专利名称：用于消化道疾病的口服液的制作方法
技术领域：
本发明涉及中药技术领域，特别涉及用于消化道疾病的口服液，具体涉及四磨汤口服液制剂。
背景技术：
四磨汤是传统的理气、降逆之方，由枳壳、木香、乌药、槟榔4味药物组成。方中枳壳长于理气、消胀、除痞；木香调中止痛，善于行脾胃大肠之气滞；乌药能止痛、散寒；槟榔长于行气、消积、破滞。四药合用，共奏和胃降逆、顺气消积之功。主治婴幼儿乳食内滞，症见腹胀、腹痛、啼哭不安、厌食纳差、腹泻或便秘；中老年人有气滞、食积、症见脘腹胀满、腹痛、 便秘；以及腹部手术后、产后促进肠胃功能的恢复。
现代药理研究表明，枳壳可使胃肠收缩节律增加，尚有镇静、镇痛、抗溃疡等作用； 木香能促进胃液分泌、胃肠蠕动及胆囊收缩；乌药对胃肠平滑肌有兴奋和抑制双向调节作用，能促进消化液的分泌，尚有镇痛、抗菌作用；槟榔除能驱虫外，还有拟胆碱作用，对胃肠道的蠕动及分泌起促进作用。
中国专利94110842. 2公开了一种四磨汤口服液及制备方法，中国专利 200410046986. 2公开了四磨汤的颗粒、胶囊、软胶囊制备方法，中国专利200610038224. 7 公开了四磨汤的滴丸及制各方法，然而到目前为止仅有四磨汤口服液制剂应用于临床。
已上市四磨汤口服液贮藏条件为“密封，置阴凉处”。本领域技术人员公知，例如各版中国药典中凡例中针对贮藏条件进行了定义，明确规定“阴凉”系指不超过20°C的环境温度，然而药品有效期通常有1-3年的时间，在此期间药品会经历长时间而复杂的贮藏和运输，而这些贮藏和运输过程不可避免地会使药品暴露于20°C以上的环境温度下。因此本领域技术人员期待四磨汤口服液能够耐受这类不可避免的贮藏条件。
发明内容
本发明的目的在于提供一种四磨汤口服液，期待该四磨汤口服液能够耐受不可避免的较高贮藏温度的条件。
在一个方面,本发明提供了一种中药组合物,其为由木香、积壳、槟榔、乌药四味药材制成的口服溶液制剂。
根据本发明的中药组合物，其中所述木香、枳壳、槟榔、乌药四味药材的重量比为100 (50 150) (50 150) (50 150);优选地四味药材的重量比为100 (75 125) (75 125) :(75 125);优选地四味药材的重量比为100 :100 :100 :100。
根据本发明的中药组合物，其中所述溶液的pH值为3. (Γ7. O，优选的pH值为4.(Γ6. 0，优选的pH值为4. 5^5. 5。上述pH值的测定方法是本领域技术人员公知的，例如其可照中国药典2005年版一部附录VII G “pH值测定法”中所述的方法进行。
根据本发明的中药组合物，其中包括四味药材的提取物、甜味剂、防腐剂和水。在一个实施方案中，所述中药组合物还通过调节PH值至本发明规定的范围，调节pH值的操作是本领域技术人员的一般经验，例如使用盐酸溶液或者氢氧化钠溶液或者此两者组合来调节，并且这些酸碱调节剂的用量是可以根据具体的物料或其批次不同而临时确定的，例如不同中药材因例如采收季节和/或产地不同而出现差异，它们在调节终产物本发明中药组合物时可能会因具体批次不同而异，但是总的说来，加入适量酸碱调节剂使终产物本发明中药组合物的PH值达到本发明规定的范围即可。因此，对于本发明终产物本发明中药组合物而言，在约定了其PH值的情况下，可以不具体约定其中所用的酸碱调节剂的具体种类以及它们的用量。
根据本发明的中药组合物，其中所述四味药材的提取物包括四味药材提取得到的挥发油以及四味药材的水提取物。在一个实施方案中，所述水提取物是四味药材经水煎煮提取后，水提液经醇沉操作处理后得到的水提取物。在一个实施方案中，所述水提取物是四味药材经水煎煮提取后，水提液依次经醇沉操作和水沉操作处理后得到的水提取物。
根据本发明的中药组合物，其中所述甜味剂选自蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、甘露糖、乳糖、果糖等或其组合。在一个实施方案中，所述甜味剂是果糖。甜味剂在本发明中药组合物中的用量可以根据本领域技术人员的已有知识或者结合经验而容易地确定，例如，对于使用果糖而言，其在所述口服溶液中的浓度可以是5 50%的范围，例如5 30%，例如 10 30%，例如15 25%。
