专利名称：5-芳基吲哚衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及吲哚衍生物及其制备方法和用于其制备的中间体，还涉及含有此吲哚衍生物的药物组合物以及其药物用途。本发明的活性物质可用于治疗偏头痛和其他疾病。
美国专利4,839,377和4,855,314和欧洲专利申请公开号313397报道了5-取代3-氨基烷基吲哚。据报道，此化合物可用于治疗偏头痛。
英国专利申请040279报道了3-氨基烷基-1H-吲哚基-5-硫代酰胺和羧酰胺。据报道，此化合物可用于治疗高血压，Raymonel症和偏头痛。
欧洲专利申请公开号303506报道了3聚氢化吡啶基-5-取代-1H-吲哚。据报道，此化合物具有5-HT1受体兴奋作用和血管收缩作用并可用于治疗偏头痛。
欧洲专利申请公开号354777报道了N-哌啶基吲哚基乙基烷基氨磺酰衍生物。据报道，此化合物具有5-HT1，受体激动作用和血管收缩作用作用并可用于治疗头痛。
欧洲专利申请公开号438230、494774和497512报道了吲哚基取代的五元杂芳族化合物。此化合物具有5-HT1-likc受体激动作用并可用于治疗偏头痛及其他疾病，其中指明了对这些受体的选择性激动作用。
欧洲专利申请公开号313397报道了5-杂环吲哚衍生物。此化合物对治疗和预防偏头痛、头痛(cluster headache)及血管疾病引起的头痛有优越的作用。此化合物对“5-HT1类似物”有优越的受体激动作用。
国际专利申请PCT/GB91/00908和国际专利WO91/18897报道了5-杂环吲哚衍生物。此化合物对治疗和预防偏头痛、头痛及由血管疾病引起的头痛有优越的作用。这些化合物也对“5-HT1-类似物”有优越的受体激动作用。
欧洲专利申请公开号457701报道了芳氧基胺衍生物，其对5-HTID受体具有很好的亲和性。这些化合物可用于治疗与5-羟色胺受体的机能障碍有关的疾病，如偏头痛。
欧洲专利申请公开号497512A2报道了作为5-HT1类似物受体的选择性激动剂的咪唑、三唑和四唑。这些化合物可用于治疗偏头痛和相关疾病。
国际专利申请WO9300086报道了作为5-HT1受体激动剂的一组四氢卡巴腙衍生物，其可用于治疗偏头痛及相关疾病。
Y，Yang等人在《杂环》，Vol.34，1395(1992)报道了用钯催化的交叉偶合反应合成5-芳基吲哚。
本发明涉及下式化合物及其药用盐 其中A、B、D、E和F为相互独立的N或C原子；R1为H、C1-C6烷基、-(CH2)nR7或C1-C3烷基芳基；R2、R3、R4、R5和R6为相互独立的H、C1-C6烷基、芳基、C1-C3烷基芳基，卤素(如FCl，Br或I)，氰基，-硝基，-(CH2)mNR8R9，-(CH2)mOR9，-SR9，-SO2NR8R9，-(CH2)mNR8SO2R9，-(CH2)mNR8CO2R9，-(CH2)mNR8COR9，-(CH2)mCONR7R9或-(CH2)mCO2R9；R2和R3、R3和R4、R4和R5、R5和R6可共成一个五至七元烷基环、六元芳环、含1个N、O或S杂原子的五至七元杂环，或含1或2个N、O或S杂原子的五元或六元杂芳环；R7为OR10、-SR10、-SO2NR10R11、-NR10SO2R11、-NR10CO2R11、-NR10COR11、-CONR10R11或-CO2R10；R8、R9、R10和R11为相互独立的H、C1-C6烷基或C1-C3烷基芳基；m为0、1或2；n为2，3或4；上述芳基及上述烷基芳基中的芳基部分为相互独立的苯基或取代苯基，所述取代苯基的取代基可为1-3个C1-C4烷基、卤素(如F、Cl、Br或I)、羟基、-氰基、羧酰氨基、硝基、或C1-C4烷氧基。这些化合物为选择5-HT1D受体的强5-HT1激动剂并可用于治疗偏头痛及其他疾病。
本发明化合物包括所有或I的光学异构体(如在手性位置的R和S的立体构型)和外消旋、非对映、并向异构的混合物。
除非特别指出，在此所指的烷基和烯基以及在此所指的其他基团(如烷氧基)中的烷基部分为线性或支链的，也可为环状的(如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)或为线性的或支链的但含有环状部分。
