专利名称：作为磷酸二酯酶抑制剂的苯并二氧杂环戊烯或苯并二氧杂环庚烯杂环化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的具有磷酸二酯酶抑制活性的化合物，以及它们作为治疗剂在治疗炎症性疾病和状况中的应用。
背景技术：
磷酸二酯酶是催化细胞中的环AMP和/或环GMP分别水解为5-AMP和5-GMP的酶，因此它们对于cAMP或cGMP水平的细胞调控非常重要。在目前已确认的11种磷酸二酯酶中，磷酸二酯酶(H)E)4、PDE7和TOE8是选择性针对cAMP的。TOE4是免疫细胞和炎症细胞如中性白细胞、巨噬细胞和T-淋巴细胞表达的cAMP的最重要的调节物(Z. Huang和 J. A. Mancini, Current Med. Chem. 13，2006，3253-3262 页)。由于 cAMP 是调节炎症应 答中的关键的第二信使，已经发现TOE4通过调节促炎细胞因子例如TNFa、IL_2、IFN- Y ,GM-CSF和LTB4来调控炎症细胞的炎症应答。因此，抑制TOE4就成为治疗炎症性疾病如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、类风湿性关节炎、特应性皮炎、克罗恩氏病等的有吸引力的革巴点(M. D. Houslay 等人，Drug Discovery Today 10 (22)，2005，1503-1519 页)。由于特应性皮炎(AD)患者的PDE活性升高，PDE4的抑制也将成为AD的可行的治疗(Journal ofInvestigative Dermatology(1986), 87(3), 372-6)。PDE4基因家族由至少4种基因A、B、C和D组成，它们具有高度的同源性(V. Boswell Smith 和 D.Spina,Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, 1136-1141页)。这四种Η)Ε4亚型在不同的组织和细胞型中差异表达。因此，PDE4B主要在单核细胞和中性白细胞中表达，但不在皮质细胞和上皮细胞中表达，而PDE4D在肺、皮质、小脑和T细胞中表达(C. Kroegel 和 M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16 (I), 2007, 109-124页)。推测脑中PDE4D的抑制与临床上施用TOE4抑制剂时所发现的副作用有关，主要是恶心和呕吐，然而PDE4B的抑制则与抗炎作用有关(B. Lipworth, Lancet 365，2005, 167-175页)。但是，目前已开发的PDE抑制剂不能被视为对这四种TOE4亚型中的任何一种是特异性的。已经研究了许多TOE4抑制剂对炎症性疾病、主要是哮喘、炎性肠疾病和COPD的疗效。其中首先要提到茶碱，它是一种弱的、非选择性的磷酸二酯酶抑制剂，用于治疗呼吸系统疾病如哮喘和C0PD。但是，用茶碱进行治疗可能造成中度和重度的副作用，例如心律失常和惊厥，从而限制了茶碱的临床应用(Kroegel和Foerster,出处同上)。由于磷酸二酯酶仍然是抗炎治疗的有吸引力的靶点，一些其他的更有选择性的TOE4抑制剂已经被开发并在临床环境下进行了研究。很多第一代的TOE4抑制剂(例如咯利普兰)的临床开发已经由于剂量限制性副作用、主要是恶心和呕吐而中止。第二代的TOE4抑制剂具有明显较低的副作用，目前正在进行临床试验(Houslay，出处同上)。最近研发的PDE-4抑制剂例如公开于EP 0771794和EP 0943613。WO 96/31476公开了结构上不同的4-取代的-3，5- 二氯吡啶类化合物，其是环AMP磷酸二酯酶的抑制剂。WO 2008/104175公开了 4_取代的3，5_ 二氯吡啶化合物，其中取代基包含螺苯并二氧杂环戊烯或苯并二氧杂环庚烯杂环体系。这些化合物被公开为TOE4抑制剂，并且可用于局部给药，因为当口服给药时它们可进行降解。最近在Inflammation&Allergy: Drug Targets, 2007, 6 (I), 17-26 中给出了关于选择性TOE4抑制剂、包括打算用于治疗特应性皮炎和牛皮癣的那些抑制剂的临床前和临床试验的概述。一直需要开发新的具有更有利的治疗窗、即在口服给药时具有较少的副作用并且同时保留其抗炎治疗效果的Η)Ε4抑制剂。