专利名称：二巯丁二酸颗粒剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种二巯丁二酸固体制剂，特别是二巯丁二酸颗粒剂，以及其制备方法。属于药物制剂领域。
背景技术：
目前，对重金属中毒所采用的治疗方法从其作用机理上来说，一般有两类。一类是螯合(络合)作用机理，即通过螯合剂与重金属元素结合形成螯合物，随尿液等排出体外 (如二巯丁二酸)；或形成无毒或低毒的螯合物(如金属硫蛋白)；或形成不溶性复合物沉淀(如果胶类天然高分子)。另一类是排斥(拮抗)作用机理，如钙、铁、锌等元素与铅同属二价金属元素，在体内代谢过程中有竞争作用，在小肠中竞争同一运载结合蛋白，钙的补给能抑制铅的吸收。在这其中，公认疗效确切肯定，已经发展为药用的只有采用螯合作用机理的螯合剂类。而这其中又以巯基类解毒剂为主，如二巯丙磺酸钠(Na-DMPS)、二巯丁二酸钠 (Na-DMS)、二巯丁二酸(DMSA)、二巯丙醇(BAL)等。另外应用的螯合解毒剂还有青霉胺和依地酸钙钠等。其中以二巯丁二酸、二巯丁二酸钠和以及二巯丙磺酸钠在临床上最常用，均对急、慢性砷、汞中毒均有明显的疗效，前二者还对铅、锑中毒亦有良效；二巯丁二酸因因口服有效，使用十分方便，已被国内外作为首选的排铅药物。二巯丙醇为急性砷、汞中毒较好的解毒剂，但因毒性较大、副作用较多，已少用。青霉胺主要用于治疗铅、汞中毒，但疗效不及依地酸钙和二巯丙磺酸钠，其最大优点是可以口服，但毒性较大，目前主要用于肝豆状核变性的驱铜治疗。巯乙胺主要用于急性四乙基铅中毒，但疗效不肯定。与依地酸钙钠和二巯丙醇相比较，口服的二巯丁二酸给药更方便，无需静脉或肌肉注射，易为患者接受，治疗过程中无需住院治疗，有利于降低医疗费用。与传统口服驱铅制剂青霉胺相比，二巯丁二酸的最大特点是能选择性排铅，而不像青霉胺在驱铅同时也排出大量锌、铁、钙、铜等人体必需的矿物质。目前，国内外的二巯丁二酸制剂只有胶囊一种剂型，尚未见适合儿童服用的专用剂型。儿童服用二巯丁二酸通常是将胶囊内的内容物取出，拌和在少量半固体食物中或掺和在水果饮料中服用，给药的顺应性较差。

发明内容
为克服现有技术中二巯丁二酸制剂类型单一，特别是儿童用药顺应性差的缺陷， 本发明提供一种二巯丁二酸固体制剂，特别是二巯丁二酸颗粒剂。本发明技术方案如下本发明提供一种二巯丁二酸固体制剂，由二巯丁二酸和辅料制成，其中所述的辅料为掩味剂和选自以下组中的一种或两种以上稀释剂、崩解剂、助悬剂、甜味剂、粘合剂， 其特征在于所述的掩味剂为β “环糊精和液体奶油香精，并且是通过包括如下步骤的方法制成的二巯丁二酸和液体奶油香精混勻后，再加入β-环糊精进行混勻。
上述所述的二巯丁二酸固体制剂，优选地，所述的二巯丁二酸固体制剂为颗粒剂、 胶囊剂或者片剂，优选为颗粒剂。优选地，本发明提供一种二巯丁二酸颗粒剂，由二巯丁二酸和 辅料制成，其中所述的辅料为掩味剂和选自以下组中的一种或两种以上稀释剂、崩解剂、助悬齐 、甜味齐 、粘合齐U，其特征在于所述的掩味剂为β -环糊精和液体奶油香精，并且是通过包括如下步骤的方法制成颗粒剂二巯丁二酸和液体奶油香精混勻后，再加入β-环糊精进行混勻。更优选地，上述所述的二巯丁二酸颗粒剂，由二巯丁二酸和辅料制成，其中所述的辅料为掩味剂、稀释剂、崩解剂、助悬剂、甜味剂和粘合剂。其中，上述所述的固体制剂或者颗粒剂，所述的辅料可以为本领域中常规药学辅料，例如所述的稀释剂可以为甘露醇、蔗糖粉、乳糖、淀粉、木糖醇、麦芽糖醇、淀粉乳糖复合物、预胶化淀粉、乳糖、无水葡萄糖、环糊精中一种或两种以上；所述的崩解剂可以为交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、土豆淀粉、羧甲及淀粉钠、低粘度羧甲及淀粉钠、部分预胶化淀粉中一种或两种以上；所述的助悬剂可以为黄原胶、卡波姆、西黄蓍胶、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠中一种或两种以上；所述的甜味剂可以为甜菊糖、阿司帕坦、麦芽糖醇、山梨醇、葡萄糖、高果糖、纽甜中一种或两种以上；所述的粘合剂可以为聚维酮Κ-30、麦芽糊精、乙基纤维素、羟丙甲纤维素中一种或两种以上。作为优选，上述所述的二巯丁二酸颗粒剂，其中所述的稀释剂优选蔗糖和甘露醇，所述的崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠，所述的助悬剂优选黄原胶，所述的甜味剂优选甜菊糖，所述的粘合剂优选羟丙基纤维素-L。更优选地，上述所述的二巯丁二酸颗粒剂，其中，按重量百分比计算
