专利名称：抗感染吡啶并(1,2-a)嘧啶类的制作方法
抗感染吡啶并(1,2-A)嘧啶类本发明涉及小分子化合物及其在治疗细菌感染，特别是肺结核中的应用。
背景技术：
肺结核(TB)作为疾病持续每年导致数以百万计的人死亡。化疗的不适当应用已经导致抗药病例逐步增加。这种情况可能随对所有目前已知药物的极端耐药菌株的出现而恶化(Van Rie和Enarson，2006)。国际上推荐的TB控制策略(也称作直接面视下短程督导化疗(DOTS))依赖于服用5种抗菌药的联合用药6个月以上的延长期限(http://WWW.who. int/tb/dots/en/)。由于使用了数学模型，考虑到治疗期限和TB动力学，所以预计减少治疗期限的有益性是注意的且能够显著地促成全面TB负担下降(Salomon等人，2006)。
目前的化疗由通过中和一般的信息途径和关键过程例如RNA聚合和蛋白质合成抑制或通过干扰分枝杆菌特异性细胞被膜合成直接靶向肺结核分枝杆菌的化合物组成。最广泛应用的专用抗结核药异烟肼，乙硫异烟胺和吡嗪酰胺是首先需要活化的前体药物。作为活性形式，它们显示对尚无得到完全表征的广泛分枝杆菌靶标的抑制活性。就其他慢性传染病如人免疫缺陷病毒而言，经证实多疗法手段包括靶向广泛结核分枝杆菌关键特征的药物是迄今为止最成功的策略。因此，可能的情况是，对结核分枝杆菌具有不同作用机制的目前药物抑制剂的联合用药将成为控制该病的解决方案。用于发现新的抗-TB药的最具有挑战性的方法依赖于筛选靶向杆菌存活所必需的关键特征的活性化合物。尽管仍然缺乏对人体内隐藏在结核杆菌持续存在后面的生物学机制即潜伏细菌位置和状态的理解，但是认为结核分枝杆菌是居留在低氧条件下的原发性肉芽肿中(Lenaerts等人,2007)并且隐藏在各种类型的细胞内(Houben等人,2006 ;Neyrolles等人，2006)。杆菌主要位于吞噬细胞内部，例如巨噬细胞和树突细胞，并且已经清楚地确立，与在胞外条件下生长相比，结核杆菌在宿主巨噬细胞吞噬体内采取不同的表型(Rohde等人,2007 ;Schnappinger等人,2003)。在感染时,诱导炎症应答，由此启动释放白细胞介素和细胞因子的T淋巴细胞募集，从而活化感染的巨噬细胞以能够破坏病原体。在适当的触发时，宿主巨噬细胞由此能够消除侵入的杆菌。这一结果得到了如下事实的进一步支持在吸入结核分枝杆菌的人中，超过95%的百分比不发生该病，启示人体宿主应答在大部分情况中足以阻止结核分枝杆菌诱导的发病机制。这产生了如下推定小分子化合物可以模拟免疫细胞应答信号并且诱导宿主细胞清除分枝杆菌。因此，使用适合于高流通量筛选的基于表型细胞的试验，其能够探索到可以预防宿主巨噬细胞内部结核分枝杆菌增殖的化合物。迄今为止，这种类型的结核杆菌在宿主细胞内的生长研究依赖于宿主细胞溶胞后的菌落形成单位(CFUs)测定，然后是顺序稀释和琼脂培养板上细菌生长所需的3-周温育期限。已经证实表达荧光素酶的分枝杆菌有效地减少实验期限，不过，细胞溶胞和荧光素底物添加步骤仍然是需要的(Arain等人，1996)。此外，这些类型的实验不易于适应大规模筛选。本发明的一个目的在于鉴定有效抗细菌感染的化合物，特别是可以预防宿主巨噬细胞内结核分枝杆菌增殖的化合物。
本发明的描述在一个方面中，本发明涉及通式I的化合物
权利要求
1.具有通式I的化合物
2.具有通式II的化合物
3.具有通式VIII的化合物
4.具有通式VIIIa的化合物 O
5.权利要求1-4任一项的并且具有如实施例6中所不式1-124之一或如实施例7中所示式125-359之一的化合物，优选如表I和图8中所示式4，5，13，61，65，71，74，78，97，102，103，104，105 或 117 的化合物，或优选如表 2 中所示式 132-135，137，139-140，147，151-152，160，163，173，180，184-185，193，195，199-201，204，206-222，224，226，229，231-243，245-278，280-286，290-305，316，324，337，340，341，355 和 356 的化合物，更优选如表 1-4 和图 7 中所示式 4，5，13,61,65,71,74,78,97,102-105，117，133，206-210，220，231，232，235，236，257-259，261，264，265，267，270，273，278，295，299-305，337，340 和 356的化合物。
6.权利要求1-5任一项的并且具有表I或2中列出的式之一的化合物。
7.上述权利要求任一项的化合物，用于治疗细菌感染。
8.权利要求7的化合物，其中所述细菌感染是肺结核。
9.药物组合物，包含权利要求1-8任一项的化合物和药学上可接受的稀释剂，载体或赋形剂。
10.治疗细菌感染的方法，该方法包括对有此需要的患者施用药学上适合量的权利要求1-8任一项的化合物或权利要求9的药物组合物。
11.权利要求10的方法，其中所述细菌感染是肺结核。
全文摘要
本发明涉及小分子化合物及其在治疗细菌感染，特别是肺结核中的应用。
文档编号A61P31/04GK102812023SQ201180005974
公开日2012年12月5日 申请日期2011年1月13日 优先权日2010年1月13日
发明者卢载成, 金在昇, P·布鲁丁, 徐旻廷, 朴垠铮, J·塞彻托, 全希暻, A·吉诺维索, 李世渊, 姜善姬, F·A·伊万, 南芝娟, D·P·C·芬尼斯泰恩, T·克里斯托佛, M·康特雷拉斯多名盖斯, 金恩惠, 许慈明 申请人:韩国巴斯德研究所, 国家健康与医学研究院