发明概述本发明人令人惊奇地发现本发明的化合物在口服给药时显示出TOE4抑制活性，且可以用作用于系统性治疗炎性过敏性疾病如支气管哮喘、C0PD、变应性鼻炎和肾炎；自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩氏病和系统性红斑狼疮冲枢神经系统 疾病如抑郁症、健忘症和痴呆；与由心力衰竭、中风和脑血管病等引起的缺血回流有关的器官病；胰岛素抵抗性糖尿病；创伤；和其中炎症在疾病的病因学或进程中起部分作用的其它疾病的治疗剂。本发明化合物也可有利地用于预防、治疗或缓解多种疾病，例如皮肤疾病或状况，如增生性和炎性皮肤病，特别是银屑病、表皮炎症、脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化、皮肤光老化、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹。因此，本发明涉及通式I化合物及其可药用盐、水合物或溶剂化物
R 3
xO-(CH 2fn \ 2
X入。
I
A
I其中m和η彼此独立地是O或I;R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成包含I或2个选自氧、硫、-S(O)-和_S (O)2-的杂原子的杂环；R3 是-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-SCHF2 或-SCF3;X 是键、-CH2-或-ΝΗ-;A是芳基、环烧基、环稀基、芳基烧基、杂芳基、杂芳基烧基、杂环烧基或杂环稀基，它们任选地被一个或多个、相同或不同的选自R4的取代基所取代；并且R4是氣、氣基、硫代、烧基、齒代烧基、轻基烧基、烧氧基、齒代烧氧基、齒素、氧代、硫杂或轻基。类似化学结构的化合物公知于WO 2008/104175。通常认为这些化合物在系统性/ 口服给药后会快速代谢而且失活，因为甲氧基(R3=OCH3)会裂解成羟基(R3=OH),如实施例15所示。然而，在本发明的化合物中，明显减少了 R3的代谢以及由此带来的失活。因此，例如，当A是3，5- 二氯吡啶时，式IIa化合物代谢成代谢上更稳定且具有活性的N-氧化物(IIb)，并且当A是3，5- 二氯吡啶-N-氧化物时，该化合物通常在代谢上更稳定，从而使该化合物适于系统性、尤其是口服给药，参见实施例15。在另一方面，本发明涉及用于治疗的通式I化合物。发明详述定义术语“烃基”用于表示仅包含氢和碳原子的基团，其可以包含一个或多个碳-碳双键和/或三键，并且其可以包含环状部分以及支链或直链部分。所述的烃包含1-20个碳原子，优选地包含1-12个、例如1-6、例如1-4、例如1-3、例如1-2个碳原子。该术语包括烷
基、链烯基、环烷基、环烯基、炔基和芳基、芳基烷基。术语“芳基”指芳族碳环基团，其包含6-20个碳原子，如6-14个碳原子，优选6_10个碳原子，尤其是5-或6-元环，包括具有至少一个芳环的任选稠合的碳环，如苯基、萘基、茚基和茚满基。术语“杂芳基”指杂环芳环基团，其包含1-6个杂原子(选自0、S和N)及1-20个碳原子，如1-5个杂原子和1-10个碳原子，如1-5个杂原子和1-6个碳原子，如1-5个杂原子和1-3个碳原子，尤其是具有1-4个选自O、S和N的杂原子的5-或6-元环，或者具有1-4个杂原子且其中至少一个环是芳环的任选稠合的二环，例如吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、四唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、5恶唑基、异唑基、噻吩基、吡嗪基、异噻唑基、苯并咪唑基和苯并呋喃基。在本发明上下文中，术语“烷基”指当一个氢原子从烃除去时得到的基团。所述烷基包含1-20、优选1-12、如1-6、如1-4个碳原子。该术语包括亚类正烷基(η-烷基)、仲烷基和叔烧基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戍基、异戍基、己基和异己基。术语“环烷基”表示饱和的环烷烃基团，其包含3-20个碳原子、优选3-10个碳原子、特别是3-8个碳原子，如3-6个碳原子，包括稠合的二环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。