专利名称：一种囊泡式药物纳米粒的制备方法
技术领域：
本发明涉及到医药技术领域，具体地说涉及一种囊泡式药物纳米粒的 制备方法。
背景技术：
据统计，目前至少有40%的药物因水溶性问题而使用受限，一些药物甚至难溶于有机溶剤。对于BCS第2和4类难溶性药物，用于静脉注射给药吋，必须使用水性介质。为了提高药物水溶性和载药量，常在处方中使用非水溶剤、增溶剂等，使得生物毒性和生物相容性等问题显得相当突出，如紫杉醇注射液使用了聚氧こ基代蓖麻油，多西他赛注射液使用吐温-80和こ醇。1995年Milller等提出了一种新的药物传输系统——纳米混悬剂(nanosuspensions)。纳米混悬剂是采用少量的表面活性剂或聚合物材料稳定的“纯”药物粒子分散于液体中形成的一种亚微米胶体分散体系，既适用于水难溶性药物，也适用于油水均难溶性药物。它适合于各种难溶性药物，尤其是高分子量、高熔点、低溶解度的药物，即“砖灰型”药物。由于纳米混悬剂仅少量使用了聚合物材料和表面活性剤，尽可能地降低了辅料的毒副作用，因此有效地降低了传统制剂中附加成分造成的刺激性和毒副作用。此外纳米混悬剂提高制剂载药量和药物稳定性，降低给药体积；还有，经过表面修饰可以将纳米混悬剂制备成受体介导、抗体介导或PH敏感等主动靶向性制剂；同时还可以制备成缓控释、长循环制剂。目前文献报道和上市的药物纳米混悬剂有多种给药途径，如ロ服、注射、眼部、肺部给药和经皮给药。ロ服给药和肺部给药纳米混悬剂能提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，从而增加难溶性药物的生物利用度。而眼部给药和经皮给药纳米混悬剂具有药物贮库和高滲透性的特性，体内多表现为缓释、长效的特征。注射给药纳米混悬剂拥有高载药量、高稳定性、低毒性等特点，依据粒径的大小不同，注射给药后的体内行为有很大的差异，如国内闻嘉等人制备的两种粒径分别为103nm,897nm的冬凌早素(ORI)纳米混悬剂就是一个典型的例子，冻干固化后溶出測定结果表明前者在IOmin时即可完全溶出，而后者在2h时只溶出85. 2%，另外体内药动学实验表明粒径前者的AUC与MRT等同于溶液剂，而后者的AUC与MRT分别增加了 I倍和4倍，相对于溶液剂有明显的缓释效果。近几年，纳米混悬剂的国内外研究主要集中于基础理论、制备方法、理化性质的表征、体内外行为的研究。根据目前基础理论研究可知，纳米混悬剂的稳定性主要来自于静电排斥和/或空间位阻两种作用，其中空间位阻作用占主导地位，如Anchalee Ain-Ai等人在研究萘普生纳米混悬剂时，发现高浓度的单ー盐酸精氨酸(静电排斥型稳定剂)也不足以稳定高浓度的药物纳米粒(300mg/ mL),而4% (w/v)的轻丙基纤维素(空间位阻型稳定剂)就足以稳定300mg/mL的药物纳米粒，另外两者联合使用时能使更高浓度(900mg/mL)的药物纳米粒稳定。空间位阻稳定作用不仅受到稳定剂在纳米粒表面的覆盖程度的影响，更重要的是依赖于稳定剂与药物纳米粒表面之间的作用力，它主要包括稳定剂与药物表面之间的范德华力、氢键和疏水相亲力。范德华カ依赖原子间的距离，是ー种比较弱的、非特异性的作用力，稳定效果较差；而氢键是由稳定剂和药物纳米粒表面的氢键供体、受体的多少及各自的氢键结合能力来实现的，这就要求氢键供体和受体同时分布在稳定剂和药物纳米粒表面上，并有很强的氢键结合能力，这一点已经由Raghavan等人在研究卡马西平纳米混悬剂时证明。