根据本发明的中药组合物，其中所述防腐剂选自尼泊金酯类例如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯，苯甲醇，苯乙醇，洁尔灭，山梨酸，山梨酸钾等以及它们的组合。在一个实施方案中，所述防腐剂是山梨酸钾。防腐剂在本发明中药组合物中的用量可以根据本领域技术人员的已有知识或者结合经验而容易地确定，例如，对于使用山梨酸钾而言，其在所述口服溶液中的浓度可以是O. 5^5%的范围，例如O. 5^2. 5%，例如f 2%。
根据本发明的中药组合物，其每IOml是由O. 5g^5g的总药材制备得到的。在一个实施方案中，所述中药组合物每IOml是由1. Og 3. Og的总药材制备得到的。在一个实施方案中，所述中药组合物每IOml是由1. Og 2. Og的总药材制备得到的。在一个实施方案中， 所述中药组合物每IOml是由1. 25g^l. 75g的总药材制备得到的。在一个实施方案中，所述中药组合物每IOml是由约1. 5g的总药材制备得到的。而对于本发明中药组合物中所用的水，其通常而言可不作特别的限定，而只是通过调节药液中的药 物量来确定，例如制成的本发明中药组合物，其每IOml中包含例如上述的相当于O. 5g^5g的总药材。
根据本发明的中药组合物，其中包含5(T2000ug/ml的新橙皮苷。在一个实施方案中，所述中药组合物中包含10(Tl000ug/ml的新橙皮苷。在一个实施方案中，所述中药组合物中包含20(Tl000ug/ml的新橙皮苷。本发明人发现，在本发明中药组合物在此浓度范围内的新橙皮苷，所述特定的PH值条件下具有出人意料的稳定性。
根据本发明的中药组合物，其基本上是照包括如下步骤的方法制备得到的取四味药材，用水蒸气蒸馏法提取并收集挥发油；药渣加水煎煮提取，提取液去杂、浓缩得清膏；将所述挥发油、清膏与甜味剂、防腐剂、水混合，调节PH值(至范围为3. (Γ7.0，优选4.0 6· 0，优选4. 5 5. 5)，即得。
根据本发明的中药组合物，其基本上是照包括如下步骤的方法制备得到的取四味药材，浸泡、加热提取芳香性成分，另存，将药渣加水煎煮1-3次(例如每次O. 5-3小时)， 过滤，合并滤液，浓缩，醇沉(例如，加乙醇使含醇量为30-80%，例如使含醇量为60-80%)，静置沉淀(例如10-30小时)，滤取清液，减压回收乙醇，加水煮沸(例如10-30分钟)，静置，过滤去渣，滤液中加入前述的芳香性成分水液及辅料，调整总量，调节PH值(至范围为3.0 7· 0，优选4. 0 6· 0，优选4. 5 5. 5)，滤过、分装，即得。
根据本发明的中药组合物，其基本上是照包括如下步骤的方法制备得到的取四味药材，浸泡、加热提取芳香性成分，另存，将药渣加水煎煮1-3次(例如每次O. 5-3小时)， 过滤，合并滤液，浓缩，醇沉(例如，加乙醇使含醇量为30-80%，例如使含醇量为60-80%)，静置沉淀(例如10-30小时)，滤取清液，减压回收乙醇，加水适量搅拌，冷藏(例如5-20小时)，过滤去渣，滤液中加入前述的芳香性成分水液及辅料，调整总量，调节pH值(至范围为3.0 7· 0，优选4. 0 6· 0，优选4. 5 5. 5)，滤过、分装，即得。
根据本发明的中药组合物，其基本上是照包括如下步骤的方法制备得到的取四味药材，浸泡、加热提取挥发油，另存；将药渣加水煎煮1-3次(例如每次O. 5-3小时)，过滤，合并滤液，浓缩，醇沉(例如，加乙醇使含醇量为30-80%，例如使含醇量为60-80%)，静置沉淀(例如10-30小时)，滤取清液，减压回收乙醇得清膏；加入前述的芳香性成分水液及辅料，调整总量，调节pH值(至范围为3. 0 7· 0，优选4. 0 6· 0，优选4. 5 5. 5)，滤过、分装， 即得。
