专利名称：血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利的制作方法
技术领域：
本发明是关于治疗心血管等疾病的药物，特别是涉及血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利。
卡托普利临床上用于治疗高血压和充血性心力衰竭，但其制备较复杂，且易氧化及有巯基的特殊臭味。酰托普利[1-(3-乙酰基-2-D-甲基丙酰)--脯氨酸]在卡托普利专利(US4,046,889,1977)中作为一个中间体，该专利于1995年8月到期。经联机检索，未发现有涉及酰托普利生物活性的报道。 本发明的目的旨在克服卡托普利不足之处，提供一种制备简单、质量稳定、无特殊臭味而有生物活性的酰托普利。
本发明通过将酰托普利制成片剂、稳定性试验和与治疗作用有关的主要药效学和动物毒性、毒理等实验来实施的。
一、酰托普利片剂的制备处方 1000片用量用量百分比酰托普利 30.00g20—50％
乳糖 40.00g30—60％淀粉 10.00g5—20％硬脂酸镁 1.00g 0.1—1.5％5—10％淀粉浆 适量 适量制备工艺将酰托普利、乳糖和淀粉一起磨成细粉，过80目筛，混合均匀，加7％淀粉浆制粒，烘干，整粒，加入硬脂酸镁，用6.5mm冲头压片，每片含酰托普利30mg。
崩解度测定按中国药典规定方法测定，结果为崩解度时限2—3分钟，符合中国药典规定。
溶出度测定取批号为890405的片剂，按中国药典规定的方法测定，其结果如下15分 30分含量 104.79％ 105.34％标准误1.68 1.59变异系数 1.60 1.51二、酰托普利原料及片剂的初步稳定性和特定稳定性试验原料本品原料药在遮光密闭的条件下室温放置，按常规测定方法考核3个月，其质量无显著变化。
本品原料药在紫外辐射或潮湿环境中，相关杂质有上升趋势，应注意包装的密闭和避光。
片剂1、酰托普利片剂在37℃、相对湿度为75％、放置3个月的加速试验结果表明，按本发明处方及工艺制成的片剂用棕色瓶装、蜡封口，含量基本不变，崩解度，硬度及色泽基本无变化，稳定性良好。
2、酰托普利片置培养皿中，并暴露在太阳光下15日，结果含量基本不变，崩解度、硬度及色泽均无改变，用TLC和HPLC检查未发现新的杂质斑点。
3、酰托普利片置紫外光下照射15日，测定结果为含量、硬度、崩解度、色泽均无变化，用TLC和HPLC检查无新的杂质斑点。
4、酰托普利片暴露于温度为60℃、相对温度为100％的恒温箱中，3日、5日无变化，10日时片剂变软、变黄、含量下降，TLC和HPLC检查出现杂质斑点，并有异味产生。
三、与治疗作用有关的主要药效学试验1、对RHD的急性降压试验对狭窄一侧肾动脉形成的肾血管型高血压犬(RHD)进行试验，并用卡托普利作阳性对照，结果表明酰托普利与卡托普利降压作用相似，二者降压作用无明显差异。
2、对RHD连续10日的降压试验连续10日给药，并用卡托普利作阳性对照，结果等剂量的酰托普利与卡托普利降压作用相似。
3、酰托普利血药浓度与降压效应的关系研究上述对RHD的急性降压试验结果表明，在给药2小时后血药浓度开始增加，此时血压逐渐降低；2—4小时血药浓度达峰，血压下降最大。
4、血管紧张素II与降压效应的关系研究上述对RHD的急性降压试验结果表明，高血压犬口服酰托普利2，6小时后血管紧张素浓度明显降低，与同剂量的卡托普利无明显差异。
四、酰托普利药代动力学研究酰托普利经体外、静脉注射和口服给药后均迅速转化成卡托普利。
五、酰托普利一般药理学研究酰托普利经狗口服和静脉注射给药后的研究表明，对神经、心血管和呼吸系统均无反常变化。
六、动物急性毒性试验按常规急性毒性试验，结果如下大鼠，口服 LD50＞59/Kg，静脉注射 LD50＞2g/kg小鼠，口服 LD50＞59/kg，静脉注射 LD50＞2g/kg七、特殊毒理试验1、按常规Ames试验，结果呈阴性2、按常规微核试验，结果呈阴性3、按常规致畸试验，结果呈阴性与卡托普利相比，由于酰托普利为合成卡托普利的原料，故具有制备工艺简单，生产成本低，不易氧化、质量稳定及无卡托普利巯基特殊臭味的优点。动物药代动力学研究结果表明，酰托普利口服后可被酯酶水解成卡托普利。上述药效学及动物实验研究表明，它与卡托普利呈相同的降压效应，急性毒性试验二者具有相同的LD50值。综上所述，酰托普利为一新的血管紧张素转化酶抑制剂，它将成为一个治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛和心律失常等心血管疾病以及治疗偏头痛、糖尿病肾衰竭和记忆力衰退等疾病的新药。
权利要求
1.一种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利，其特征是可在体内转化成活性成分、发挥治疗作用。
2.按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利，其特征是可冶疗高血压、充血性心力衰竭，心绞痛和心律失常等心血管疾病。
3.按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利，其特征是可治疗偏头痛、糖尿病肾衰竭和记忆力衰退等疾病。
4.按权利要求1所述的那种血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利，其特征是片剂处方组成为酰托普利20—50％，乳糖30—60％，淀粉5—20％，硬脂酸镁0.1—1.5％，5—10％淀粉浆适量。
全文摘要
血管紧张素转化酶抑制剂酰托普利为合成卡托普利的原料，具有制备工艺简单，生产成本低、不易氧化、质量稳定及无卡托普利巯基特殊臭味的优点。本发明通过片剂制备、稳定性、药效学、动物毒性、毒理等试验显示，酰托普利口服后可被酯酶水解成卡托普利，呈相同的降压效应，将成为一个治疗高血压、充血性心力衰竭、心绞痛和心律失常等心血管疾病以及冶疗偏头痛、糖尿病肾衰竭和记忆力衰退等疾病的新药。
文档编号A61K31/40GK1127113SQ95111518
公开日1996年7月24日 申请日期1995年1月20日 优先权日1995年1月20日
发明者谢美华, 王毅诚, 高达敏, 钱麟兴, 张君玮 申请人:国家医药管理局上海医药工业研究院