本发明的优选化合物为式I化合物，其中B或E为N原子；A或F为C原子；R1为H、C1-C3烷基或-(CH2)2OCH3。
特别优选下列化合物3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚；5-(嘧啶-5-基)-3-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；3-〔N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基〕-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚；3-(N-乙基吡咯烷-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚；5-(3-氰基吡啶-5-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；5-(3-氰基吡啶-5-基)-3-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；5-(3-氰基吡啶-5-基)-1H-3-〔N-(2-甲氧乙基)吡咯烷-3-基〕-吲哚；3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-5-(1，2，4-三嗪-3-基)-1H-吲哚。
本发明也涉及下式化合物 其中X为卤素原子〔Cl、Br、I〕或-OSSO2CF3，R12为H、甲基或苄基。这些化合物为制备式I化合物的中间体。
本发明还涉及治疗高血压、抑郁症、焦虑症、饮食疾病、肥胖症、药物滥用、头痛、偏头痛、疼痛、慢性阵发性偏头痛及血管疾病引起的头痛的药物组合物，该药物组合物含有效治疗这些症状的式I化合物或其能有效治疗这些疾病的药用盐和药用载体。
本发明还涉及治疗高血压、抑郁症、焦虑症、饮食疾病、肥胖症、药物滥用、头痛、偏头痛、疼痛、慢性阵发性偏头痛及血管疾病引起的头痛的方法，此法为给需要治疗的哺乳动物(如人)给予可治疗这些疾病的有效量式I化合物或其药用盐。
本发明还涉及治疗由5-羟色胺的神经传递缺乏引起的疾病(如，抑郁症、焦虑症、饮食疾病、肥胖症、药物滥用、头痛、偏头痛、疼痛、慢性阵发性偏头痛及血管疾病引起的头痛)的方法，此法为向需要治疗的哺乳动物(如人)给予一定量的可有效治疗这些疾病的式I化合物或其药用盐。
本发明还涉及治疗由5-羟色胺神经传递缺乏引起的疾病(如抑郁症、焦虑症、饮食疾病、肥胖症、药物滥用、头痛、偏头痛、疼痛、慢性阵发性偏头痛及由血管疾病引起的头痛的方法，此法为向需要这种治疗的哺乳动物(如人)给予一定量的可有效治疗这些疾病的式I化合物或及药用盐。
经下述反应路线制备式I化合物
在惰性溶剂里，通过将X为卤素原子〔Cl、Br、I〕或-OSO2CF3的式IV化合物与R12为H、甲基或苯甲基的式V化合物缩合，可制备X和R12有如上定义的式III化合物。适合的惰性溶剂包括C1-C3醇、乙酸、甲酸和N，N-2甲基甲酰胺。优选溶剂为乙酸。通常在约65-154℃间进行反应，优选100℃-110℃。
在惰性溶剂中，通过将R12为如上定义的式III化合物还原，可制备X和R12为上述定义的式II化合物。适当的还原剂包括LiAlH4、氢硼化锂、二硼烷。优选LiAlH4作还原剂。适当的惰性溶剂包括四氢呋喃、二噁烷、乙醚等。优选四氢呋喃为溶剂。通常在约25-100℃间进行此反应，优选65℃。
通常在碱存在下，如氯化锂和丁基羟基甲苯〔即2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚，BHT〕，在惰性溶剂中，通过用六甲基二锡进行过渡金属催化插入反应，由A、B、D、E、F、R2、R3、R4、R5和R6如上述定义，Z为卤素〔氯，溴、碘〕或OSO2CF3的式VII化合物，可制备A、B、D、E、F、R2、R3、R4、R5和R6如上述定义的式VI化合物。适当的催化剂为钯(II)和钯(O)系列，如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、氯化二(三苯基膦)钯(II)和四(三苯基膦)钯(O)。优选催化剂为四(三苯基膦)钯(O)。适当的惰性溶剂包括醚，如四氢呋喃和二恶烷、乙腈，N，N-二甲基甲酰胺及N-甲基吡咯烷-2-酮。优选溶剂为二噁烷。适用的碱包括叔胺、碳酸氢钠和碳酸钠。优选的碱为三乙胺。通常在约70-210℃间进行该反应，优选约90-154℃。