二巯丁二酸6. 67%
β _环糊精12. 0%
交联羧甲基纤维素钠2.0%
黄原胶1.0%
甜菊糖0.9%
蔗糖粉60%
甘露醇15%
液体奶油香精(耐温型)0.9% 15%羟丙基纤维素-L的乙醇溶液适量
总量100%更优选地，上述所述的二巯丁二酸颗粒剂，其特征在于是通过包括如下步骤的方法制成的颗粒剂(1) 二巯丁二酸和β -环糊精分别粉碎过筛；其余固体辅料粉碎过筛；(2) 二巯丁二酸和液体奶油香精混勻后，加入β-环糊精混勻，为A料；(3)甜菊糖、交联羧甲基纤维素钠和黄原胶混勻后，加入甘露醇和蔗糖粉混勻，为 B料；
(4)将上述A料加入到 B料中混勻，用15%羟丙基纤维素-L的乙醇溶液制粒；(5)步骤(4)制得的湿粒干燥后即得。作为本发明最佳方案，本发明提供一种二巯丁二酸颗粒剂，其中，按重量百分比计算二巯丁二酸6. 67%
β-环糊精12.0%
交联羧甲基纤维素钠2.0%
黄原胶1.0%
甜菊糖0.9%蔗糖粉60%
甘露醇15%
液体奶油香精(耐温型)0.9% 15%羟丙基纤维素-L的乙醇溶液适量
总量100%并且是通过如下步骤的方法制成的(1)将二巯丁二酸和β-环糊精分别过100目筛；其余固体辅料过80目筛，于干燥处保存，蔗糖粉和环糊精在使用前的水分控制在0.5%以下；(2)称取处方量的二巯丁二酸置于高速搅拌制粒锅内，搅拌下加入处方量的液体奶油香精，搅拌5min，然后称入处方量的β -环糊精，搅拌5min，取出备用，为A料；(3)分别称取处方量的甜菊糖、交联羧甲基纤维素钠和黄原胶入高速搅拌制粒锅内，搅拌5min，然后加入处方量甘露醇和蔗糖粉，搅拌lOmin，过80目筛，为B料；(4)将上述A料加入到B料中，搅拌15分钟，取出过80目筛，物料回置制粒锅内， 在搅拌下，慢慢地将15%羟丙基纤维素-L的乙醇溶液注入物料中，制成合适的软材，软材用24目制粒；(5)湿粒置45士2°C鼓风烘箱内干燥，干燥Ih使水分不大于1. 5%后，取出，用24 目筛整粒；(6)进行半成品的质量检验，干粒检验合格后，用复合铝箔袋包装，每袋1. 5g。本发明采用新颖的掩味技术，将二巯丁二酸的蒜样臭味有效掩盖，而且本发明制剂具有令人愉快的芳香味和水果味，更适宜儿童服用。并且，与现有的二巯丁二酸胶囊相比较，本发明的二巯丁二酸制剂稳定性、溶出度等指标良好，符合临床用药需求。用实施例1制得的二巯丁二酸颗粒剂，进行影响因素试验。A)光照试验取本品去外包装，内容物置于培养皿中，摊成3_4mm厚的薄层，放在光照箱内，在4500LX光照度的条件下放置10天，于5、10天取样检查分析，结果与零天样品比较。B)高温试验取本品去外包装，内容物置于培养皿中，摊成3_4mm厚的薄层，在60°C 的温度下放置10天，于5、10天取样检查分析，结果与零天样品比较。C)高湿试验取本品去外包装，颗粒置于培养皿中，摊成3_4mm厚的薄层，置于室温25°C，相对湿度92. 5 % (饱和KN03溶液)和相对湿度75 % (饱和Nacl溶液)环境中10 天，于5、10天取样检查分析，结果与零天样品比较。考核内容样品的性状、酸度、干燥失重、沉降体积比、含量、有关物质等。所测得的数据与0天数据比较，结果见表1。表1影响因素试验检测结果
权利要求
1.一种二巯丁二酸固体制剂，由二巯丁二酸和辅料制成，其中所述的辅料为掩味剂和选自以下组中的一种或两种以上稀释剂、崩解齐 、助悬齐 、甜味齐 、粘合剂，其特征在于所述的掩味剂为β-环糊精和液体奶油香精，并且是通过包括如下步骤的方法制成的二巯丁二酸和液体奶油香精混勻后，再加入β-环糊精进行混勻。