相比较来说，疏水相亲カ虽然也依赖于两种组分各自的疏水性，即两者的疏水性越强，疏水亲和カ就越强，制剂就越稳定，但是Bernard Van Eerdenbrugh等人通过试验已经证明，単独改变某个组分的疏水性就能明显提高制备纳米混悬剂的成功率和贮存稳定性。但是对于难溶性的模型药物来说，本身的疏水性是固有的、不可改变的，因此为了制备其稳定的纳米混悬剂，选择强疏水性的稳定剂、提高稳定剂的吸附紧密性是极为必要的。目前人们对常用稳定剂的改造、新型稳定剂的设计、应用及其分子作用机制的研究上仍然是一片空白，因此本发明借鉴聚合物胶束的形成机理，合成了一种以两亲性嵌段共聚物为稳定剂， 并联合层层组合(layer-by-layer assembly, LBL组合)技术制备了新型纳米混悬剂-囊
核式纳米混悬剂，此囊核式纳米混悬剂不仅具有良好的稳定性，还能达到释药速度准确可控的作用。

发明内容
本发明目的在于提供一种囊泡式药物纳米粒的制备方法。具有简单、快速、耗能少、易规模化的特点，从而提供ー种解决难溶性药物的低溶解度、高毒副作用、低生物利用度问题的制剂化方法和ー种开发难溶性药物的新剂型。本发明的制备方法采用如下技术方案⑴设计功能性稳定剂；⑵对功能性稳定剂进行化学合成；(3)将模型药物溶于ー种良溶剂中形成药物溶液，功能性稳定剂溶于另ー种溶剂中形成含稳定剂的药物不良溶液；(4)把药物溶液与非良溶剂(即稳定剂溶液)混合，自组装形成平均有效粒径小于IMffl的囊泡式纳米结晶混悬液；(5)选择多种模型药物，研究药物种类对制剂稳定性的影响以及制剂的适用范围。功能化稳定剂的设计与合成过程以各种氨酸作为原料，通过聚合反应制备聚氨酸类共聚物，并于末端处键合亲水性高分子化合物，以将其转化为两亲性共聚物。然后对两亲性共聚物进行功能性修饰，如采用PEG化、受体(如叶酸和半乳糖)或抗体(如抗人类表皮生长因子受体2抗体(Anti-HER2)和BI单克隆抗体)共价键合等技术制备成功能化稳定齐 。功能化囊核式纳米混悬剂制备过程将部分功能化稳定剂与非功能化稳定剂混合，全部或部分的随药物一起加入到良溶剂中，也可以加入到非良溶剂中，或者将两种稳定剂分别加入到良溶剂和非良溶剂中。在轻微的搅拌下将两种溶液混合，使药物与不良溶剂后形成微小的纳米粒，而稳定剂自组装成胶束形式围绕在纳米粒，制备成具有控释、靶向性的稳定的囊核式纳米混悬剂。其具体步骤为
I)聚氨基酸类嵌段(两亲性)共聚物的合成和エ艺优化
以天冬氨酸等氨基酸类化合物作为原料，通过多分子单体聚合反应制备成聚氨酸类嵌段(两亲性)共聚物，并于末端处键合亲水性高分子化合物，以将其转化为两亲性衍生物。此外控制反应条件，选择性提高产率、简化操作。如采用苯甲醇保护的こ酰化天冬氨酸作为原料，通过开环聚合作用合成聚天冬氨酸，并用氨基化的亲水性高分子化合物(如软骨素-NH2、透明质酸-NH2、壳聚糖-NH2等)終止反应，两步合成聚天冬氨酸类嵌段(两亲性)共聚物，再用碱水解法脱去保护基苯甲醇，最后通过各种常规方法(如渗析法、溶剂萃取法、溶剂重结晶法等)进行精制。2)功能化聚氨基酸类嵌段(两亲性)共聚物的合成
