良，适于用于多种制剂。本发明所述的来那度胺新晶型，其特征在于其特征在于其X-射线粉末衍射图谱在2 θ值约为12. 5°、19. 9°、25. 6°、28. 6°、30· 6° ,34. 1°的位置对应有特征衍射峰。上述的本发明所述的来那度胺新晶型，还进一步包括在2 θ值为12.0°、12.5°、 13. 2° ,13. 6° ,15. 2° ,15. 7° ,17. 1° ,18. 0° ,18. 9° ,19. 5° ,22. 0° ,22. 5° ,23. 8°、 24. 6° ,25. 4° ,26. 6° ,27. 4° ,28. 6° ,29. 1° ,30. 2° ,31. 0° ,31. 9° ,34. 5° 的位置有特征衍射峰。本发明将具有上述特征的来那度胺新晶型定义为来那度胺的晶型II。本发明提供的来那度胺晶型II的X-射线粉末衍射图谱在2 θ值约为12.5°、 19.9°、25.6°、观.6°、30.6°、34. 1 °的位置对应有特征衍射峰，另外，在2 θ值为 12. 0° ,12. 5° ,13. 2° ,13. 6° ,15. 2° ,15. 7° ,17. 1° ,18. 0° ,18. 9° ,19. 5° ,22. 0°、 22. 5°、23·8°、24·6°、25· 4°、26·6°、27· 4°、28·6°、29.1° ,30. 2°、31·0°、31.9°、 34. 5°等的位置也对应有特征衍射峰。来那度胺晶型II具有如

图1所示的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征。本发明的来那度胺晶型II，其晶型II的含量(质量含量)一般大于70%，优选大于80%，最优选大于90%。本发明的来那度胺晶型II的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度下， 经日本岛津乂1 -6000型乂-射线衍射仪的011((1源(α = 1. 5406Α)测定完成的。“环境温度” 一般是0 40°C ；“环境湿度” 一般是30% 80%的相对湿度。本发明的来那度胺晶型II的X-射线粉末衍射图谱列于附图1中。“代表性的X-射线粉末衍射图谱”是指本晶型的χ-射线粉末衍射特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素(如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等)的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。X-射线粉末衍射图谱中衍射峰2 θ值的实验误差可为士0.2°。本发明的目的还提供了一种来那度胺晶型II的制备方法，该方法包括将来那度胺从来那度胺的盐溶液中用碱调节PH值8 9游离析晶出来。在一具体实施方案中，来那度胺晶型II的制备方法包括以下步骤1)将来那度胺盐(包括干品或湿品)用适宜的溶剂溶解或者来那度胺(包括干品或湿品)成盐后用适宜的溶剂溶解，得到来那度胺盐的溶液，溶解温度为0 100°C，优选 20 80 ；2)向上步的来那度胺盐溶液中加入适宜的碱或者溶解性能较差的溶剂与碱的混合溶液调节PH值8 9，使来那度胺析晶出来，析晶温度为0 80°C，优选10 50°C ；3)将析出的晶体进行过滤或离心分离；4)任选的，将分离得到的晶体进行干燥，干燥温度一般为30 100°C，优选40 80°C，可以常压干燥，也可以减压干燥，减压时真空度一般是300 760mmHg，优选600 76OmmHgο在上述实施方案的方法中，步骤1)中所说来那度胺盐包括但不限于来那度胺的盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐等；适宜的溶剂包括水、N, N- 二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N, N- 二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、二氧六环等或它们的混合物，优选水、N，N 二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或它们的混合物；步骤幻中所说的适宜的碱包括三乙胺、二乙胺、苯胺、碳酸钠、碳酸氢钠、 氢氧化钠或它们的混合物，优选三乙胺、二乙胺、苯胺或它们的混合物；溶解性能较差的溶剂包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、 异丙醚、甲基叔丁基醚等或它们的混合物，优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈或其混合物。在上述实施方案的方法中，析晶时可以是静止的，也可是搅拌的。为了考察上述来那度胺晶型II的稳定性，我们进行影响因素试验，试验如下表
权利要求
1.来那度胺晶型II，其特征在于其X-射线粉术衍射图谱在2θ值约为12.5°、 19.9°、25. 6°、28. 6°、30. 6° ,34. 1°的位置对应有特征衍射峰。
2.如权利要求1的晶型II，还进一步包括2θ值在12.0°、12. 5°、13. 2°、13.6°、 15. 2° ,15. 7° ,17. 1° ,18. 0° ,18. 9° ,19. 5° ,22. 0° ,22. 5° ,23. 8° ,24. 6° ,25. 4°、 26.6° ,27. 4° ,28. 6° ,29. 1° ,30. 2° ,31. 0° ,31. 9° ,34. 5° 的位置有特征衍射峰。
3.如权利要求1的晶型II，来那度胺晶型II的质量含量大于70%，优选大于或等于 80 %，更优选大于或等于90 %。
4.一种来那度胺晶型II的制备方法，包括将来那度胺从来那度胺的盐溶液中用碱调节PH值8 9游离析晶出来。
5.如权利要求4的方法，还进一步包括以下过程1)将来那度胺盐(包括干品或湿品)用适宜的溶剂溶解或者来那度胺(包括干品或湿品)成盐后用适宜的溶剂溶解，得到来那度胺盐的溶液；2)向上步的来那度胺盐溶液中加入适宜的碱或者溶解性能较差的溶剂与碱的混合溶液调节PH值8 9，使来那度胺析晶出来；3)将析出的晶体进行过滤或离心分离；4)任选的，将分离得到的晶体进行干燥。
6.如权利要求5的方法，其中，步骤1)中所说来那度胺盐包括来那度胺的盐酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、乙酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐或甲磺酸盐；适宜的溶剂包括水、N， N 二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺、甲醇、乙醇、乙二醇、异丙醇、二氧六环或它们的混合物，优选水、N, N- 二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N, N- 二甲基乙酰胺或它们的混合物； 步骤2、中所说的适宜的碱包括三乙胺、二乙胺、苯胺、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或它们的混合物，优选三乙胺、二乙胺、苯胺或它们的混合物；溶解性能较差的溶剂包括水、甲醇、 乙醇、异丙醇、乙醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等或它们的混合物，优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙腈或其混合物。
7.如权利要求6的方法，步骤1)中所说的适宜的溶剂包括水、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N，N-二甲基乙酰胺或它们的混合物；步骤2)中所说的适宜的碱包括三乙胺、二乙胺、苯胺或它们的混合物；所说的溶解性能较差的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、 乙腈或其混合物。
8.—种药物组合物，包含来那度胺晶型II和药用辅料。
9.来那度胺晶型II在制造抗肿瘤药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及来那度胺的一种新晶型及其制备方法，所述的新晶型为来那度胺晶型II，以及含有这种新晶型来那度胺晶型II的药物组合物，来那度胺晶型II在制造治疗慢性骨髓瘤或有5q缺失的骨髓增生异常综合症的药物中的用途。来那度胺晶型II稳定适于制剂的制造。
文档编号A61K31/454GK102453020SQ20101051534
公开日2012年5月16日 申请日期2010年10月22日 优先权日2010年10月22日
发明者叶文润, 易中宏, 林蒙, 樊斌, 罗杰 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司