需要说明的是，四磨汤制剂例如其口服液已有诸多方法已为本领域技术人员所熟知，并且这些方法均可应用于制备本发明中药组合物，本发明人出人意料地发现四磨汤口服液在特定酸碱度条件下产品具有令人期待的稳定性，因此对于本发明作为口服溶液制剂的四磨汤制剂而言，其制备过程可不作特别的限制。此外，四磨汤制剂例如其口服液已有数百年的民间及临床应用基础。据信四磨汤出自《济生方》，顺气降逆，消积止痛。四磨汤可用于婴幼儿乳食内滞证，食积证、症见脘腹、哭不安、厌食纳差、腹泻或便秘；也可用于中老年气滞、食积证、症见脘腹胀满、腹痛、便秘；并可腹部手术后促进肠胃功能的恢复。现代医学研究表明，木香能使肠蠕动幅度和肌张力明显增强，对胃排空和肠推进均有促进作用， 对乙酰胆碱和组织胺所致的肠肌痉挛有对抗作用；槟榔可兴奋M-胆碱受体，引起腺体分泌增加，使消化液分泌旺盛，并具有兴奋平滑肌作用；乌药在组方中起关键性作用，不仅能增强配方中其它药物的药理作用，而且能兴奋胃肠平滑肌使肠道收缩增强。因此，四磨汤治疗便秘往往能收到良效。特别是，已应用于临床的汉森⑧四磨汤口服液其功能主治为顺气降逆，消积止痛。用于婴幼儿乳食内滞证，症见腹胀、腹痛、啼哭不安、厌食纳差、腹泻或便秘；中老年气滞、食积证，症见脘腹胀满、腹痛、便秘；以及腹部手术后促进肠胃功能的恢复。因此，本发明的中药组合物同样具有上述功能主治。然而，本领域技术人员理解，本发明的实质在于发现本发明中药组合物在特定酸碱度条件下具有特别的良好药学性质特别是其稳定性优良，因此本发明可以不必对本发明中药组合物的功能主治作具体限定。
根据本发明的中药组合物，其用于顺气降逆，消积止痛。根据本发明的中药组合物，其用于婴幼儿乳食内滞证，症见腹胀、腹痛、啼哭不安、厌食纳差、腹泻或便秘；根据本发明的中药组合物，其用于中老年气滞、食积证，症见脘腹胀满、腹痛、便秘；根据本发明的中药组`合物，其用于腹部手术后促进肠胃功能的恢复。
根据本发明的中药组合物，本发明另一方面提供了制备前述本发明中药组合物的方法。
具体地，根据本发明的方法，其基本上包括如下步骤取四味药材，用水蒸气蒸馏法提取并收集挥发油；药渣加水煎煮提取，提取液去杂、浓缩得清膏；将所述挥发油、清膏与甜味剂、防腐剂、水混合，调节pH值(至范围为3. (Γ7. 0，优选4. (Γ6. 0，优选4. 5^5. 5)，即得。
根据本发明的方法，其基本上包括如下步骤取四味药材，浸泡、加热提取芳香性成分，另存，将药渣加水煎煮1-3次(例如每次O. 5-3小时)，过滤，合并滤液，浓缩，醇沉(例如，加乙醇使含醇量为30-80%，例如使含醇量为60-80%)，静置沉淀(例如10-30小时)，滤取清液，减压回收乙醇，加水煮沸(例如10-30分钟)，过滤去渣，滤液中加入前述的芳香性成分水液及辅料，调整总量，调节pH值(至范围为3. 0 7· 0，优选4. 0 6· 0，优选4. 5 5. 5)， 滤过、分装、灭菌，即得。
根据本发明的方法，其基本上包括如下步骤取四味药材，浸泡、加热提取芳香性成分，另存，将药渣加水煎煮1-3次(例如每次O. 5-3小时)，过滤，合并滤液，浓缩，醇沉(例如，加乙醇使含醇量为30-80%，例如使含醇量为60-80%)，静置沉淀(例如10-30小时)，滤取清液，减压回收乙醇，加水适量搅拌，冷藏(例如5-20小时)，过滤去渣，滤液中加入前述的芳香性成分水液及辅料，调整总量，调节PH值(至范围为3. (Γ7. O,优选4. (Γ6. O,优选4.5^5. 5)，滤过、分装、灭菌，即得。
根据本发明的方法，其基本上包括如下步骤取四味药材，浸泡、加热提取挥发油， 另存；将药渣加水煎煮1-3次(例如每次O. 5-3小时)，过滤，合并滤液，浓缩，醇沉(例如， 加乙醇使含醇量为30-80%，例如使含醇量为60-80%)，静置沉淀(例如10-30小时)，滤取清液，减压回收乙醇得清膏；加入前述的芳香性成分水液及辅料，调整总量，调节PH值(至范围为3. (Γ7. 0，优选4. (Γ6. 0，优选4. 5 5. 5)，滤过、分装、灭菌，即得。
在本发明中，术语“总药材”系指四味药材的总和。
本发明人发现本发明中药组合物具有优良的特点。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