术语“杂环烷基”是指如上文所述的环烷烃基团，其中一个或多个碳原子被杂原子所代替，其包含1-19个碳原子、例如2-4个碳原子，还包含1-6个杂原子、优选1、2或3个选自O、N或S的杂原子，其可任选地被氧化一次或两次，例如[1，3] 二氧杂环戊烯、氧杂环丁烷、[I, 3] 二氧杂环戊烷、[I, 3] 二氧杂环己烷、四氢噻喃、四氢噻喃-1，I-二氧化物、四氢噻喃-I-氧化物、哌啶、四氢噻吩、[1，3]- 二硫杂环戊烷、硫杂环丁烷、[1，3]- 二硫杂环戊烷-1，3- 二氧化物或硫杂环丁烷-I-氧化物，或包括具有1-4个杂原子的稠合的二环，其中至少一个环包含杂原子，并且其中另一个环可以例如是碳环，例如吲哚基。术语“环烯基”指单_、二 _、三-或四-不饱和的非芳族环状烃基，包含3-20个碳原子，包括稠合的二环，通常包含3-10个碳原子，如3、4或6个碳原子，例如环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基。术语“杂环烯基”是指上文所述的环烯基基团，其中一个或多个碳原子被杂原子代替，包含1-19个碳原子、例如2-4个碳原子，还包含1-6个、优选1、2或3个选自O、N或S的杂原子，包括具有1-4个杂原子的稠合的二环，其中至少一个环包含杂原子，并且其中另一个环可以例如是碳环，例如二氢呋喃基或2，5- 二氢-IH-吡咯基。术语“芳基烷基”用于表示共价连 接到烷基上的以上所定义的芳基，例如苄基。术语“杂芳基烷基”用于表示共价连接到烷基上的以上所定义的杂芳基。
术语“卤素”用于表示元素周期表第7主族的取代基，例如氟、氯、溴和碘。术语“卤代烷基”用于表示被一个或多个以上所定义的卤素原子所取代的以上所定义的烧基，例如_■氣甲基。术语“羟基烷基”用于表示被一个或多个羟基所取代的以上所定义的烷基，例如羟
基甲基、轻基乙基、轻基丙基。术语“烷氧基”用于表示式-0R’的基团，其中R’是以上所示的烷基，例如甲氧基、
乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、丁氧基等。术语“烷氧基羰基”用于表示式-C(0)-0-R’的基团，其中R’是以上所示的烷基，
例如甲氧基擬基、乙氧基擬基、正丙氧基擬基、异丙氧基擬基等。术语“烷基羰基“用于表示式-C(0)-R’的基团，其中R’是以上所示的烷基，例如
乙酰、乙酰基。术语“杂环”用于表示杂芳基、杂环烷基和杂环烯基，其中一个或多个碳原子被杂原子代替，其包含1-19个碳原子、例如2-4个碳原子,还包含1-6个、优选1、2或3个选自O、N或S的杂原子，其可任选地被氧化一次或两次，例如[1，3] 二氧杂环戊烯、氧杂环丁烷、[1，3] 二氧杂环戊烷、[1，3] 二氧杂环己烷、四氢噻喃、四氢噻喃-1，I-二氧化物、四氢噻喃-I-氧化物、哌啶、四氢噻吩、[1，3]- 二硫杂环戊烷、硫杂环丁烷、[1，3]- 二硫杂环戊烷-1，3- 二氧化物或硫杂环丁烷-I-氧化物，或包括具有1-4个杂原子的稠合的二环，其中至少一个环包含杂原子，并且其中另一个环可以例如是碳环，例如吲哚基。术语“可药用盐”指式I化合物与适当的无机酸或有机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、2，2- 二氯乙酸、己二酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、半乳糖二酸、乳酸、马来酸、L-苹果酸、邻苯二甲酸、柠檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、丙二酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷-1，2- 二磺酸、2-羟基乙磺酸、甲苯磺酸、氨基磺酸或富马酸反应制备的盐。式I化合物的可药用盐也可通过与适当的碱如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁、氢氧化钙、氢氧化银、氨等，或者适当的无毒胺如低级烷基胺例如三乙胺，羟基-低级烷基胺，例如2-羟基乙胺、二 -(2-羟乙基)_胺，环烷基胺，例如二环己基胺，或苄基胺，例如N，N’ - 二苄基乙二胺和二苄基胺，或者L-精氨酸或L-赖氨酸反应制备。通过与适当的碱反应得到的盐包括但不限于钠盐、胆碱盐、2-( 二甲氨基)_乙醇盐、4- (2-轻乙基)-吗啉盐、L-赖氨酸盐、N- (2-轻乙基)-卩比咯烧盐、乙醇胺盐、钾盐、四丁基铵盐、苄基三甲基铵盐、十六烷基三甲基铵盐、四甲基铵盐、四丙基铵盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐、N-甲基-D-葡萄糖胺盐、银盐、苯索铵(benzethonium)盐和三乙醇胺盐。术语“溶剂化物”指由化合物例如式I化合物和溶剂例如醇、甘油或水相互作用形成的物质，其中所述物质是固体形式。当水是溶剂时，所述物质是指水合物。本发明的实施方案
