专利名称：一种新的头孢菌素化合物制剂的制备方法
技术领域：
本发明属于兽药技术领域，尤其涉及到一种新的头孢菌素化合物制剂的制 备方法。
背景技术：
头孢菌素又称先锋霉素，是一类广谱半合成抗生素，从1964年礼莱公司上 市第一个头孢菌素头孢噻吩以来，到目前为止，已上市品种达60余种。产量占 世界上抗生素产量的60%以上。头孢菌素与青霉素相比具有抗菌谱较广，耐青霉 素酶，疗效高、毒性低，过敏反应少，与氨基糖甙类等静止期杀菌剂联合用药 常能获得理想的协同作用等优点，在抗感染治疗中占有十分重要的地位。头孢 菌素已从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。在 过去10多年中，细菌对抗生素的耐药性发展很快，病原菌在其求生存的战斗中 具有惊人的适应性， 一次又一次的造成了临床几乎无法解决的严重问题，所以 临床迫切需要抗生素的更新。

发明内容
为解决上述问题，本发明提出一种新的头孢菌素化合物制备方法，解决了 目前市场上比较严重的细菌耐药性问题，具有抗菌谱广，可用于多种细菌感染 引起的疾病，可做成多种剂型，广泛用于动物由于细菌感染引起的疾病，尤其 是动物的疾病。
为实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案 所述的新的头孢菌素化合物制备方法，其制备混悬剂的配方如下 头孢菌素化合物(C18H23N506S2) 1 10 g，阿拉伯胶5 15 g，山梨酸O. l 1 g，泊洛沙姆10 20 g，甘油适量。所述的新的头孢菌素化合物制备方法，其制备混悬剂的配置方法如下
(1) 取1 10 g头孢菌素化合物置乳钵中，加少量甘油研磨成细腻糊状；
(2) 在搅拌下缓缓加入5 15 g阿拉伯胶；
(3) 再加入O. 1 1 g山梨酸；
(4) 加甘油至100ml。
所述的新的头孢菌素化合物制备方法，其制备粉针注射剂其配方如下 头孢菌素化合物(C18H23N506S2) 700 900g，三氯叔丁醇20 40g,布洛芬 300 500g，注射用水适量mL。
所述的新的头孢菌素化合物制备方法，其制备粉针注射剂的配置方法如下
(1) 将700 900g头孢菌素化合物、20 40g三氯叔丁醇、300 500g布洛芬 加入注射用水800mL，加热、搅拌溶解、过滤，调节pH值到6. 0 7. 5时补加注射 用水至1000mL，在无菌条件下，用O. 2um微孔滤膜过滤除菌，按lmL/支灌入玻璃 瓶中；
(2) 灌装后的瓶子置于已预冷的冷冻干燥机中冷冻至-45t，保温2小时， 抽真空，约2。C/小时升温，当温度达-5t:时，再按5tV小时升温至4(TC，保温2 小时，加胶塞，扎盖。
所述的新的头孢菌素化合物制备方法，其制备粉针注射剂中的三氯叔丁醇 还可由等量利多卡因、其盐、普鲁卡因及其盐酸盐替代。
所述的新的头孢菌素化合物制备方法，其制备粉针注射剂中的布洛芬可由 等量吲哚美辛、安乃近、保泰松替代。
所述的新的头孢菌素化合物制备方法，除制备混悬剂、粉针注射剂外还可 制备成片剂、胶囊、粉、微粒、锭剂、乳剂或液体制剂的其他形式。
由于釆取如上所述的技术方案，本发明具有如下优越性
1、 本发明提供了一种新的化合物作为活性成分，治疗细菌感染引起的疾病。
2、 本发明的应用， 一定程度上解决了目前市场上比较严重的细菌耐药性问题。
3、 本发明抗菌谱广，可用于多种细菌感染引起的疾病。
