专利名称：口腔用组合物的制作方法
技术领域：
本发明一般涉及一种含有一种阴离子表面活性剂的口用组合物，此阴离子表面活性剂对口腔组织显示出较少的不良反应。
表面活性剂，特别是阴离子表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠，是一种口腔用组合物所必需的组分，充当牙粉中其它组分的一种增溶，分散、乳化和润湿剂，而且在增溶其中的调味剂时尤其有效。表面活性剂存在的美容作用是它促进口用组合物的发泡。具有强发泡力的口用组合物更受消费者喜爱，因为发泡给人的感觉是只要发泡好，口用组合物就能有效地进行清洁。
已知在口用组合物如牙粉中加入阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠，可以引起对口腔组织的不良反应，例如在R.C.Caldwell和R.E.Staltard，A Textbook of Prerentive Dentistry.，196，W.B.Saunders(1977)；L.J.Guarnieri，IADR，Ab stract No.661(1974)；L.J.Guarnieri，Thesis，Unirersity of Indiana(1970)中所报道的不良反应。这些不良反应之一为牙龈刺激。
因此本领域中一直在寻找方法，以减少由含有一种阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠的口用组合物引起的这种不良反应。
出乎意料地发现，当在口腔组合物中加入一种有效剂量的烷基苷时，这种含有阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠的口腔组合物，如洁牙粉、洁口胶及其类似物，对口胶组织刺激较小。
在未决专利申请U.S.S.N08/078,527中公开了一种口用组合物，它已经改善了特殊感觉性能和流变学贮藏稳定性。这种口用组合物含有由一种纯化十二烷基磺基乙酸钠和一种烷基苷的混合物组成的表面活性剂系统。在这件申请中没有说明包含一种烷基苷将会有效地减小阴离子表面活性剂如十二烷基硫酸钠的刺激性。
适于制备本发明口用组合物的阴离子表面活性剂包括高级脂肪酸单硫酸单甘油酯的水溶性盐，例如氢化椰子油脂肪酸单硫酸单甘油酯的钠盐如N-甲基N-椰子基牛磺酸钠，椰子单甘油酯硫酸钠；高级烷基硫酸盐如十二烷基硫酸钠；烷基芳基磺酸盐如十二烷基苯磺酸钠；高级烷基磺基乙酸盐如十二烷基磺基乙酸钠；1，2-二羟丙烷磺酸、硫代月桂酸的高级脂肪酸的酯；以及十二烷基肌氨酸钠。
本发明的口用组合物中加入阴离子表面活性剂的浓度约为0.1-3.0％重量百分比，优选0.3-1.5％重量百分比。
在含有阴离子表面活性剂的口用组合物中包含一种烷基苷，可以在对口用组合物的发泡性能不产生不利影响的情况下，减少此阴离子表面活性剂的刺激性。
加入本发明口用组合物中的烷基苷具有下列通式RO(C6H10O5)xH，其中R是一个C12-22脂族醇的一个脂族残基，x是1-20的整数，并且优选1-10，1.2-2.0为最佳。
在口用组合物中加入烷基苷，在本领域中是已知的。例如，U.S.4,748,158中公开了烷基苷与一种抗菌双胍化合物联合应用以提高抗菌效能的用途。U.S.4,923,685中公开了一种抗菌洁口剂，它含有一种抗菌双胍化合物，一种调味剂和由一种C8-14烷基苷、一种乙氧基化脂肪酸甘油酯和脱水山梨醇偏酯组成的表面活性剂系统。
在发明实施中所用的烷基苷通常通过葡萄糖或一个寡糖与一种含有12-22个碳原子脂肪醇反应产生，并且优选与含有12-18个碳原子烷基的醇反应。在本发明实施中优选含有一个12-16碳原子烷基的烷基苷。应用含有少于12个碳原子的脂肪醇制备的烷基苷，受到低级烷基链存在的影响，例如C4-C10游离杂质，对加入烷基多苷的口腔保护组合物的特殊感觉性能造成不利影响。含有C12-16烷基苷的多苷可以在市场从Horizon Chemical Division of Henkel，Inc买到，商标为“Plantaren”。