通常在碱存在下，如氯化锂和丁基羟基甲苯〔即2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚，BHT〕，在惰性溶剂中，将X和R12如上述定义的式II化合物与A、B、D、E、F、R2、R3、R4、R5和R6为上述定义的式VI化合物进行过渡金属催化的芳基交叉偶联反应，可制备A、B、D、E、F、R2、R3、R4、R5、R6和R12如上述定义的式Ia化合物。适用催化剂的钯(II)和钯(O)系列，如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、氯化二(三苯基膦)钯(II)，四(三苯基膦)钯(O)。催化剂优选氯化二(三苯基膦)钯(II)。适用的惰性溶剂包括乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷-2-酮。惰性溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺。适用的碱包括叔胺、碳酸氢钠、和碳酸钠。优选的碱为三乙胺。通常在约70-210℃间进行此反应，优选90-154℃。
在惰性溶剂中用氢源和过渡金属催化剂通过用R13为C1-C5烷基、-(CH2)nR7或C1-C2烷基芳基、S为1，2或3、R7为上述定义的式R13CHO的醛、将R12为苄基、A、B、D、E、F、R2、R3、R4、R5、和R6为上述定义的式Ia化合物进行还原胺化，从而制备A、B、D、E、F、R1、R2、R3、R4、R5和R6为上述定义的式Ib化合物。适用的催化剂包括Pd-C，阮内镍、氧化铂和氢氧化钯碳。优选催化剂为氢氧化钯碳。适用的氢源包括氢气、甲酸铵和甲酸。优选氢源为约1-3大气压的氢气。3大气压为优选压力。适宜的溶剂包括C1-C4醇、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮。乙醇为优选溶剂。通常在约25-100℃进行此反应，优选约25-50℃。
可直接购得式IV、V和VII化合物，也可由熟悉此工艺的人用已知方法制备。可直接购得R13为上述定义的式R13CHO醛，也可由熟悉此工艺的人用已知方法制备。
除非特别指出，上述反应的压力无严格定义。通常在约1-3大气压间进行此反应，优选环境压力(约1大气压)。
碱性的式I化合物可与各种无机和有机酸形成各种不同的盐。尽管这些盐必须为动物用药的药用盐，实际上，经常有必要先将式I化合物从反应混合物中分离出来而作为非药用盐，然后直接用碱性试剂将后者还原为游离碱性化合物，最后将此游离碱变为药用酸加成盐。在水性溶媒或适当有机溶剂中，如甲醇或乙醇中，将此碱性化合物与计量的所选无机或有机酸反应，从而方便地制备本发明的碱性化合物的酸加成盐。小心蒸去溶剂，得到所需的固态盐。
用于制备本发明的碱性化合物的药用酸加成盐的酸为那些可形成无毒酸加成盐的酸，即可形成含药回阴离子的盐的酸，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐或酸式柠檬酸盐、酒石酸盐或湎石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、萄糖酸盐、蔗糖酸盐、苯甲酸盐、甲基磺酸盐和Tamoate盐〔即1，1＇-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)〕。