采用PEG化、受体( 如叶酸和半乳糖)或抗体(如抗人类表皮生长因子受体2抗体(Anti-HER2)和BI单克隆抗体)共价键合等技术制备成功能化稳定剂。3)稳定剂溶液的配制将全部或部分稳定剂加到良溶剂中，50°C，300 rpm条件下加热并搅拌，至稳定剂完全溶解，0. 22Mm膜过滤,备用；剩余部分稳定剂溶于不良溶剂中，制成含有稳定剂的不良溶剤。4)药物溶液的配制将药物加到上述含有稳定剂的良溶剂中，50°C，300 rpm条件下加热并搅拌，至药物完全溶解，继续搅拌15min，放冷，0. 22Mm膜过滤，备用。5)功能化囊核式纳米混悬剂的制备将过滤好的药物溶液在5000-10000rpm搅拌条件下以3-5ml/s的速度注入稳定剂溶液，同时保持稳定剂溶液的温度在0°C _5°C范围内，药液加完后，維持同样的条件继续搅拌15min，制成功能化囊核式纳米混悬剂。采用适当的方法除去良溶剂，最后再制备成各种形式的制剂。6)分装用5ml安瓿取最后产品2ml测粒径,其余样品冷却至1°C以下，向混悬液中充氮气lOmin，但其要经过0. 22Mm膜过滤，测粒径后将每IOml混悬液分装于西林瓶中，备用。7)冻干将样品在_80°C下快速冷冻，并保持24h，然后在_40°C下冻干10h，接着快速升温至_25°C，冻干6h，封装即可。良溶剂可以选自N_甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、ニ甲基こ酰胺、乳酸、ニ甲基亚砜、甲醇、こ醇、异丙醇、丙醇、甘油、丙ニ醇、こニ醇、丁ニ醇、丙酮、ニ甲基甲酰胺、聚こニ醇、聚こニ醇酯、聚丙ニ醇等溶剂中的ー种或ー种以上的混合物；氨基酸类化合物可选自天冬氨酸、苄基天冬氨酸(PBLA)、聚谷氨酸、聚L-赖氨酸、聚组氨和聚精氨酸等化合物中的ー种或ー种以上的混合物。药物纳米粒制备技术在药物溶液与不良溶剂混合过程中，应严格控制稳定剂的浓度和存在形式，可以选择在药物溶液和不良溶剂中加入一定量的稳定剂，或者在药物溶液中加入大量的稳定剂。两种溶剂混合时可以选择高速分散匀质机、超声分散仪等快速分散混合仪。药物纳米粒制备技术最后制成的剂型可以是注射剂、冻干粉针剂、凝胶剂、粘膜黏附剂等各种剂型。本发明的优点在于将难溶性药物制成“纯药物”纳米粒，可以提高药物的饱和溶解度，从而提高药物的血管外用药的生物利用度；本发明是以较少量的辅料来稳定高药物含量的制剂，因此可以大幅度降低药物制剂的使用体积，结果起到降低制剂中赋形剂、溶剂和增溶剂等辅料所引起的剂量依赖性毒副作用；另外，本发明中研究的制备方法具有エ艺简单、制剂稳定性好的特点；本发明中的纳米粒具有被动靶向和缓控释作用。
具体实施例方式 下面的实例将为本发明作进ー步阐明。
实施例I羟基喜树碱囊核式混悬液的制备
本发明在每IOOml羟基喜树碱囊核式纳米混悬液中含有以下组分
轻基喜树碱500mg, ニ甲基亚砜I. 5ml,稳定剂O. 2g,等渗调节剂2. 2g,其余为水。所述的稳定剂为聚天冬氨酸-软骨素嵌段共聚物，所述等渗调节剂为甘油。制备方法
I.聚天冬氨酸嵌段(两亲性)共聚物的合成和エ艺优化
以苯甲醇保护天冬氨酸，然后进行N-羧酸酐化，再通过开环聚合作用合成聚天冬氨酸，并用氨基化的亲水性高分子化合物软骨素-NH2終止反应，两步合成聚天冬氨酸-软骨素嵌段共聚物，再用碱水解法脱去保护基苯甲醇，最后通过各种常规方法(如渗析法、溶剂萃取法、溶剂重结晶法等)进行精制。2.功能化聚天冬氨酸-软骨素嵌段共聚物的合成