在目前优选的实施方案中，本发明涉及通式I化合物，其中X是-CH2-或-NH-。在另一个实施方案中，本发明涉及通式IIa或IIb的化合物
权利要求
1.通式I化合物或其可药用盐、水合物或溶剂化物
2.根据权利要求I所述的化合物，其中X是-CH2-或-ΝΗ-。
3.根据权利要求I或2所述的化合物，该化合物是通式IIa或IIb的化合物
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中m和η都是O。
5.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中m和η都是I。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中R3是-OCHF2或-0CF3。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R3是-0CHF2。
8.根据权利要求1-5中的任一项所述的化合物，其中R3是-SCHF2或-SCF3。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的化合物，其中R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成4-、5_或6-元杂环。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中杂环是四氢吡喃、氧杂环丁烷、[1，3]二氧杂环戊烷、[1，3] 二氧杂环己烷、四氢噻喃、四氢噻喃-1，I-二氧化物、四氢噻喃-I-氧化物、四氢噻吩、[I, 3]- 二硫杂环戊烷、硫杂环丁烷、[I, 3]- 二硫杂环戊烷-1，3- 二氧化物、硫杂环丁烷-I-氧化物或硫杂环丁烷-1，I- 二氧化物。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中杂环包含I个杂原子。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中的杂原子是氧或-S(0)2。
13.根据权利要求1、2或3所述的化合物，该化合物选自 2-(3, 5- 二氯卩比卩定-4-基)-I-{9- 二氟甲氧基-螺[2H-1, 5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H)，3’ -氧杂环丁烷]_6-基}乙酮(化合物101) 2_ (3, 5- 二氣_1-氧化_卩比唳~4~基)-I- {9- 二氣甲氧基-螺[2H-1, 5-苯并二氧杂环庚烯-3(4H)，3’ -氧杂环丁烷]-6-基}乙酮(化合物102) 2- (3, 5- 二氯卩比卩定-4-基)-I- {9- 二氟甲氧基-螺[2H-1, 5-苯并二氧杂环庚烯-3 (4H)，4，-四氢吡喃]-6_基}乙酮(化合物103) 2_ (3, 5- 二氣_1-氧化_卩比唳~4~基)-I- {9- 二氣甲氧基-螺[2H-1, 5-苯并二氧杂环庚烯-3 (4H)，4，-四氢吡喃]-6_基}乙酮(化合物104) 2-(3，5-二氯批P定-4-基)-I-(7-二氟甲氧基-2' , 3' , 5' , 6' _ 四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2，4' - (4H)-吡喃]-4-基)乙酮(化合物105) 2-(3，5-二氯-I-氧化-批P定-4-基)-1-(7-二氟甲氧基-2 ' , 3 ' , 5 ' , 6 '-四氢-螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯-2，4/ -(4H)-吡喃]-4_基)乙酮(化合物106) 2-(3，5-二氯批P定-4-基)-I-(7-二氟甲氧基-2' , 3' , 5' , 6' _ 四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4' - (4H)-噻喃]-4-基)乙酮(化合物107) 2-(3，5-二氯-I-氧化-批P定-4-基)-I-(7-二氟甲氧基-2 ' , 3 ' , 5 ' , 6 '-四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2，4' -(4H)-噻喃-I' ,1' -二氧化物]-4-基)乙酮(化合物108) 