酸性的式I化合物，如其中的R2含一个羧酸基，其可与各种药用阳离子形成碱式盐。这种盐的实例为碱金属或碱土金属盐，特别是钠和钾盐。可用已知方法制备这些盐。在制备本发明药用碱式盐中用作反应剂的碱为那些与此处所述的式I酸性化合物形成无毒碱的碱。这些无毒碱式盐包括从诸如钠、钾、钙和镁等药用阴离子衍生出的那些盐。通过将相应的酸性化合物与含所需药用阳离子的水溶液反应，然后优选在减压下将所得溶液蒸发至干，从而方便地制备出这些盐。同样，也可通过将酸性化合物的低级链烷醇溶液与所需碱金属烷氧化物混合，用与上述相同方法将所得溶液蒸发至干，从而制备这些盐。在这两种情况下，优选使用化学计量的试剂，以确保使所需最终产物获得最大的收率。
式I化合物及其药用盐(在上下文中，也指本发明的活性化合物)为有效的精神治疗剂和对5-HT1D受体具有选择性的强5-羟色胺(5-HT1)兴奋剂，也可用于治疗抑郁症，焦虑症、饮食疾病、肥胖症、药物滥用、头痛、偏头痛、慢性阵发性偏头痛和各种血管疾病引起的头痛、疼痛、及由5-羟色胺神经传递缺陷所引起的其他疾病。此化合物还可为中枢作用的抗高血压剂和血管舒张剂。通过测定其在收缩从够分离出的隐静脉条中的模仿sumatriptan的程度，来评价作为抗偏头痛药的本发明活性化合物〔P.P.A.Hunphvey etal.Br.J.Phnunacol，94，1128(1988)〕。可用一种已知的偏头痛兴奋剂mettiothopin阻断此作用。已知Sumatziptm可用于治疗偏头痛及对麻醉狗的颈动脉血管阻滞有选择性增加。此被认为是其功效的基础〔W.Fenwick etal，Br.J.Phenmcol，96，83(1989)〕。
如Mazkowitz etal，J.Neuzosci，I(12)，4129-4136(1987)所述，通过对荷兰猪硬脑膜进行三叉神经神经节单测电刺激而得到的血浆蛋白质外渗反应来评价本发明的活性化合物。用此测定方法可从强度和功效上测定其模仿Sumatziptan的程度。
可用体外受体结合分析来测定5-羟色胺5-HT1兴奋剂的功效，对于5-HT1A受体，用大鼠皮层作受体源，用〔3H〕-8-OH-DPAT作放射性配体〔O.Hoyez etal，Ew.J.Phanm.Vol.118，13(1985)〕，对于5-HTID受体，用牛尾作受体源，用〔3H〕5-羟色胺作放射性配体〔R.E.Heuving and S.J.Pevontka，J.Neuzoscicnce，Vol.7，894(1987)〕。在两种结合分析中，同亲和(IC50S)为250nM以下的试剂测定5-HT激动剂的活性。
可用已知方法，用一种或多种药物载体将本发明的组合物制成制剂。因而本活性化合物可被制成口服、颊部、鼻内、胃肠外(如静内、肌内或皮下)或直肠给药的制剂，或吸入或吹入的适宜制剂。
对于口服给药，本药物组合物可被制成片剂或胶囊剂，这通过已知方法使用药用赋形剂来制备，赋形剂如粘合剂(如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(如乳糖、微量纤维素或磷酸钙)；润滑剂(如硬脂酸镁、滑石或硅石)；崩解剂(如马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)或湿润剂(如十二烷基硫酸钠)。可用常用方法进行片剂的包衣。口服的液体制剂可为溶液剂、浆剂或混悬剂，或其可为干品，在使用前再用水或其他载体配制成液体制剂。这种液体制剂可用常用方法制备，并选用药用添加剂，如悬浮剂(如山梨醇浆、甲基纤维素或氢化食用脂肪)；乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)；无水载体(如杏仁油、油性酯或乙醇)；和防腐剂(如甲基或丙基羟基苯甲酸酯或山梨酸)。
对于颊部给药，可用已知方法将组合物制成片剂或锭剂。
对于以注射而进行的胃肠外给药，包括异管插入法或输注法，也可将本发明的活性化合物制成注射制剂。此注射制剂可以为加有防腐剂的单位剂量制剂，如安瓶或多剂量容器。本组合物可在水性或油性载体中制成混悬剂、溶液剂或乳剂，并可含有制剂用试剂，如悬浮剂稳定剂和/或分散剂。同样，本活性组分也可以粉末形式，在使用前用适当载体，如无菌无热原质水，重新配制。
本发明的活性化合物也可制成直肠给药制剂，如栓剂或阻滞灌肠剂，如含常用栓剂基，如可可脂或其他甘油酯。
