专利名称：一种洛美沙星眼用凝胶的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种眼科药物制剂，特别是涉及抗菌药物洛美沙星的眼用凝胶制剂，该制剂由洛美沙星和适合制成眼用凝胶的药物可接受的载体组成。
背景技术：
盐酸洛美沙星Lomefloxacin(NY-198)是日本北陆制药公司中央研究所与盐野义公司开发合成的第三代喹诺酮类抗菌剂，是一种广谱、高效、作用迅速的抗菌药物，对包括绿脓杆菌的革兰氏阴性菌/阳性菌及部分厌氧菌均显示出广谱强力的杀菌作用。对耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐氨苄青霉素的流感菌及耐萘啶酸的大肠杆菌及对其他药物耐药性菌抗菌效力优良。抗菌效果基本不受pH、接种菌量和血清蛋白结合的影响。
盐酸洛美沙星在8位多引入了一个氟原子，增强了抗菌强度，使脂溶性增加，吸收增加，体内分布广泛，生物利用度高，半衰期延长，体内抗菌活性比诺氟沙星强2～4倍，比氧氟沙星强1～2倍。盐酸洛美沙星对砂眼衣原体作用良好，青霉素和头孢菌素耐药株对其亦很敏感。与茶碱无交叉作用，对气喘患者兼用无禁忌，适合老年人使用，代谢稳定，耐受性好，副作用小，安全方便，是抗菌消炎临床用药的理想的首选药物。
盐酸洛美沙星组织分布良好，许多体液、组织中药物浓度高于血药浓度。盐酸洛美沙星几乎不代谢，大部分以原形经肾排出，临床效果优良。盐酸洛美沙星的药理机制是通过抑制细菌DNA回旋酶，使细菌停止生长而发挥抗菌作用。适用于治疗由葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、肠球菌、淋球菌、克雷白氏菌、肠杆菌、沙雷氏菌、变形杆菌、绿脓杆菌、流感菌等多种细菌引起的多种感染症。
目前国内开发的主要剂型有盐酸洛美沙星滴眼剂、滴耳刘、抗菌膜剂、片剂、胶囊剂及葡萄糖注射液等。口服盐酸洛美沙星200mg后，泪液中浓度较其它组织低(0.98μg/ml)。局部滴眼给药，洛美沙星可很快进入眼部组织。0.3％洛美沙星滴眼液50μl/滴滴入兔患眼，泪液(Tmax0.24h、Cmax366μg/ml、AUC360μg/ml×h)，相应三项指标在其他组织的结果如下眼睑(0.25、7、33)，结膜(0.25、11、7)，角膜(0.25、56、70)，房水(1、8、14)，虹膜睫状体(4、34、252)，晶状体(1、0.2、0.6)，盐酸洛美沙星的MIC90为1-10μg/ml，故盐酸洛美沙星滴眼液单次给药后，即可达治疗浓度(主要指外眼)。目前日本武田和国内常州二药等已开发0.3％洛美沙星滴眼液。
临床目前普遍使用的滴眼液有明显的缺点，给药后，70％以上的药液从眼溢出而流失，若眨眼则有90％的损失；或者从泪管进入鼻腔、口腔中，造成眼生物利用度很低。针对以上不足之处，人们对新的眼药释放系统进行了大量研究，以延长药物与角膜的接触时间，加入聚合物制成亲水凝胶是途径之一。但由于盐酸洛美沙星具有刺激性和不稳定性，选择适宜的亲水凝胶载体具有重要意义。

发明内容
本发明提供一种抗菌药物洛美沙星的眼用凝胶制剂，该制剂由洛美沙星和适合制成眼用凝胶的药物可接受的载体组成，所述洛美沙星优选的是其盐酸盐。
所述适合制成眼用凝胶的药物可接受的载体是使洛美沙星的眼用凝胶制剂稳定又较少刺激性的载体，可延长药物在眼部的滞留时间，增强药物吸收，提高生物利用度，减少用药次数，增强疗效和用药安全性。本发明经过优选，从众多载体中获得了本发明优选的配方组成，本发明的配方组成如下盐酸洛美沙星1.6-5.3g卡波姆941 6gNaOH(10mol/L) 约10mlNaCl6g尼泊金甲酯 0.5g蒸馏水 至1000g以上配方组成经过以下步骤可以制备成本发明的眼用凝胶制剂1000g，制备方法如下1.盐酸洛美沙星与氯化钠、氢氧化钠溶液一起搅拌均匀至全部溶解。
2.将卡波姆分散到①中，溶胀。
3.尼泊金甲酯加热溶解到水中，搅拌下加入到上述胶体中，混匀。
4.加热灭菌，降温，过滤，分装、包装，即得。