在下面的例子中，制备本发明中药组合物时，以每批次制备IOL 口服溶液的量投料量，并且在最终调节口服溶液的pH值时，调节到目标示值的±0. 03个pH值范围内。
在本发明下面的试验中，使用如下HPLC法测定中药组合物中的新橙皮苷的含量
照高效液相色谱法(中国药典2010年版一部附录VI D)测定；
色谱条件与系统适用性试验以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-水 (20 80)(用磷酸调节pH值至3)为流动相；检测波长为283nm ;理论 板数按新橙皮苷峰计算应不低于3000 ；
对照品溶液的制备取新橙皮苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每Iml含 50 μ g的溶液，即得。
供试品溶液的制备精密量取本发明中药组合物或类似物料(例如市售品四磨汤口服液)10ml，置适宜容积的量瓶(使稀释定容后其中的新橙皮苷含量为2(Γ80μ g/ml的浓度范围)中，加甲醇适量，超声波处理lOmin，用甲醇定容至刻度，摇匀，用O. 45 μ m微孔滤膜过滤，即得；
测定法分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20μ 1，注入液相色谱仪，测定，即得。
实施例1
药材投料比木香、枳壳、槟榔、乌药=100 :100 :100 :100 ;终产物口服溶液中，每 IOml相当于总药材的量为1. 5g，甜味剂果糖浓度20%，防腐剂山梨酸钾浓度1. 2mg/ml ;终产物口服溶液的PH值为5.0。
具体制备步骤如下
I)取处方量的木香等药材，加5倍量的水浸泡3小时，采用水蒸气蒸馏法提取挥发油5小时，收集挥发油，另器保存；
2)将药渣加水煎煮两次，第一次加8倍量水煎煮1. 5小时，滤过；第二次加6倍量水煎煮I小时，滤过；合并滤液，减压浓缩至相对密度为1. l(K60-70° C)的清膏。
3)取清膏，缓慢加入95%乙醇，边加边搅拌，使含醇量达70%，冷藏10小时，滤过， 滤液回收乙醇至无醇味；
4)加水(至口服液配方终体积的约75%)煮沸(20分钟)，冷藏12小时，过滤去渣， 滤液中加入前述挥发油以及甜味剂、防腐剂，溶解，用IM盐酸或者IM氢氧化钠调节溶液pH 值，加水至全量(必要时验核溶液PH值是否在规定的值)，滤过、用钠钙玻璃管制口服液体瓶分装(IOml/瓶)，即得。该试样可记为实施例1-00(可以简写为Exl-OO)，经测定其中新橙皮苷的含量为462ug/ml。
实施例1的补充试验例
(I)制备四磨汤口服溶液照以上实施例1的方法进行，不同的仅是在最终溶液调节pH值时调节到以下表I中各样品标示的值，即试样编号Exl-Ol至Exl-12的12个试样。
表I
试样Exl-OlExl-02Exl-03Exl-04Exl-05Exl-06Exl-OOpH值3. O3. 54. O4. 254. 54. 755. 0试样Exl-07Exl-08Exl-09Exl-1OExl-1lExl-12pH值5. 255. 55. 756. 06. 57. 0
稳定性试验将以上表I所示13个口服溶液样品置于37° C的恒温器中放置5 个月，于O月和5月取样测定药液中的新橙皮苷含量，计算经37° C放置5月后各试样的药液中新橙皮苷的残余百分数(即，对于某一试样而言，其在5月时，新橙皮苷残余百分数 =(5月新橙皮苷含量+0月新橙皮苷含量)X 100%)。结果显示，Exl-Ol至Exl-04四个试样 5月时新橙皮苷残余百分数分别为71. 2%,77. 1%、82· 8%,85. 6% ;Exl_05至Exl-08四者以及 Exl-OO五个试样5月时新橙皮苷残余百分数分别为97. 6%,98. 5%,98. 2%,97. 3%和99. 4% ； 而Exl-09至Exl-12四个试样5月时新橙皮苷残余百分数分别为87. 4%,82. 7%,78. 6%、 74. 3% ;并且发现Exl-Ol至Exl-04四个试样明显地沉淀增加(吸光度值增加均在O. 2个单位以上)，而其它试样未见沉淀增加(吸光度值增加小于O. 02个单位)，该沉淀增加测定法为一瓶IOml药液，超声波处理10秒以使瓶底沉淀悬浮，过O. 4 μ m微孔滤膜过滤，取下滤膜，用乙醇超声清洗，将清洗液稀释并定容至100ml，在500nm处测定吸光度，对于某一试样，计算5月样品与O月样品吸光度值之差，该差值即为吸光度值增加值，反映沉淀增加的量。由于沉淀物呈棕褐色，因此上述沉淀增加测定法通过吸光度变化反映沉淀物变化情况； 具体地讲，沉淀物增加(通过过滤获得)，吸光度亦会增加。