对于鼻内或吸入给药，可将本发明的活性化合物以溶液或悬浮液装于泵式喷雾器中，患者挤压或抽吸后可方便地给药，或以压力容器或喷雾器中的气雾剂喷雾形式给药，可选用合适的推进剂，如，二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷、2氯四氟乙烷，CO2或其他适用气体。对于压力气雾剂，可以阀门定量释放来制定剂量单位。压力器或喷雾器可装入活性化合物的溶液或悬混剂。用本发明化合物和乳糖或淀粉等适宜粉末基的混合粉末制备用作吸入剂或吹入剂的胶囊和药筒(如从明胶制备)。
用于治疗成人上述疾病(如偏头痛)的本发明活性化合物的口服、胃肠外或颊部给药的用量应为0.1-200mg活性成分/单位剂量，其可每天服用1-4次。
用于治疗成人上述疾病(如偏头痛)的气雾剂优选将计量剂量或气雾剂的”气团含的本发明化合物20μg-1000μg间。用气雾剂给药的全天剂量应在100μg-10mg间。可每天数次给药，如2，3，4或8次，每次给入1，2或3个剂量。
下列实例将对本发明化合物的制备作一说明，但绝不对所阐述内容的范围作任何限制。商品试剂无需精制便可使用。熔点未修正。NMR数据以每兆(d)分别记录并以样品溶剂的氘锁峰作参照。在室温，用氘化钠线(589nm)测定比旋度。除非特别指出，所有质谱均在电子碰撞(EI，70eV)条件下测定。色谱为用32-63μm硅胶装填并在通N2(闪式谱)条件进行柱色谱。室温为20-25℃。
实例13-(N-甲基吡咯烷-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚在通N2下，将含有5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(0.450g，1.86mmol)、5-三甲基甲锡烷基嘧啶(0.518g，1.86mmol)，氯化双(三苯基膦)钯(II)(0.100g)、三乙胺(0.84ml，6.03mmol，3.2eq)，氯化锂(0.254g)和溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(8ml)的2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(3.0g)的混合物回流加热4小时。将得到的反应混合液减压蒸发，将残留物进行由约25g硅胶组成的柱层析，用9∶1∶0∶1〔二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵〕洗脱，得到呈浅白色固体的标题化合物(0.089g，0.32mmol，17％)m.p140.0-143.0℃；TLCRf＝0.20在9∶1∶0∶1(二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵〕；′HNMR(CD3OD)δ9.05(S，2H)，9.03(S，1H)，7.87(d，J＝1.1H2，1H)，7.47(d，J＝8.4Hz，1H)，7.39(dd，J＝1.6和8.5Hz，1H)，7.16(S，1H)，4.90(S，1交换H)，3.78-3.66(m，1H)，3.16(t，J＝8.7H2，1H)，2.92-2.84(m，1H)，2.72-2.59(m，2H)，2.42(S，3H)，2.42-2.33(m，1H)，2.10-1.99(m，1H)13CNMR(CD3OD)d 156.6，155.9，138.9，137.7，129.0，125.4，123.2，121.4，119.7，118.7，113.6，63.5，57.1，42.6，36.3，33.2；FABLRMS(m/z，相对强度)279(〔MH〕，100)；C17H18N4的HRMS计算值278.1533，实测值278.1520。