采用共价键合等技木，以PEG链对聚天冬氨酸软骨素-嵌段共聚物进行PEG化修饰，制备成PEG化的聚天冬氨酸-软骨素嵌段共聚物，用作长循环化稳定剂。3.稳定剂溶液的配制将全部或部分稳定剂(包括1/5的长循环化稳定剂)加到良溶剂中，50°C,300 rpm条件下加热并搅拌,至稳定剂完全溶解,O. 22Mm膜过滤,备用；剩余部分稳定剂溶于不良溶剂中，制成含有稳定剂的不良溶剂。4.药物溶液的配制将药物加到上述含有稳定剂的良溶剂中，50°C，300 rpm条件下加热并搅拌，至药物完全溶解，继续搅拌15min，放冷，O. 22Mm膜过滤，备用。5.功能化囊核式纳米混悬剂的制备将过滤好的药物溶液在6000rpm搅拌条件下以3ml/s的速度注入稳定剂溶液，同时保持稳定剂溶液的温度在0°C _5°C范围内，药液加完后，維持同样的条件继续搅拌15min，制成功能化囊核式纳米混悬剂。采用适当的方法除去良溶剂，最后再制备成各种形式的制剂。6.分装用5ml安瓿取最后产品2ml测粒径，其余样品冷却至1°C以下，向混悬液中充氮气lOmin，但其要经过O. 22ΜΠ1膜过滤，测粒径后将每IOml混悬液分装于西林瓶中，备用。7.冻干将样品在-80°C下快速冷冻，并保持24h，然后在-40°C下冻干10h，接着快速升温至_25°C，冻干6h，封装即可。实施例2紫杉醇囊核式纳米混悬液的制备
本发明在每IOOml紫杉醇囊核式纳米混悬液中含有以下组分
紫杉醇O. 3g,こ醇6ml,稳定剂O. lg，等渗调节剂2. Og,其余为水。所述的稳定剂为聚谷氨酸-透明质酸嵌段共聚物和Anti-HER2修饰的聚谷氨酸-透明质酸嵌段共聚物，所述等渗调节剂为甘油。制备方法
I.聚谷氨酸嵌段(两亲性)共聚物的合成和エ艺优化
以苯甲醇保护谷氨酸，然后进行N-羧酸酐化，再通过开环聚合作用制备成聚谷氨酸，并用氨基化的亲水性高分子化合物透明质酸终止反应，两步合成聚谷氨酸-透明质酸共聚物，再用碱水解法脱去保护基苯甲醇，最后通过渗析法进行精制。2.功能化聚谷氨酸-透明质酸嵌段共 聚物的合成
采用共价键合等技木，以Anti-HER2为靶向因子对聚谷氨酸_透明质酸嵌段共聚物进行靶向性修饰，制备成Anti-HER2修饰的聚谷氨酸-透明质酸嵌段共聚物，用作靶向性稳定齐U。3.稳定剂溶液的配制将全部或部分稳定剂(包括1/10的Anti_HER2修饰的靶向性稳定剂)加到良溶剂中，50°C,300 rpm条件下加热并搅拌,至稳定剂完全溶解,0. 22Mm膜过滤，备用；剩余部分稳定剂溶于不良溶剂中，制成含有稳定剂的不良溶剤。4.药物溶液的配制将药物加到上述含有稳定剂的良溶剂中，50°C，300 rpm条件下加热并搅拌，至药物完全溶解，继续搅拌15min，放冷，0. 22Mm膜过滤，备用。5.功能化囊核式纳米混悬剂的制备将过滤好的药物溶液在5000-10000rpm搅拌条件下以3-5ml/s的速度注入稳定剂溶液，同时保持稳定剂溶液的温度在0°C _5°C范围内，药液加完后，維持同样的条件继续搅拌15min，制成功能化囊核式纳米混悬剂。采用适当的方法除去良溶剂，最后再制备成各种形式的制剂。 6.分装用5ml安瓿取最后产品2ml测粒径，其余样品冷却至1°C以下，向混悬液中充氮气lOmin，但其要经过0. 22Mm膜过滤，测粒径后将每IOml混悬液分装于西林瓶中，备用。7.冻干将样品在-80°C下快速冷冻，并保持24h，然后在-40°C下冻干10h，接着快速升温至_25°C，冻干6h，封装即可。实施例3冬凌草甲素囊核式纳米混悬液的制备