2.根据权利要求ι所述的二巯丁二酸固体制剂，其为颗粒剂、胶囊剂或者片剂，优选为颗粒剂。
3.—种二巯丁二酸颗粒剂，由二巯丁二酸和辅料制成，其中所述的辅料为掩味剂和选自以下组中的一种或两种以上稀释剂、崩解剂、助悬剂、甜味剂、粘合剂，其特征在于所述的掩味剂为β-环糊精和液体奶油香精，并且是通过包括如下步骤的方法制成颗粒剂二巯丁二酸和液体奶油香精混勻后，再加入β-环糊精进行混勻。
4.根据权利要求3所述的二巯丁二酸颗粒剂，由二巯丁二酸和辅料制成，其中所述的辅料为掩味剂、稀释剂、崩解剂、助悬剂、甜味剂和粘合剂。
5.根据权利要求4所述的二巯丁二酸颗粒剂，其中所述的稀释剂优选蔗糖和甘露醇， 所述的崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠，所述的助悬剂优选黄原胶，所述的甜味剂优选甜菊糖，所述的粘合剂优选羟丙基纤维素-L。
6.根据权利要求5所述的二巯丁二酸颗粒剂，其中，按重量百分比计算 二巯丁二酸6. 67%β -环糊精12. 0%交联羧甲基纤维素钠2.0%黄原胶1.0%甜菊糖0.9%蔗糖粉60%甘露醇15%液体奶油香精(耐温型)0.9%15%羟丙基纤维素-L的乙醇溶液适量总量100%
7.根据权利要求6所述的二巯丁二酸颗粒剂，其特征在于是通过包括如下步骤的方法制成的颗粒剂(1)二巯丁二酸和β-环糊精分别粉碎过筛；其余固体辅料粉碎过筛；(2)二巯丁二酸和液体奶油香精混勻后，加入β-环糊精混勻，为A料；(3)甜菊糖、交联羧甲基纤维素钠和黄原胶混勻后，加入甘露醇和蔗糖粉混勻，为B料；(4)将上述A料加入到B料中混勻，用15%羟丙基纤维素-L的乙醇溶液制粒；(5)步骤⑷制得的湿粒干燥后即得。
8.—种二巯丁二酸颗粒剂，其中，按重量百分比计算二巯丁二酸6. 67%β -环糊精12. 0%交联羧甲基纤维素钠2.0%黄原胶1.0%甜菊糖0.9% 蔗糖粉60%甘露醇15%液体奶油香精(耐温型)0.9% 15%羟丙基纤维素-L的乙醇溶液适量总量100%并且是通过如下步骤的方法制成的(1)将二巯丁二酸和β-环糊精分别过100目筛；其余固体辅料过80目筛，于干燥处保存，蔗糖粉和β -环糊精在使用前的水分控制在0. 5%以下；(2)称取处方量的二巯丁二酸置于高速搅拌制粒锅内，搅拌下加入处方量的液体奶油香精，搅拌5min，然后称入处方量的β -环糊精，搅拌5min，取出备用，为A料；(3)分别称取处方量的甜菊糖、交联羧甲基纤维素钠和黄原胶入高速搅拌制粒锅内，搅拌5min，然后加入处方量甘露醇和蔗糖粉，搅拌lOmin，过80目筛，为B料；(4)将上述A料加入到B料中，搅拌15分钟，取出过80目筛，物料回置制粒锅内，在搅拌下，慢慢地将15%羟丙基纤维素-L的乙醇溶液注入物料中，制成合适的软材，软材用24 目制粒；(5)湿粒置45士2°C鼓风烘箱内干燥，干燥Ih使水分不大于1.5%后，取出，用24目筛整粒；(6)进行半成品的质量检验，干粒检验合格后，用复合铝箔袋包装，每袋1.5g。
全文摘要
本发明提供一种二巯丁二酸固体制剂，特别是一种二巯丁二酸颗粒剂，其由二巯丁二酸和辅料制成，其中所述的辅料为掩味剂和选自以下组中的一种或两种以上稀释剂、崩解剂、助悬剂、甜味剂、粘合剂，其特征在于所述的掩味剂为β-环糊精和液体奶油香精，并且是通过包括如下步骤的方法制成颗粒剂二巯丁二酸和液体奶油香精混匀后，再加入β-环糊精进行混匀。本发明的二巯丁二酸颗粒剂，采用新颖的掩味技术，将二巯丁二酸的蒜样臭味有效掩盖，而且本发明制剂具有令人愉快的芳香味和水果味，更适宜儿童服用。
文档编号A61K9/16GK102327233SQ20111029021
公开日2012年1月25日 申请日期2011年9月28日 优先权日2011年9月28日
发明者凌日金, 洪丽萍, 洪江游, 王稳奇 申请人:海南康芝药业股份有限公司