4、 本发明可做成多种剂型，广泛用于动物由于细菌感染引起的疾病，尤其是动物的疾病。
5、 本发明包括口服,局部或者肠外的剂型，尤其是口服的形式，使这类药 物更便于使用。
6、 本发明的头孢菌素化合物或者一个药物适合的酯或者在活体内的水解酯 用上述的剂型给药时，不会出现无法接受的毒理学的效果。
7、 本发明的组分是用常规的方法和技术按配方制造的，并且过程就本身而 言在工艺上是广为人知的。
8、 本发明在药学上可接受盐或体内可水解的酯作为片剂、注射剂等，治疗 更宽范围，有机体包括革兰氏阴性菌，比如大肠杆菌、革兰氏阳性菌、金黄色 葡萄球菌等细菌感染引起的疾病。
具体实施例方式
本发明制备混悬剂其配方如下
头孢菌素化合物、阿拉伯胶、山梨酸，、泊洛沙姆、甘油。 实施例l
头孢菌素化合物5g、阿拉伯胶5g、山梨酸O. lg、泊洛沙姆10g、甘油 100ml配置方法为
(1) 将头孢菌素化合物置乳钵中，加少量甘油研磨成细腻糊状；
(2) 在搅拌下缓缓加入阿拉伯胶；
(3) 再加入处方量的山梨酸；
(4) 加甘油至100ml。 实施例2
头孢菌素化合物10g、阿拉伯胶5g、山梨酸O. lg、泊洛沙姆10g、甘油 100ml,配置方法同实施例l。 实施例3
头孢菌素化合物(Ia) 5g、阿拉伯胶10g、山梨酸O. lg、泊洛沙姆10g、甘 油100ml，配置方法同实施例l。 实施例4
头孢菌素化合物5g、阿拉伯胶15g、山梨酸O. lg、泊洛沙姆10g、甘油100ml,配置方法同实施例l。 实施例5
头孢菌素化合物10g、阿拉伯胶10g、山梨酸O. lg、泊洛沙姆10g、甘油 100ml，配置方法同实施例l。 实施例6
头孢菌素化合物10g、阿拉伯胶15g、山梨酸O. lg、泊洛沙姆10g、甘油 100ml,配置方法同实施例l。
本发明制备粉针注射剂其配方如下
头孢菌素化合物、三氯叔丁醇、布洛芬、注射用水。 实施例7
头孢菌素化合物700g、三氯叔丁醇20g、布洛芬300g、注射用水1000mL，制 备1000支粉针注射剂。
制备方法 .
(1) 将头孢菌素化合物、三氯叔丁醇，、布洛芬加入注射用水800mL，加热、 搅拌溶解、过滤，调节pH值到6. 0时补加注射用水至1000mL，在无菌条件下，用 0. 2um微孔滤膜过滤除菌，按lmL/支灌入玻璃瓶中；
(2) 灌装后的瓶子置于已预冷的冷冻干燥机中冷冻至-45°C，保温2小时， 抽真空，约2t/小时升温，当温度达-5。C时，再按5。C/小时升温至4(TC，保温2 小时，加胶塞，扎盖。
实施例8
头孢菌素化合物800g、三氯叔丁醇30g、布洛芬400g、注射用水1000mL，制 备1000支粉针注射剂。 制备方法
(1)将头孢菌素化合物、三氯叔丁醇，、布洛芬加入注射用水800mL，加热、 搅拌溶解、过滤，调节pH值到6.5时补加注射用水至1000mL，在无菌条件下，用 0.2um微孔滤膜过滤除菌，按lmL/支灌入玻璃瓶中；
余同实施例7 (2)。 实施例9头孢菌素化合物900g、三氯叔丁醇40g、布洛芬500g、注射用水1000mL，制 备1000支粉针注射剂。 制备方法
(1)将头孢菌素化合物、三氯叔丁醇，、布洛芬加入注射用水800mL，加热、 搅拌溶解、过滤，调节pH值到7.5时补加注射用水至1000mL，在无菌条件下，用 0. 2um微孔滤膜过滤除菌，按lmL/支灌入玻璃瓶中；
余同实施例7 (2)。