适用于本发明的最佳Plantaren苷是一种非离子烷基多苷，它以商标Planteren1200 UP出售，通式CnH2n＋1O(C6H10O5)xH为其特征，
其中n＝12-16，x(聚合度)＝1.4。产品pH为11.4；25℃的比重为1.1gms/ml；计算HLB值约为11.5，在35℃，21锭5-10RPM的Brookfield粘度约为15,000-20,000厘沲/秒。
加入本发明口腔保护组合物中的烷基苷的浓度约为0.1-2.0％重量比，优选浓度为0.2-1.0％重量比。在制备符合本发明的表面活性剂系统中，阴离子表面活性剂和烷基苷在口用组合物中所含的重量比为，阴离子表面活性剂∶多聚糖苷＝10∶1-1∶5，优选重量比为3∶1-1∶1。
本发明组合物基本特征为半固体或糊剂，如牙膏、凝胶或牙乳。此半固体或糊状口腔用制剂的载体通常含有一种磨擦剂。
在本发明口用组合物中适用作磨擦剂的物质包括碳酸氢钠，水不溶性硅磨擦剂，水合氧化铝和磷酸二钙，磷酸二钙包括二水合磷酸二钙，无水二水合磷酸二钙和无水磷酸二钙。硅磨擦剂包括胶态二氧化硅干凝胶，沉淀二氧化硅和硅铝酸钠或含有结合氧化铝的二氧化硅级，一般含量约为0.1-7％重量比。其它磨擦剂包括不溶性偏磷酸钠，碳酸钙，磷酸三镁，碳酸镁等。可以使用磨擦剂的混合物。
一般，包含于本发明半固体或糊状牙粉组合物中的磨擦剂的含量约为15-60％重量比，优选约占20-55％重量比。
在牙膏、凝胶或牙乳膏中，口腔用组合物用水和润湿剂载体配剂，其含量一般占组合物量的约10-90％。
用于制备牙膏、凝胶或牙用组合物的润湿剂载体的例子有山梨醇，市场得到的通常为70％水溶液，甘油、低分子量聚乙二醇(如200-600左右)或丙二醇等，加入本发明口用组合物中的润湿剂载体的浓度约为10-40％重量比，优选约15-30％重量比。
通常，牙膏、牙乳膏和凝胶中含有一种天然或合成增稠剂或胶凝剂，其浓度约为0.1-10％重量比，优选约0.5-5％重量比。适宜的增稠剂包括爱尔兰藓，黄蓍树胶，淀粉，羟乙基丙基纤维素、羟丁基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠。
本发明口用组合物还包括基本上为液体的产品，如漱口水或冲洗液。在此种制剂中载体通常为一种水一醇混合物，理想地应当包括如下所述的润湿剂。通常，水和醇的重量比约在1∶1-20∶1范围内，约在3∶1-10∶1范围内较好，约在4∶1-6∶1范围内更好。此类型制剂中水-醇混合物的总量通常约为制剂重量的70-99.9％重量比。
本发明口用组合物的pH通常在约6-8.0范围内。pH可以用酸(如柠檬酸、或苯甲酸)或碱(如氢氧化钠)控制或(用柠檬酸钠、苯甲酸盐、碳酸盐或碳酸氢盐、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等)缓冲。
在本发明的某些优选形式中，可以在口用组合物中加入具有防龋作用的可提供氟的盐，其特征是具有能在水中释放氟离子的能力。无机金属盐，如氟化钠，氟化钾，氟化亚铜，氟硅酸钠，氟硅酸铵，一氟磷酸钠，一和二氟磷酸铝等均为其中的物质。
虽然，能提供氟化物的化合物的量在一定程度上取决于化合物的类型，溶解性和口用组合物的类型，但它必须是一个无毒剂量，通常，约占组合物的0.01-3.0％。在半固体或糊剂组合物如凝胶，牙膏或牙乳膏中，可以使用一定量的这种化合物，优选使用能够释放约0.005-1％氟离子，最好使用能释放约0.1％氟离子的足量氟化合物。一般，如果是碱金属氟化物，所含此组分的量可以达到约占制剂重量的2.5％重量比，约占制剂重量的0.05％-1％更佳。如果是一氟磷酸钠，此化合物所含的量约为0.1-3.0％。
在一种液体口用组合物如漱口水或冲洗液中，通常含有一定量的可提供氟化物的化合物，它足以释放约达1.0％重量比的氟化物离子，以能释放约0.001-0.5％重量比的氟化物离子的为优选。一般，所含此化合物的量约为0.01-3.0％重量比。
