专利名称：一种甲基斑蝥胺脂肪乳剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种注射剂，更具体的说涉及一种甲基斑蝥胺脂肪乳剂及其制备方法。
背景技术：
甲基斑蝥胺是斑蝥素衍生物，易溶于三氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯，溶于乙醇、热水，微溶于水、石油醚。甲基斑蝥胺是通过对斑蝥素结构改造而成，而斑蝥素依赖于斑蝥虫体中提取制备。近几年自然环境污染严重，使野生斑蝥虫的产量大幅减少，而人工养殖斑蝥虫目前还没有成功的经验，所以近年来斑蝥虫的价格持续增长，使甲基斑蝥胺的生产成本大幅 提升。目前临床使用剂型为片剂，用于治疗原发性肝癌。甲基斑蝥胺片虽然口服方便，但口服药物首先需经过胃肠道消化，再经过分布、扩散、吸收才能进入血液循环到达病症部位，药物在短期内难以在血液中达到有效浓度，生物利用度低，直接导致药效不高。部分晚期癌症患者身体状况差，进食困难，口服甲基斑蝥胺片需每日I 3次，每次5 10片，服用时间长，服用次数多，服用总量大，对患者易造成精神负担和心理压力，不利于病情治疗。甲基斑蝥胺片治疗效果的相对降低，治疗时间长等原因，导致甲基斑蝥胺片在临床的使用率逐渐下降。中国专利申请(公开号CN1857198A)和中国专利申请(公开号CN1868471A)分别公开了一种甲基斑蝥胺注射剂的制备方法，采用亲水性的丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇和磷脂、环糊精、普朗尼克、聚乙烯吡咯烷酮、尿素等助溶物质，增加甲基斑蝥胺的水溶性，从而制备出甲基斑蝥胺注射剂。但以上专利中所用辅料如乙醇、丙二醇等，在注射时存在局部刺激性大、溶血性等缺点，临床使用风险性大，治疗效果还有待评价；同时采用以上方法制备的甲基斑蝥胺注射剂都没有能有效解决注射后甲基斑蝥胺在肝脏和肾脏中的分布问题，相比口服甲基斑蝥胺片存在更大肾毒性的风险。另据报道报道显示，将甲基斑蝥胺静脉注射与口服灌胃对比发现，口服给药的生物利用度为静脉注射的57% ;药物均匀分布于体内各组织中，但静脉注射后药物在肾脏中的浓度在各个时间点均高于口服给药，而在肝脏中的浓度低于口服给药。由于甲基斑蝥胺主要的不良反应为泌尿道系统的刺激性，目前的采用甲基斑蝥胺静脉注射剂临床应用受到了巨大的影响。

发明内容
为解决上述问题本发明提供了一种甲基斑蝥胺作为药物活性成分的静脉脂肪乳剂及其制备方法。研究发现，采用油相的精制豆油及作为乳化剂的豆磷脂对人体无毒，可以代谢；可以增加药物的稳定性；具有降低毒性和刺激性、延长药效时间等优点。难溶的甲基斑蝥胺制备成脂肪乳剂，相比口服给药其疗效大幅提高；同时本发明还发现，静脉注射甲基斑蝥胺脂肪乳剂后，相比口服灌胃其生物利用度高，可以明显增大药物在肝脏中的浓度，减少在肾脏中的浓度，因此可以提高疗效，降低毒副作用。本发明的具体发明内容为一种甲基斑蝥安脂肪乳剂，其配方包括甲基斑蝥胺、脂肪油、表面活性剂和等渗调节剂。所述脂肪油为大豆油、芝麻油、橄榄油、玉米油、紫苏子油、苏合香油、亚麻子油、椰子油、茶油、麻油、红花油、棉子油、沙丁鱼油、鱼肝油、长链脂肪酸甘油三酯、碳原子数为8 10的中链脂肪酸甘油三酯中的任意一种或二种以上的混合物；所述表面活性剂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丙三醇、磷脂酸、溶血卵磷脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧化乙烯氢化蓖麻油衍生物、聚氧乙烯高级醇、聚氧丙烯聚氧乙烯烷基醚、普罗流尼、普朗尼克F-68、聚山梨酯80、脱氧胆碱钠中的任意一种或二种以上的混合物；