在本发明的配方组成中，卡波姆941，NaOH，NaCl，尼泊金甲酯是经过筛选得到的，优选的盐酸洛美沙星的量为3.3g。
卡波姆可以形成一种具有生物粘附作用的亲水凝胶。眼的外表面是一层糖蛋白膜，或者说是粘蛋白，卡波姆与眼粘膜粘附性能好，能形成一层稳定的人工角膜复盖层。与以往的非生物粘附性的材料如PVA、PVP、MC、HEC、HPMC、HPC等增稠剂相比用量小，在眼部滞留时间长。
洛美沙星滴眼液从眼中消除速度较快。卡波姆可维持眼部高浓度洛美沙星，增加药物在眼部的保留时间，使粘附眼球表面基质中的洛美沙星持续向外眼组织渗透，以延长外眼组织洛美沙星的高浓度持续时间。
本发明的盐酸诺美沙星眼用凝胶，采用水性高分子材料卡波姆为基质，成品性状为透明、均一、黏稠液体，透光率在80％以上，PH6.5～7.5。
技术特点(1)比滴眼液延长眼内保留时间。(2)与油膏相比与泪液有较好的亲和力。(3)较长时间保持眼内有较高的药物浓度，进而提高生物利用度。(4)稳定性好。(5)无刺激性。
体内抗菌活性实验盐酸洛美沙星眼用凝胶与诺氟沙星滴眼液相比，用于治疗金葡菌和绿脓杆菌性角膜炎，结果表明两药物均有很好的治疗作用，用药后的菌数与用药前相比有明显减少，两者相比有统计学差异(p＜0.01)。但一次用药4小时后，洛美沙星眼用凝胶组的菌数明显比诺氟沙星滴眼液组少，并具有统计学差异(p＜0.01)，表明洛美沙星眼用凝胶的抗菌作用时间优于诺氟沙星滴眼液，提示临床给药次数可减少。
生物等效性实验盐酸洛美沙星眼用凝胶与洛美沙星滴眼液相比凝胶组治愈率(80.58％)优于滴眼液组(65.0％)，两组间差异有统计学意义，p＝0.017，p＜0.05。
凝胶组眼痛异物感消失率和平均消失时间优于滴眼液组，眼痛感消失率分别为83.72％和64.10％，p＝0.048有统计学意义。
眼痛感消失时间分别为5.33±2.00天和6.36±1.150天，P＝0.0336，有统计学意义。
典型病例患者，李料，男，58岁。因右眼红伴畏光、流泪、视力下降一月就诊。查右眼视力0.2，分泌物(++)，畏光(++)，眼痛(+)，流泪(+)，结膜充血(+++)，睫状充血(+)，角膜实质层浸润占全角膜的23.58％，角膜溃疡面积占角膜总面积的18.9％，荧光染色阳性。结膜囊分泌物细菌培养为金黄色葡萄球菌生长，药敏试验洛美沙星敏感。诊断右眼细菌性角膜溃疡。给予0.3％洛美沙星眼用凝胶滴眼，每日4次，6小时1次，每次1-2滴。加用1％阿托品眼液滴眼，每日3次。用药后14天检查右眼视力0.6，角膜浸润面积缩小73.33％，溃疡面积缩小75％，眼部充血及畏光流泪等症状明显改善，结膜囊细菌培养病原菌清除。
本项多中心、随机分组、平行对照试验，3个临床试验中心历时10月。对128例(203眼)病人观察了0.3％洛美沙星眼用凝胶对细菌性结膜炎和细菌性角膜炎的疗效和不良反应试验组65例103眼，用0.3％盐酸洛美沙星眼用凝胶4次/日，1滴/次。对照组63例100眼，用0.3％盐酸洛美沙星滴眼液4次/日，1滴/次。试验结果提示(1)试验组治疗愈率(80.58％)优于对照组(65.00％)，两组间有明显差异，0.01＜P＜0.05(P＝0.017)。
(2)细菌性结膜炎试验组眼痛异物感消失率和平均消失时间优于对照组试验组眼痛异物感消失率83.72％，对照组64.10％，P＝0.048；试验组眼痛异物感平均消失时间5.33±2.00天，对照组6.36±1.50天，P＝0.0336，均有统计学意义。
(3)细菌性结膜炎试验组流泪消失率优于对照组试验组流泪消失率91.84％，对照组75.00％，P＝0.041，有统计学意义。
(4)细菌性结膜炎试验组结膜充血改善情况明显优于对照组试验组结膜充血平均下降1.76分对照组平均下降1.25分，P＝0.0011。
(5)记分统计细菌性结膜炎试验组分泌物消失情况(平均下降1.64分)显著优于对照组(平均下降1.33分)，P＝0.0083。
(6)试验组用药后综合疗效优于对照组，试验组痊愈率80.58％，有效率98.06％，而对照组治愈率、有效率分别为65.00％和92.00％，P＜0.01，有明显统计学意义，这与试验组药物在结膜囊停留时间较长有关。