本发明在每IOOml冬凌草甲素囊核式纳米混悬液中含有以下组分
冬凌草甲素lg，N-甲基吡咯烷酮10ml，稳定剂0. 2g(包含靶向性稳定剂50mg)，等渗调节剂2. 0g，其余为水。所述的稳定剂为聚组氨酸-壳聚糖嵌段共聚物和叶酸修饰的聚组氨酸-壳聚糖嵌段共聚物，所述等渗调节剂为甘露醇。I.聚组氨酸嵌段(两亲性)共聚物的合成和エ艺优化
以氯甲酸苄酯保护L-组氨酸的氨基，生成的中间体在碱性条件下与2，4_ ニ硝基氟苯发生亲核取代反应得到化合物Na-CBZ-Nim-DNP-L-组氨酸，在氯化亚砜的作用下，Na-CBZ-Nim-DNP-L-组氨酸发生分子内缩合，生成酸酐Nim-DNP-L-组氨酸酸酐盐酸盐。Nim-DNP-L-组氨酸酸酐盐酸盐以己氨或异丙胺作为引发剂进行聚合反应，得到不同分子量的聚合物聚Nim-DNP-L-组氨酸，用R-SH脱去DNP保护基，得到聚组氨酸。在DCC的作用下，聚组氨酸再与单羧酸-壳聚糖发生酰化反应，得到目标产物聚L-组氨酸-壳聚糖嵌段共聚物。2.功能化聚组氨酸-壳聚糖嵌段共聚物的合成
采用共价键合等技术，以叶酸为靶向因子对聚组氨酸-壳聚糖嵌段共聚物进行靶向性修饰，制备成叶酸修饰的聚组氨酸-壳聚糖嵌段共聚物，用作靶向性稳定剂。3.稳定剂溶液的配制将全部或部分稳定剂(包括1/4的叶酸修饰的靶向性稳定剂)加到良溶剂中，500C, 600 rpm条件下加热并搅拌,至稳定剂完全溶解，0. 22Mm膜过滤,备用；剩余部分稳定剂溶于不良溶剂中，制成含有稳定剂的不良溶剤。4.药物溶液的配制将药物加到上述含有稳定剂的良溶剂中，50°C，600 rpm条件下加热并搅拌，至药物完全溶解，继续搅拌15min，放冷，0. 22Mm膜过滤，备用。5.功能化囊核式纳米混悬剂的制备将过滤好的药物溶液在IOOOOrpm搅拌条件下以5ml/s的速度注入稳定剂溶液，同时保持稳定剂溶液的温度在(TC _5°C范围内，药液加完后，維持同样的条件继续搅拌15min，制成功能化囊核式纳米混悬剂。采用适当的方法除去良溶剂，最后再制备成各种形式的制剂。6.分装用5ml安瓿取最后产品2ml测粒径,其余样品冷却至1°C以下，向混悬液中充氮气lOmin，但其要经过O. 22ΜΠ1膜过滤，测粒径后将每IOml混悬液分装于西林瓶中，备用。
7.冻干将样品在-80°C下快速冷冻，并保持24h，然后在-40°C下冻干10h，接着快速升温至_25°C，冻干6h，封装即可。实施例4长春新碱囊核式纳米混悬液的制备
本发明在每IOOml长春新碱囊核式纳米混悬液中含有以下组分
长春新碱300mg, ニ甲基甲酰胺2ml,稳定剂IOOmg (包含革巴向性稳定剂20mg),等渗调节剂2. Og,其余为水。所述的稳定剂为聚天冬氨酸-软骨素嵌段共聚物和BI单克隆抗体修饰的聚天冬氨酸-软骨素嵌段共聚物(4:1)，所述等渗调节剂为聚こニ醇。I.聚天冬氨酸嵌段(两亲性)共聚物的合成和エ艺优化
以苯甲醇保护天冬氨酸，然后进行N-羧酸酐化，再通过开环聚合作用合成聚天冬氨酸，并用氨基化的亲水性高分子化合物软骨素-NH2終止反应，两步合成聚天冬氨酸-软骨素嵌段共聚物，再用碱水解法脱去保护基苯甲醇，最后通过渗析法进行精制。2.功能化聚天冬氨酸-软骨素嵌段共聚物的合成