所述等渗剂为甘油、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖、甘露醇任意一种或二种以上的混合物。所述甲基斑蝥安脂肪乳剂的配方为甲基斑蝥胺、大豆油、蛋黄卵磷脂和甘油的混合物；其中甲基斑蝥胺、大豆油、蛋黄卵磷脂和甘油的重量比为I 20:3 20:0. 5 5:0. 05 5。所述甲基斑蝥胺、大豆油、蛋黄卵磷脂和甘油重量比为25:200:12:28 ;其中，所述甲基斑蝥安脂肪乳剂在还添加了作为溶剂的水。所述甲基斑蝥安脂肪乳剂还添加了乳化辅助剂、稳定剂、抗氧剂；其中乳化辅助剂，可选用月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸中任意一种或二种以上的混合物；稳定剂为油酸、胆留醇、磷脂酸任意一种或二种以上的混合物；抗氧剂为抗坏血酸、a -生育酚中一种或两种的混合物。一种甲基斑蝥胺脂肪乳剂的制备方法，包括以下步骤I)将蛋黄卵磷脂用大豆油溶解；2)将甲基斑蝥胺在40_70°C条件下溶解到蛋黄卵磷脂与大豆油的混合物中，得到油相；3)将甘油溶解到水中得到水相；4)将油相混入水相中，剪切10_20min，定溶得到初乳；5)条初乳pH值至中性，高压条件下均质，过滤，充氮，灌封，高温高压灭菌，得到甲基斑蝥胺的脂肪乳剂。所述步骤1)、2)和4)都是在氮气保护下进行。步骤2)所述的溶解温度为60°C。步骤5)的操作为调节pH至7. 0左右；采用高压均质机在800 IOOObar的压力下对初乳进行均质3 5次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115°C高压灭菌，制得含甲基斑蝥胺的脂肪乳剂。本发明的有益技术效果是甲基斑蝥胺脂肪乳注射剂既不仅提高了甲基斑蝥胺溶解度低的缺点，同时具有靶向作用，可以减小其在肾脏的组织分布，增加对肝脏的组织分布，以提高治疗效果，降低毒副作用。
具体实施例方式实施例I不同表明活性剂对对脂肪乳制剂的质量影响考察
分别称取甲基斑蝥胺3组各3. 0g、分别为蛋黄卵磷脂组、大豆卵磷脂组、磷脂酰胆碱组和溶血卵磷脂组，在各组中添加精制大豆油200. 0g，然后在蛋黄卵磷脂组中加A 12. Og蛋黄卵磷脂，在大豆卵磷脂组中加入12. Og大豆卵磷脂，在磷脂酰胆碱组中加入
12.Og磷脂酰胆碱，在溶血卵磷脂组中加入12. Og溶血卵磷脂，各组分别加热搅拌约10 20min，混匀。另取注射用水700mL，加入甘油22. Og在氮气保护和搅拌条件下，将精制蛋黄卵磷脂油溶液加入甘油水溶液中，调节总量至1000mL。经高压均质机均质7 8次，均质压力为lOOMPa，至粒径范围在180 300mm，调节pH值至6. 0 8. 5，过滤，分装，通入氮气，密封。于115°C灭菌30min，灯检合格后，包装。质量评价pH值及乳粒大小分布的测定参照2010版《中国药典》方法。乳粒大小分布的测定用PSS NICOMP 380粒测定系统，取0.5L脂肪乳样品置测样杯中，加空白介质至IOml,摇勻后计数其中粒径> 111111和> 5iim的粒子百分数。在粒径> 0. 5iim的乳粒总数中，粒径> Ium的乳粒数不得超过3%并不得有粒径> 5pm的乳粒。另依据2010年版《中国药典》方法。使用高效液相色潜(HPLC)法测定脂肪乳注射剂样品中游离脂肪酸、甘油三酯含量。使用硫代硫酸钠液滴定法进行过氧化值测定，用紫外分光光度法测定甲氧基苯胺含量。细菌内毒素检查试验前先对购得的臀试剂进行灵敏度复核。参照《中国药典》细菌内毒素检查法，用一定灵敏度的鲎试利与样品中细菌内毒素发生反应形成凝胶，以判断检品的细菌内毒素是否超限。然后各取样品原液用鲎试剂检查用水稀释，进行干扰试验，证实对鲎试剂无抑制或增强作用后，再检查脂肪乳样品的内毒素，每Iml样品含内毒素不得超过0. 5EU。稳定性试验将两种脂肪乳样品住10，20，40°C条件下经0，3，6，12，18个月贮藏，分别参照2010版《中国药典》方法测定pH值和游离脂肪酸浓度，同时记录样品的外观变化。对比上述实验组样品的pH值、甘油三酯及游离脂肪酸含量等质量参数，结果如表I所示。表I四种脂肪乳剂的质量评价结果(S 土s,n=3)