(7)局部反应以刺激感为主，试验组0例()，对照组5例(7.9％)，两组有明显差异。
上述试验结果表明，0.3％洛美沙星眼用凝胶疗效确切，无刺激性，产品稳定，附着时间长，不影响视力，不易外溢，配方组成合理，配制简单，未发现全身不良反应。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1盐酸洛美沙星3.3g卡波姆941 6gNaOH(10mol/L) 约10mlNaCl6g尼泊金甲酯 0.5g蒸馏水 至1000g以上配方组成经过以下步骤可以制备成本发明的眼用凝胶制剂1000g，制备方法如下1.盐酸洛美沙星与氯化钠、氢氧化钠溶液一起搅拌均匀至全部溶解。
2.将卡波姆分散到①中，溶胀。
3.尼泊金甲酯加热溶解到水中，搅拌下加入到上述胶体中，混匀。
4.加热灭菌，降温，过滤，分装、包装，即得。
实施例2盐酸洛美沙星 5.3g卡波姆9416gNaOH(10mol/L)约10mlNaCl 6g尼泊金甲酯 0.5g蒸馏水 至1000g以上配方组成经过以下步骤可以制备成本发明的眼用凝胶制剂1000g，制备方法如下1.盐酸洛美沙星与氯化钠、氢氧化钠溶液一起搅拌均匀至全部溶解。
2.将卡波姆分散到①中，溶胀。
3.尼泊金甲酯加热溶解到水中，搅拌下加入到上述胶体中，混匀。
4.加热灭菌，降温，过滤，分装、包装，即得。
实施例3盐酸洛美沙星 1.6g卡波姆9416gNaOH(10mol/L)约10mlNaCl 6g尼泊金甲酯 0.5g蒸馏水 至1000g以上配方组成经过以下步骤可以制备成本发明的眼用凝胶制剂1000g，制备方法如下a)盐酸洛美沙星与氯化钠、氢氧化钠溶液一起搅拌均匀至全部溶解。
b)将卡波姆分散到①中，溶胀。
c)尼泊金甲酯加热溶解到水中，搅拌下加入到上述胶体中，混匀。
d)加热灭菌，降温，过滤，分装、包装，即得。
权利要求
1.一种洛美沙星的眼用凝胶制剂，其特征在于，由洛美沙星和适合制成眼用凝胶的药物可接受的载体组成。
2.权利要求1的眼用凝胶制剂，其特征在于，所述洛美沙星是盐酸洛美沙星。
3.权利要求1的眼用凝胶制剂，其特征在于，所述适合制成眼用凝胶的药物可接受的载体是使洛美沙星的眼用凝胶制剂稳定又较少刺激性的载体。
4.权利要求3的眼用凝胶制剂，其特征在于，使洛美沙星的眼用凝胶制剂稳定又较少刺激性的载体是卡波姆，NaOH，NaCl，尼泊金甲酯和水。
5.权利要求4的眼用凝胶制剂，其特征在于，其中的卡波姆是卡波姆941。
6.权利要求5的眼用凝胶制剂，其特征在于，配方组成如下盐酸洛美沙星 1.6-5.3g卡波姆941 6g10mol/L的NaOH 10mlNaCl6g尼泊金甲酯0.5g蒸馏水至1000g。
7.权利要求6的眼用凝胶制剂，其特征在于，其中盐酸洛美沙星的量为3.3g。
8.权利要求4的眼用凝胶制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤①盐酸洛美沙星与氯化钠、氢氧化钠溶液一起搅拌均匀至全部溶解；②将卡波姆分散到①中，溶胀；③尼泊金甲酯加热溶解到水中，搅拌下加入到上述胶体中，混匀；④加热灭菌，降温，过滤，分装、包装，即得。
9.权利要求8的制备方法，其特征在于，其中各组分的配比如下盐酸洛美沙星 1.6-5.3g卡波姆941 6g10mol/L的NaOH 10mlNaCl6g尼泊金甲酯0.5g蒸馏水至1000g。
10.权利要求9的制备方法，其特征在于，其中盐酸洛美沙星的量为3.3g。
全文摘要
本发明涉及一种洛美沙星眼用凝胶制剂，该制剂由洛美沙星和适合制成眼用凝胶的药物可接受的载体组成，配方组成中，包括卡波姆941，NaOH，NaCl，尼泊金甲酯。
文档编号A61P31/00GK1742727SQ20051010330
公开日2006年3月8日 申请日期2005年9月16日 优先权日2005年9月16日
发明者杨倬英, 顾颉, 鲍晓芳 申请人:南京白敬宇制药有限责任公司