采用共价键合等技术，以BI单克隆抗体为靶向因子对聚天冬氨酸软骨素嵌段共聚物进行靶向性修饰，制备成BI单克隆抗体修饰的聚天冬氨酸-软骨素嵌段共聚物，用作靶向性稳定剂。3.稳定剂溶液的配制将全部或部分稳定剂(包括1/5的BI单克隆抗体修饰的靶向性稳定剂)加到良溶剂中，50°C,500 rpm条件下加热并搅拌,至稳定剂完全溶解,O. 22Mm膜过滤，备用；剩余部分稳定剂溶于不良溶剂中，制成含有稳定剂的不良溶剤。4.药物溶液的配制将药物加到上述含有稳定剂的良溶剂中，50°C，500 rpm条件下加热并搅拌，至药物完全溶解，继续搅拌15min，放冷，O. 22Mm膜过滤，备用。5.功能化囊核式纳米混悬剂的制备将过滤好的药物溶液在8000rpm搅拌条件下以3-3. 5ml/s的速度注入稳定剂溶液，同时保持稳定剂溶液的温度在0°C _5°C范围内，药液加完后，維持同样的条件继续搅拌15min，制成功能化囊核式纳米混悬剂。采用适当的方法除去良溶剂，最后再制备成各种形式的制剂。6.分装用5ml安瓿取最后产品2ml测粒径,其余样品冷却至1°C以下，向混悬液中充氮气lOmin，但其要经过O. 22ΜΠ1膜过滤，测粒径后将每IOml混悬液分装于西林瓶中，备用。7.冻干将样品在-80°C下快速冷冻，并保持24h，然后在-40°C下冻干10h，接着快速升温至_25°C，冻干6h，封装即可。证明本发明的有益技术效果的实验数据
对于羟基喜树碱囊核式纳米混悬液，其载药量为O. 5%(w/v)，最大耐受量为15mg/kg，4°C储存24个月稳定保持稳定；紫杉醇囊核式纳米混悬液，其载药量为2%(w/v)，最高有效剂量为60mg/kg，4°C储存16个月稳定保持稳定；冬凌草素囊核式纳米混悬液，其载药量为1%，最大耐受量为15mg/kg，4°C储存18个月稳定保持稳定；长春新碱囊核式纳米混悬液，其载药量为0.6%，最大耐受量为20mg/kg,4C储存15个月稳定保持稳定。
权利要求
1.一种囊泡式药物纳米粒的制备方法，其特征在于包含如下几个步骤 1)聚氨基酸类嵌段共聚物的合成和工艺优化 以天冬氨酸等氨基酸类化合物作为原料，通过多分子单体聚合反应制备成聚氨酸类嵌段共聚物，并于末端处键合亲水性高分子化合物，以将其转化为两亲性衍生物，此外控制反应条件，选择性提高产率、简化操作；如采用苯甲醇保护的乙酰化天冬氨酸作为原料，通过开环聚合作用合成聚天冬氨酸，并用氨基化的亲水性高分子化合物终止反应，两步合成聚天冬氨酸类嵌段共聚物，再用碱水解法脱去保护基苯甲醇，最后通过各种常规方法进行精制； 2)功能化聚氨基酸类嵌段共聚物的合成； 采用PEG化、受体共价键合技术制备成功能化稳定剂； 3)稳定剂溶液的配制将全部或部分稳定剂加到良溶剂中，50°C，300rpm条件下加热并搅拌，至稳定剂完全溶解，O. 22Mm膜过滤,备用；剩余部分稳定剂溶于不良溶剂中，制成含有稳定剂的不良溶剂； 4)药物溶液的配制将药物加到上述含有稳定剂的良溶剂中，50°C，300rpm条件下加热并搅拌，至药物完全溶解，继续搅拌15min,放冷,0. 22Mm膜过滤,备用； 5)功能化囊核式纳米混悬剂的制备将过滤好的药物溶液在5000-10000rpm搅拌条件下以3-5ml/s的速度注入稳定剂溶液，同时保持稳定剂溶液的温度在0°C _5°C范围内，药液加完后，维持同样的条件继续搅拌15min，制成功能化囊核式纳米混悬剂； 6)分装用5ml安瓿取最后产品2ml测粒径，其余样品冷却至1°C以下，向混悬液中充氮气lOmin，但其要经过O. 22ΜΠ1膜过滤，测粒径后将每IOml混悬液分装于西林瓶中，备用； 7)冻干将样品在_80°C下快速冷冻，并保持24h，然后在-40°C下冻干10h，接着快速升温至_25°C，冻干6h，封装即可。