权利要求
1.一种甲基斑蝥安脂肪乳剂，其特征在于其配方包括甲基斑蝥胺、脂肪油、表面活性剂和等渗调节剂。
2.根据权利要求I所述的甲基斑蝥安脂肪乳剂，其特征在于所述脂肪油为大豆油、芝麻油、橄榄油、玉米油、紫苏子油、苏合香油、亚麻子油、椰子油、茶油、麻油、红花油、棉子油、沙丁鱼油、鱼肝油、长链脂肪酸甘油三酯、碳原子数为8 10的中链脂肪酸甘油三酯中的任意一种或二种以上的混合物； 所述表面活性剂为蛋黄卵磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丙三醇、磷脂酸、溶血卵磷脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧化乙烯氢化蓖麻油衍生物、聚氧乙烯高级醇、聚氧丙烯聚氧乙烯烷基醚、普罗流尼、普朗尼克F-68、聚山梨酯80、脱氧胆碱钠中的任意一种或二种以上的混合物； 所述等渗剂为甘油、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖、甘露醇任意一种或二种以上的混合物。
3.根据权利要求2所述的甲基斑蝥安脂肪乳剂，其特征在于所述甲基斑蝥安脂肪乳剂的配方为甲基斑蝥胺、大豆油、蛋黄卵磷脂和甘油的混合物；其中甲基斑蝥胺、大豆油、蛋黄卵磷脂和甘油的重量比为I 20:3 20:0. 5 5:0. 05 5。
4.根据权利要求3所述的甲基斑蝥安脂肪乳剂，其特征在于所述甲基斑蝥胺、大豆油、蛋黄卵磷脂和甘油重量比为25:200:12:28 ;其中，所述甲基斑蝥安脂肪乳剂在还添加了作为溶剂的水。
5.根据权利要求4所述的甲基斑蝥安脂肪乳剂，其特征在于所述甲基斑蝥安脂肪乳剂还添加了乳化辅助剂、稳定剂、抗氧剂； 其中乳化辅助剂，可选用月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸中任意一种或二种以上的混合物；稳定剂为油酸、胆留醇、磷脂酸任意一种或二种以上的混合物；抗氧剂为抗坏血酸、a -生育酚中一种或两种的混合物。
6.一种甲基斑蝥胺脂肪乳剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤 1)将蛋黄卵磷脂用大豆油溶解； 2)将甲基斑蝥胺在40-70°C条件下溶解到蛋黄卵磷脂与大豆油的混合物中，得到油相； 3)将甘油溶解到水中得到水相； 4)将油相混入水相中，剪切10-20min，定溶得到初乳； 5)条初乳pH值至中性，高压条件下均质，过滤，充氮，灌封，高温高压灭菌，得到甲基斑蝥胺的脂肪乳剂。
7.根据权利要求6所述的甲基斑蝥胺脂肪乳剂的制备方法，其特征在于所述步骤I)、2)和4)都是在氮气保护下进行。
8.根据权利要求6所述的甲基斑蝥胺脂肪乳剂的制备方法，其特征在于步骤2)所述的溶解温度为60°C。
9.根据权利要求6所述的甲基斑蝥胺脂肪乳剂的制备方法，其特征在于步骤5)的操作为调节pH至7. 0左右；采用高压均质机在800 IOOObar的压力下对初乳进行均质3 5次，微孔滤膜过滤，充氮，灌封，115°C高压灭菌，制得含甲基斑蝥胺的脂肪乳剂。
全文摘要
本发明提供了一种甲基斑蝥安脂肪乳剂，其配方包括甲基斑蝥胺、脂肪油、表面活性剂和等渗调节剂；甲基斑蝥胺脂肪乳注射剂既不仅提高了甲基斑蝥胺溶解度低的缺点，同时具有靶向作用，可以减小其在肾脏的组织分布，增加对肝脏的组织分布，以提高治疗效果，降低毒副作用。
文档编号A61P35/00GK102697723SQ201210181278
公开日2012年10月3日 申请日期2012年6月4日 优先权日2012年6月4日
发明者张毅, 徐宏喜, 杨大坚, 陈国庆, 陈士林, 陈新滋 申请人:重庆市中药研究院, 香港浸会大学