在本发明的固体口用组合物中加入具有抗酒石作用的焦磷酸盐，例如一种磷酸二碱或四碱金属盐如Na4P2O7，K4P2O7，Na2K2P2O7，Na2H2P2O7和K2H2P2O7；长链多磷酸盐如六偏磷酸钠；和环磷酸盐和三偏磷酸钠，其优选浓度约为0.5-8.0％重量比。在液体口用组合物中加入焦磷酸盐的浓度约为0.1-3％重量比。
在本发明的口用组合物中还可以包括抗菌剂，特别有用的是非阳离子抗菌剂，它们基于酚和二酚化合物，卤代二苯酯，卤代N-水杨酰苯胺，尤其是氟代N-水杨酰苯胺，苯甲酸酯和N-碳酰苯胺。这类化合物的例子有4-氯苯酚，2，2’-三氯-2-羟基-二苯酯(三氯生)，3，4’5三氯N-水杨酰苯胺，5-正辛酰基-3’-三氟甲基N-水杨酰苯胺，对-羟基苯甲酸的酯，尤其是甲酯，乙酯，丙酯，丁酯和苄酯，3，4，4’-三氯碳酰苯胺和3，3’，4-三氯碳酰苯胺。用于本发明组合物的三氯生和5-正辛酰基-3’-三氟甲基N-水杨酰苯胺的优选用量在0.03％-1％范围内。在本发明中也可以使用一种非离子抗菌剂例如一种倍半萜烯醇如merolidol和红没药醇。
当本发明的口用组合物中包括抗菌剂时，它还可以包括一种抗菌增强剂。将抗菌增强剂与如三氯生和卤代N-水杨酰苯胺的抗菌剂联合应用对本领域来说是已知的，例如U.S.5,188,821和U.S.5,192,531中所述。抗菌增强剂优选是一种分子量约为1,000-1,000,000的天然或合成阴离子聚合多羧酸盐，其中分子量约为30,000-500,000的更为优选。合成阴离子聚合多羧酸盐通常应用他们的游离酸或中和的(部分中和较好，完全中和更佳)水溶性碱金属如钾优选为钠或铵的盐的形式。优选马来酐或酸与另一可聚合的乙烯化不饱和单体的1∶4-4∶1的共聚物，优选甲基乙烯基醚/马来酐的分子量(M.W.)约为30,000-1,000,000，其分子量为30,000-500,000左右最佳。这些共聚物是市场上可得到的，如Gantrez，例如AN139(M.W.500,000)，AN119(M.W.250,000)；GAF公司生产的S-97药物级(M.W.70,000)为优选。
聚硅氧烷例如液体硅氧烷油，例如二苯基或二(C1-C4)烷基聚硅氧烷，特别是二甲基-聚硅氧烷，也可以用于本发明，充当一种抗菌增强剂。
本发明组合物中的抗菌增强剂的重量约为0.05-5％，优选为0.1-3％左右。
也可以使用任何适宜的调味剂或增甜剂。适宜的调味剂组分有调味油如薄荷油、冬青、黄樟、丁子香、鼠尾草、按叶、肉桂、柠檬、橙油，以及甲基水杨酸盐。适宜的增甜剂包括蔗糖、乳糖、麦芽糖，木糖醇，环己基氨基磺酸钠，紫苏亭、天冬氨酰苯胺、甲酯，糖精等等。调味剂和增甜剂各自或共同占制剂的0.1-5％以上为宜。
用来减低牙齿敏感性的成分如氯化锶，硝酸钾和柠檬酸钾均可包含于本发明口用组合物中，其浓度约为0.1-10％重量比。
本发明口用组合物中可以加入许多其它物质例如防腐剂如苯甲酸钠，硅氧烷，叶绿素化合物和/或含氨的物质如尿素、磷酸二铵及其混合物。以基本上不会对所需要的性质和特征产生不利影响的数量，将这些添加剂加入所需的制剂中。
在本发明的口用组合物中还可以包括牙齿增白剂。特别适合的为氧化剂如过氧化氢，过氧化脲，过乙酸，过氧化钙，过硼酸钠，过碳酸钠或在水溶液中能够充当一个过氧化氢源的其它任何物质源。在这种口用组合物中活性氧的量可以在0.7-5％重量比中变动，优选为约0.5-0.2％重量比中较好。
可以通过适宜地混合这些组分来制备本发明的口用组合物。在半固体或糊状组合物如牙膏的制剂中，将一种增稠剂如羧基甲基纤维素或羟基乙基纤维素分散于一种润湿剂、水中随后加入盐，如焦磷酸四钠，氟化钠或一氟磷酸钠，和如糖精的增甜剂，并混和。随后加入一种磨擦剂如磷酸二钙二水合物，阴离子表面活性剂，烷基苷和调味剂。之后在真空下混合这些组分15-30分钟。将所得的凝胶或糊状物装入管中。
下列的实施例用于进一步说明本发明，但本发明并不局限于此。除非有其它说明，此处和之后的权利要求中所称的所有量和比例，均是按重量计的。