2-(3，5-二氯批P定-4-基)-I-(7-二氟甲氧基-2' , 3' , 5' , 6' _ 四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2,4' - (4H)-噻喃-I'，I' - 二氧化物]-4-基)乙酮(化合物109)N-(3, 5- 二氯-4-批唳基)-7- 二氟甲氧基-2’，3’，5’，6’ -四氢-螺[1,3-苯并二氧杂环戊烯-2，4’ -(4H)-噻喃]-4_甲酰胺(化合物110) N- (3, 5- 二氯-I-氧代-4-卩比唳基)-7- ( 二氟甲氧基)-I’, I’ - 二氧代-螺[1，3-苯并二氧杂环戊烯_2，4’ -硫杂环戊烷]-4-甲酰胺(化合物111)。
14.用于治疗的权利要求1-13中的任一项所述的化合物。
15.用于治疗炎性疾病例如支气管哮喘、COPD、过敏性鼻炎和肾炎；自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩氏病和系统性红斑狼疮；中枢神经系统疾病例如抑郁症、健忘症和痴呆；与由心力衰竭、中风和脑血管病等引起的缺血回流有关的器官病；胰岛素抵抗性糖尿病；创伤；癌症；增生性和炎性皮肤病例如牛皮癣、表皮炎症、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹；和其它皮肤状况例如脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化和皮肤光老化的根据权利要求1-13中的任一项所述的化合物。
16.包含作为治疗活性成分的根据权利要求1-13中任一项所述的化合物和可药用载体或介质的药物组合物。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中可药用载体或介质是适于口服给药的载体或介质。
18.根据权利要求16或17所述的组合物，其还包含一种或多种其他的治疗活性成分。
19.预防、治疗或改善炎性疾病或状况的方法,该方法包括向需要所述治疗的患者施用治疗有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的化合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述的疾病或状况选自炎性疾病例如支气管哮喘、COPD、过敏性鼻炎和肾炎；自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、多发性硬化、克罗恩氏病和系统性红斑狼疮；中枢神经系统疾病例如抑郁症、健忘症和痴呆；与由心力衰竭、中风和脑血管病等引起的缺血回流有关的器官病；胰岛素抵抗性糖尿病；创伤；癌症；增生性和炎性皮肤病例如牛皮癣、表皮炎症、痤疮、皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、接触性皮炎、荨麻疹、瘙痒和湿疹；和其它皮肤状况例如脱发、皮肤萎缩、类固醇诱导的皮肤萎缩、皮肤老化和皮肤光老化。
21.根据权利要求19或20所述的方法，其中将化合物通过口服途径给药。
全文摘要
式(I)化合物或其可药用盐、水合物或溶剂化物，其中m和n彼此独立地是0或1;R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成包含1或2个选自氧、硫、-S(O)-和–S(O)2-的杂原子的杂环;R3是-CHF2、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-SCHF2或–SCF3;X是键、-CH2-或–NH-;A是芳基、环烷基、环烯基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基或杂环烯基，它们任选地被一个或多个、相同或不同的选自R4的取代基所取代；并且R4是氢、氨基、硫代、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氧代、硫杂或羟基;已发现该化合物表现出PDE4抑制活性，因此可用于治疗炎性疾病和病症。
文档编号A61P37/00GK102958937SQ201180031069
公开日2013年3月6日 申请日期2011年6月24日 优先权日2010年6月24日
发明者S·F·尼尔森 申请人:利奥制药有限公司