2.根据权利要求I所述的一种囊泡式药物纳米粒的制备方法，其特征在于氨基酸类化合物可选自于天冬氨酸、苄基天冬氨酸、聚谷氨酸、聚L-赖氨酸、聚组氨和聚精氨酸等化合物中的一种或一种以上的混合物。
3.根据权利要求I所述的一种囊泡式药物纳米粒的制备方法，其特征在于聚氨基酸类嵌段共聚物的功能化试剂可选自于PEG链、叶酸、半乳糖、抗人类表皮生长因子受体2抗体，和BI单克隆抗体等功能性基团中的一种或一种以上的混合物。
4.根据权利要求I所述的一种囊泡式药物纳米粒的制备方法，其特征在于良溶剂可以选自于N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺、乳酸、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、甘油、丙二醇、乙二醇、丁二醇、丙酮、二甲基甲酰胺、聚乙二醇、聚乙二醇酯、聚丙二醇等溶剂中的一种或一种以上的混合物。
5.根据权利要求I所述的一种囊泡式药物纳米粒的制备方法，其特征在于功能化囊核式纳米混悬剂的制备中，稳定剂溶液应控制温度在0°c - 5°C内，且搅拌速度应控制在5000 - IOOOOrpm0
6.根据权利要求I所述的一种囊泡式药物纳米粒的制备方法，其特征在于高压匀质过程中，可以选择超声和高速分散匀质等快速分散混合仪中的一种或一种以上的联合方法。
7.根据权利要求I所述的一种囊泡式药物纳米粒的制备方法，其特征在于将混悬液用离心、超滤、透析、喷雾干燥、冷冻干燥中的一种或一种以上的联合方法除去良溶剂，最后再制备成各种剂型。
8.根据权利要求书7所述的一种囊泡式药物纳米粒的制备方法，其特征在于所述的剂型为注射剂、冻干粉针剂、凝胶剂、粘膜黏附剂等各种剂型。
9.根据权利要求I所述的一种囊泡式药物纳米粒的制备方法，其特征在于受体是叶酸和半乳糖，抗体是抗人类表皮生长因子受体2抗体和BI单克隆抗体。
全文摘要
本发明涉及医药技术领域，涉及难溶性药物的囊泡式纳米粒的设计、制备和应用。它包括以下几个方面(1)将模型药物溶于一种良溶剂中形成药物溶液，功能性稳定剂溶于另一种溶剂中形成药物不良溶液；(2)把药物溶液与非良溶剂混合，自组装形成平均有效粒径小于1μm的囊泡式纳米结晶混悬液。本发明选择兼容性强的小分子材料，运用共价结合技术合成高分子聚合物稳定剂；并采用微沉淀、自组装和表面修饰技术，将药物以纯的纳米结晶稳定于非良溶剂中，解决了难溶性药物不易制成溶液剂和传统纳米粒突释与被动性的问题，与传统剂型相比，其不良反应降低，毒副作用减小，生物利用度提高，且有控释、主动靶向作用，方便患者使用。
文档编号A61K9/52GK102614152SQ20121006440
公开日2012年8月1日 申请日期2012年1月13日 优先权日2012年1月13日
发明者刘伟芬, 李禄辉, 杨浩, 蒲晓辉, 袁琦, 赵辉, 郭允 申请人:河南大学