在上述7、 8、 9三例中，三氯叔丁醇还可由等量利多卡因及其盐、普鲁卡因 极其盐酸盐替代。布洛芬可由等量吲哚美辛、安乃近、保泰松替代。使用时将 无菌粉剂和液体分散剂混合，制备成含活性成分重量/体积百分比为5-30%的液 体，给动物皮下或肌肉注射。液体分散介质可是l、 2-丙二醇、甲醛縮甘油、含 体积比2-40^N-甲基吡咯烷酮、1%苯甲醇等。使用时将液体分散剂与无菌粉剂 按体积/重量比为3-9: l的比例混匀、注射。
综上所述，本发明的头孢菌素化合物按配方制备，并在任何适合的给药方 式中作为人或兽药使用，这是和其他的抗生素相类似的。
本发明的i孢菌素化合物按配方制备可用于任何路径的给药，如口服、局 部或肠外，尤以口服为主。
本发明的头孢菌素化合物可制成片剂、胶囊、粉、微粒、锭剂、乳剂或液 体制剂的形式，液体制剂包括口服或无菌的注射用溶液或混悬液。
本发明的头孢菌素化合物主要成分可呈不同剂型，如软膏剂、乳剂、外用 药水、眼膏、眼睛或者耳朵用药、浸剂、喷雾剂，而且可能包含适当的传统添 加剂，如防腐剂，协助药物渗透的溶剂，软膏和乳剂中的软化剂。这个成分也 包括相兼容的、常规的传递体，如乳剂或软膏基质和外用药水中的乙醇或油醇。 这样的传递体在组分中的含量从1%—直到98%，更普遍的是它们的含量将会达到 组分的80%
口腔给药的片剂和胶囊可能以单位剂量形式表示，而且可能包含一般的辅 料，比如粘合剂，举例来说如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶或聚 乙烯吡咯垸等；填充剂，举例来说如乳糖、糖、玉米-淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸等；压片润滑剂，举例来说如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅 等崩解剂，如马铃薯淀粉等；适合的润湿剂，如十二垸基硫酸钠。 片剂包衣是依据是制药生产中广为人知的办法制取。
口服液体制剂以水或者油的混悬液，像溶液、乳剂、糖浆剂、酏剂的形式 存在，使用前用水或其他的适当的载体对干的产品进行重新改造的形式。这样 的液体制剂可能包含一般的添加剂，如悬浮剂，用山梨醇、甲基纤维素、葡萄 糖糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或者是氢化食用 脂；乳化剂，用卵磷脂、司盘80、阿拉伯胶；非水的载体如食用油、杏仁油、 油酯如甘油，丙二醇、或乙醇；防腐剂，如甲基、对羟基苯甲酸丙酯、山梨酸， 如果需要，还有传统的调味料或着色剂、栓剂将包含常规的栓剂基质，如可可 豆脂或其它的甘油酯等。
对于非肠道给药，是利用抗生素化合物(Ia)和无菌的载体制备液体的单 位剂型,尤其是水。化合物是仰赖被用的载体和所用的浓度，既能在载体里悬浮 又能在载体中溶解。
为了制备注射用溶液，化合物可以在水中溶解并过滤、灭菌，这些操作都 是在灌注一个适当的玻璃小瓶或安瓿并加封之前做的。更有利的是，媒介物例 如一个局部的麻醉剂，防腐剂和缓冲剂都能在载体中溶解。为了增强稳定性， 这个媒介物在进入玻璃小瓶后可以被冷冻，并且所含的水分在真空下可以被除 去。然后将装在玻璃小瓶内的低压冻干粉末密封，并且提供相关的装在玻璃小 瓶内的注射用水来构成使用之前的液体。