实施例I制备一系列含有表I中所列组份的牙膏，其中表面活性剂系统由一个含有1-3重量％的阴离子表面活性剂和一种烷基苷的表面活性剂系统组成。
表I组分 A B C DE FG组分 重量％磷酸二钙 48.00 48.00 48.00 48.00 48.00 48.00 48.00二水合物甘油 22.22 22.22 22.22 22.22 22.22 22.22 22.00阴离子表面活性剂C12-C16烷0.30 0.39基苷*(AG)调味剂0.950.95 .95.95.95.95.95一氟磷酸 0.760.76 .76.76.76.76.76钠(MFP)羧甲基纤 0.500.50维素钠(NaCMC)羟乙基纤 0.500.50维素(HEC)焦磷酸0.250.25钠(TSPP)糖精钠0.200.20去离子水 适量适量 适量pH6.6-7.2上述组合物A-G每一种中所用的阴离子表面活性剂如下组合物阴离子表面活性剂A 十二烷基硫酸钠B 烷基苯磺酸钠C 月桂酰肌氨酸钠D 磺基月桂酸盐E N-甲基N-椰油牛磺酸钠F椰子单苷油酯硫酸钠G十二烷基磺基乙酸钠*烷基苷(Planteran 1200UP)的分析结果活性％ 48-52游离醇％0.4-0.8平均D.P.1.4pH，10％溶液11.4-11.8通过将甘油与NaCMC和HEC混合在一起，然后加入TSPP和糖精钠，再加入去离子水来制备此组合物。将组合物放置于一个双行星式真空混合器中，向混合物中加入磷酸二钙二水合物，MFP，调味剂，阴离子表面活性剂和AG，在真空下混合各组分15-20分钟左右。应用组合物A-F获得均匀糊浆。
用于制备本发明牙膏组合物A-F的阴离子表面活性剂/烷基苷混合物的刺激性，按照题为“从胶原薄膜的溶胀反应推测表面活性剂刺激性”J.Soc.Cosmet，Chem.37，199-210(7月/8月，1986)中公开的试验方法评价。在此体外试验中，胶原薄膜底物的溶胀(氚化水摄取)与阴离子表面活性剂以及基于这些组分的产品的刺激性相互关联。溶胀反应随浓度而变化，而且底物溶胀较高表明潜在的刺激性越大。已经发现此体外试验的结果与在体外和体内试验室和临床估价所得的结果相互关联。
在刺激试验中，Colla-Tec Inc.Plainsboro，N.J.提供的胶原薄膜由牛深屈肌腱制备，并且切成1.27×1.27cm(0.5×0.5英寸)的方块，重约10mg。将每方块放入一个20ml螺丝帽管瓶中，用含有1％的0.7％阴离子表面活性剂(AS)与0.3％烷基苷(AG)Planteran1200的混合物的10ml溶液以及足够的氚化(3H2O)水处理，使其获得1×105dpm/ml。
从所有溶液中取出薄膜方块，每块在1升去离子水中漂洗5秒钟左右以除去粘着的氚化水，然后放入一个液体闪烁管中。
在闪烁管中用1ml2NNaoH消化已经暴露于1％表面活性剂的薄膜，并将其溶于Ecolume(ICN Biomedicals，InC.)闪烁液，用0.25ml浓高氯酸酸化，然后用一个Beckman LS06800闪烁分光计分析其放射性。根据每毫克干胶原所摄取的氚化水的微升数(μl/mg)确定其溶胀性。结果记录于下表II中。
为了进行对比，重复进行刺激性试验，区别在于测定的是仅由阴离子表面活性剂组成的表面活性系统的刺激性，其浓度与阴离子表面活性剂/烷基苷系统的浓度相同。这些对照试验的结果也记录于下表II中。
表II刺激性-胶原溶胀性(μl/mg)阴离子表面活性剂(AS) ％ AS ％AS0.3％AG十二烷基硫酸钠 23.738 14.633烷基苯磺酸钠 15.197 9.773月桂酰肌氨酸钠 9.8727.127磺基月桂酸盐 9.6859.204N-甲基N-椰子基牛磺酸 8.8727.927钠椰子单甘油酯硫酸钠 7.7856.647十二烷基磺酸乙酸钠 7.6187.048记录于表II中的结果表明在每一个实例中以相同浓度存在于试验液中的阴离子表面活性剂/烷基苷系统，与阴离子表面活性剂相比，基本上具有较小的刺激性。
实施例III为了评价含有本发明阴离子表面活性剂和烷基苷混合物的牙膏发泡性能，按照公开于Tarss et alJ.Pharm.Sci，1984，73(g)，1148-52的方法制备一种人造唾液溶液，其含有如下的组合物。