实施例2
药材投料比木香、枳壳、槟榔、乌药=100 75 :125 75 ;终产物口服溶液中，每 IOml相当于总药材的量为1. 0g，甜味剂果糖浓度10%，防腐剂山梨酸钾浓度O. 5mg/ml ;终产物口服溶液的PH值为5.0。
具体制备步骤如下
I)取处方量的木香等药材，加7倍量的水浸泡I小时，采用水蒸气蒸馏法提取挥发油2小时，收集挥发油，另器保存；
2)将药渣加水煎煮两次，第一次加8倍量水煎煮1. 5小时，滤过；第二次加6倍量水煎煮I小时，滤过；合并滤液，减压浓缩至相对密度为1. 2(K60-70° C)的清膏。
3)取清膏，缓慢加入95%乙醇，边加边搅拌，使含醇量达80%，冷藏10小时，滤过， 滤液回收乙醇至无醇味；
4)加水至口服液配方终体积的约75%，搅拌30分钟，冷藏20小时，过滤去渣，滤液中加入前述挥发油以及甜味剂、防腐剂，溶解，用IM盐酸或者IM氢氧化钠调节溶液pH值， 加水至全量(必要时验核溶液PH值是否在规定的值)，滤过、用钠钙玻璃管制口服液体瓶分装(IOml/瓶)，即得。该试样可记为实施例2-00(可以简写为Ex2-00)，经测定其中新橙皮苷的含量为203ug/ml。
实施例2的补充试验例
(I)制备四磨汤口服溶液照以上实施例2的方法进行，不同的仅是在最终溶液调节pH值时调节到以下表2中各样品标示的值，即试样编号Exl-Ol至Exl-12的12个试样。
表 权利要求
1.一种中药组合物，其为由木香、枳壳、槟榔、乌药四味药材制成的口服溶液制剂。
2.根据权利要求1的中药组合物，其中所述木香、枳壳、槟榔、乌药四味药材的重量比为 100 : (75 125) :(75 125) : (75 125)。
3.根据权利要求1的中药组合物，其中所述溶液的pH值为3.(Γ7. O。
4.根据权利要求1的中药组合物，其中包括四味药材的提取物、甜味剂、防腐剂和水。
5.根据权利要求4的中药组合物，其中所述四味药材的提取物包括四味药材提取得到的挥发油以及四味药材的水提取物。
6.根据权利要求5的中药组合物，所述水提取物是四味药材经水煎煮提取后，水提液经醇沉操作处理后得到的水提取物；或者，所述水提取物是四味药材经水煎煮提取后，水提液依次经醇沉操作和水沉操作处理后得到的水提取物。
7.根据权利要求4的中药组合物，其中所述甜味剂选自蔗糖、葡萄糖、山梨醇、甘露醇、 甘露糖、乳糖、果糖等或其组合；所述防腐剂选自尼泊金酯类例如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、 尼泊金丙酯，苯甲醇，苯乙醇，洁尔灭，山梨酸，山梨酸钾等以及它们的组合。
8.根据权利要求1的中药组合物，其每IOml是由O.5g 5g或者1. Og 2. Og的总药材制备得到的。
9.根据权利要求1的中药组合物，其中包含20(Tl000ug/ml的新橙皮苷。
10.根据权利要求1-9任一项的中药组合物，其基本上是照包括如下步骤的方法制备得到的取四味药材，用水蒸气蒸馏法提取并收集挥发油；药渣加水煎煮提取，提取液去杂、浓缩得清膏；将所述挥发油、清膏与甜味剂、防腐剂、水混合，调节PH值至范围为3.0 7. 0，即得。
全文摘要
本发明公开了一种中药组合物，为用于消化道疾病的口服液，其为由木香、枳壳、槟榔、乌药四味药材制成的口服溶液制剂。本发明中药组合物具有良好的药学特点。
文档编号A61P1/12GK103055079SQ201310002870
公开日2013年4月24日 申请日期2013年1月6日 优先权日2013年1月6日
发明者刘炜 申请人:刘炜