肠外的混悬液可以用同样的方法大量制备。但是，那些化合物在载体上悬 浮而不能溶解，并且通过过滤不能消毒的物质不能用同样的方法制备。
化合物可以用环氧乙烷X线照射来灭菌，这些工作都是在悬浮在无菌载体之 前做的。方便的是，包含在组分中的表面活性剂或润湿剂，能使组分更易均匀 分散。
混合物可能包含重量的0. 1%更普遍是包含10 60%的活性成分，这是依赖 使用方式得出的。组分包含剂量单位的，每个单位将会更普遍的包含50 500mg 的活性成分。
权利要求
1、一种新的头孢菌素化合物制备方法，其特征是该制备混悬剂的配方如下头孢菌素化合物(C18H23N5O6S2)1～10g，阿拉伯胶5～15g，山梨酸0.1～1g，泊洛沙姆10～20g，甘油适量。
2、 如权利要求1所述的新的头孢菌素化合物制备方法，其特征在于其制备混悬剂的配置方法如下(1) 取1 10 g头孢菌素化合物置乳钵中，加少量甘油研磨成细腻糊状；(2) 在搅拌下缓缓加入5 15 g阿拉伯胶；(3) 再加入O. 1 1 g山梨酸；(4) 加甘油至lOOml。
3、 一种新的头孢菌素化合物制备方法，其特征在于该制备粉针注射剂其配 方如下头孢菌素化合物(C18H23N506S2) 700 900g，三氯叔丁醇20 40g，布洛芬300 500g，注射用水适量mL。
4、 如权利要求3所述的新的头孢菌素化合物制备方法，其特征在于其制备 粉针注射剂的配置方法如下(1) 将700 900g头孢菌素化合物、20 40g三氯叔丁醇、300 500g布洛芬加 入注射用水800mL，加热、搅拌溶解、过滤，调节pH值到6. 0 7. 5时补加注射用水 至1000mL，在无菌条件下，用O. 2um微孔滤膜过滤除菌，按lmL/支灌入玻璃瓶中；(2) 灌装后的瓶子置于已预冷的冷冻干燥机中冷冻至-45°C，保温2小时，抽 真空，约2t/小时升温，当温度达-5。C时，再按5"C/小时升温至4(TC，保温2小时， 加胶塞，扎盖。
5、 如权利要求4所述新的头孢菌素化合物制备方法，其特征在于其制备粉 针注射剂中的三氯叔丁醇还可由等量利多卡因、其盐、普鲁卡因及其盐酸盐替代。
6、 如权利要求4所述的新的头孢菌素化合物制备方法，其特征在于其制备 粉针注射剂中的布洛芬可由等量吲哚美辛、安乃近、保泰松替代。
7、 如权利要求1、 3所述的新的头孢菌素化合物制备方法，其特征在于除 制备混悬剂、粉针注射剂外还可制备成片剂、胶囊、粉、微粒、锭剂、乳剂或液 体制剂的其他形式。
全文摘要
一种新的头孢菌素化合物制备方法，制备混悬剂配方头孢菌素化合物(C₁₈H₂₃N₅O₆S₂)1～10g，阿拉伯胶5～15g，山梨酸0.1～1g，泊洛沙姆10～20g，甘油适量；制备粉针注射剂配方头孢菌素化合物(C₁₈H₂₃N₅O₆S₂)700～900g，三氯叔丁醇20～40g，布洛芬300～500g，注射用水适量ml。可制成片剂、胶囊、粉、微粒、锭剂、乳剂或液体制剂的形式，液体制剂包括口服或无菌的注射用溶液或混悬液。具有抗菌谱广，可用于多种细菌感染引起的疾病，可做成多种剂型，广泛用于动物由于细菌感染引起的疾病，尤其是动物的疾病。
文档编号A61K31/545GK101416937SQ20071018980
公开日2009年4月29日 申请日期2007年10月22日 优先权日2007年10月22日
发明者万仁玲, 林 侯, 刘兴金, 张晓会, 张许科, 徐士新, 胡新义, 敏 蔡 申请人:洛阳普莱柯生物工程有限公司