人造唾液组合物组分 浓度(g/L)CaCl2·2H2O 0.228MgCl2·6H2O 0.061NaCl 1.017K2CO3·15H2O 0.603NaH2PO4·H2O 0.204Na2HPO4·7H2O0.273水 适量浓盐酸足以达到pH6.9的浓度向此人造唾液中加入16％(重量)磷酸二钙二水合物和0.3％(重量)调味剂，以及0.3wt％的由一种阴离子表面活性剂与烷基多糖苷按不同的重量比组成的表面活性剂系统，此重量比显示于表III中。阴离子表面活性剂为十二烷基硫酸钠(SLS)，十二烷基磺基乙酸钠(DSS)，N-甲基椰油基牛磺酸钠(SMCT)和烷基苯磺酸钠(SABS)。所得的试验液的浓度相当于唾液中牙膏的1∶2的稀释度，唾液中的牙膏通常与口腔中的牙膏相关。
在发泡试验中，将15ml试验溶液移于一个50ml无菌离心管。将六个平行样品放入37℃水浴中约15分钟。将离心管夹于BurrellWrist-Action摇动器上，在10秒钟内摇动50次左右。在每个周期中试管位移7.0cm以上。摇动后5-20秒之间将上下泡沫水平记录于试管上。水平之差提供了一个用毫升表示的“泡沫容积”。增加泡沫值与增加被牙膏消费者所接受的发泡能力有关。
可以发现使用稀释后牙膏的泡沫试验结果，与用未稀释的牙膏刷牙的人评审检验评价的发泡性之间存在一个密切相关的联系。试验溶液的发泡值显示于下列表III中。
为了比较，重复实施例III中的方法，只是制备的溶液中阴离子表面活性剂(0.3％重量计)或烷基苷(0.3％wt)为唯一的表面活性剂。对这些对比溶液也测定其发泡性能，对比溶液的泡沫值也显示于表III中。
表III牙膏发泡性泡沫容积(ml) 泡沫容积(ml)AS/AG的重量比 单个表面活性剂表面活性剂系统 1∶3 1∶1 3∶1 10∶1 ASAGSLS/AG15 212710 7 5DSS/AG25 252725 255SMCT/AG 21 222120 205SABS/AG 18 222220 175表III中的资料表明含有阴离子表面活性剂(AS)/烷基苷(AG)表面活性剂系统的口用组合物具有与阴离子表面活性剂或烷基苷中任意一种相同或更高的发泡水平。
权利要求
1.一种减少了对口腔组织刺激性的口用组合物，它含有一个由一种有效量的阴离子表面活性剂和一种具有通式RO(C6H10O5)xH的烷基苷组成的表面活性剂系统，通式中R是C12-22的脂肪醇的一个脂族残基，且x是1-20的整数。
2.权利要求1所述的组合物，其中烷基苷的特征是R是C12-16脂肪醇的一个脂族残基，且x是1.2-2.0的整数。
3.权利要求2所述的组合物，其中通式中的x为1.4。
4.权利要求1所述的组合物，其中阴离子表面活性剂是十二烷基硫酸钠。
5.权利要求1所述的组合物，其中阴离子表面活性剂是烷基苯磺酸钠。
6.权利要求1所述的组合物，其中阴离子表面活性剂是月桂酰肌氨酸钠。
7.权利要求1所述的组合物，其中阴离子表面活性剂是磺基月桂酸盐(sulfoco laurate)。
8.权利要求1所述的组合物，其中阴离子表面活性剂是N-甲基N-椰子基牛磺酸钠。
9.权利要求1所述的组合物，其中阴离子表面活性剂是椰子单甘油酯硫酸钠。
10.权利要求1所述的组合物，其中阴离子表面活性剂是十二烷基碘基乙酸钠。
11.权利要求1所述的组合物，其中阴离子表面活性剂在口用组合物中的浓度约为0.1％-3.0％重量计比，且烷基苷在口用组合物中的浓度为0.1％-2.0％
12.权利要求1所述的组合物，其中阴离子表面活性剂与糖苷的重量比为10∶1-1∶5。
全文摘要
公开了一种减少了对口组织刺激性的口用组合物，其中组合物含有由阴离子表面活性剂，如十二烷酸硫酸钠，和C
文档编号A61K31/70GK1142181SQ9519165
公开日1997年2月5日 申请日期1995年1月13日 优先权日1994年1月21日
发明者M·R·伯克, S·霍勒威 申请人:科尔加特·帕尔莫利弗公司