实例25-(5-氰基吡啶-3-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚在通N2下，将含有5-溴-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚(0.500g，1.79mmol)、5-氰基-3-三甲基甲锡烷基吡啶(0.525g，1.97mmol，1.1eq)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(0.628g，0.90mmol，0.5eq)、三乙胺(1.19ml、8.59mmol、4.8eq)、氯化锂(0.235g，5.55mmol，3.1eq)和溶于无水乙腈(5ml)的2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(40mg)的混合物回流加热20hc。将所得反应混合物减压蒸发，将残留物进行用硅胶(约50g)的柱层析，用9∶1∶0.1〔二氯甲基/甲醇/氢氧化铵〕洗脱，得到透明浅棕色油状标题化合物(0.060g，0.2mmol，11％)LRMS(m/z，相对强度)302(M+，29)，245(8)，57(100)；C19H18N4的HRMS计算值302.1528，实测值302.1533。
实例35-溴-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚在0℃下，将3-(5-溴吲哚-3-基)-N-甲基琥珀酰亚胺(4.00g，13.02mmol)分批小心加到搅拌着的氢化锂铝(1.10g，29.0mmol，2.2eq)的无水四氢呋喃(60ml)的混合物中。在通N2下，将得到的反应混合物回流加热2hr。将反应混合物冷却，小心缓慢加入硫酸钠·10水合物(约20g)，再加入水(约2ml)和乙酸乙酯(200ml)。在室温通N2下，搅拌此反应混合物2h2，然后用CeliteR过滤。减压蒸发滤液；得到浅白色固态的标题化合物(2.64g，9.46mmol，73％)m，p.163.0-164.0℃；TLCRf＝0.30在9∶1∶0.1〔二氯甲烷/甲醇/氢氧化锂〕；1HNMR(DMSO-d5)δ11.0(brm，NH)，7.74(d，J＝1.3Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，1H)，7.20(brs，1H)，7.15(dd，J＝1.7和8.6H2，1H)，3.55-3.45(m，1H0，2.88(t，J＝8.2Hz，1H)，2.62-2.42(m，3H)，2.29(S，3H)，2.28-2.21(m11H)，1.90-1.80(m，1H)；13CNMR(DMSO-d6)，d135.4，128.2，123.4，122.9，121.1，118.3，113.5，110.8，62.6，56.0，42.1，34.4，32.2；C13H15BrN2的HMRS计算值278.0415，实测值278.0355。
实例43-(5-溴吲哚-3-基)-N-甲基琥珀酰亚胺在通N2下，将溶有5-溴吲哚(4.00g，0.40mmol)和N-甲基马来酰亚胺(5.00g，45.00mmol，2.2eq)的冰醋酸(50ml)溶液回流加热120小时。将得到的反应混合物减压蒸馏，在二醚/二氯甲烷(9∶1,200ml)溶液中剧烈搅拌此残留物2小时。将不溶物过滤得到浅黄色固态的标题化合物(4.34g，14.13mmol，69％)m.p.196.0-197.0℃；TLCRf＝0.3，在乙醚；1HNMR(CDCl3)δ8.35(brm，NH)，7.56(d，J＝1.5Hz、1H)，7.29(ddJ＝1.7和8.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.08(brs1H)、4.26(dd J＝5.1和9.4Hz，1H)，3.28(dd，J＝9.4和18.3Hz，1H)，3.11(S，3H)，2.87(dd，J＝5.1和18.3Hz，1H)；FABLRMS Cm/z，相对强度，NH4+作离子源，326(〔M(带81Br)·NH4+〕，100)，324(〔M(带79Br)NH4〕+，96)，309(〔M(带81Br)·H〕+，21)，307(〔M(带79Br)·H〕+，20)，C13H11BrN2O2分析计算值C，50.84；H.3.61；N，9.12，实测值C，50.67；H，3，43；N，9.00。
实例55-三甲基甲锡烷基嘧啶在通N2下，将含有5-溴嘧啶(4.00g，25.16mmol)六甲基二锡(9.06g，27.67mmol，1.1eq)、氯化锂(1.27g，30.19mmol，1.2eq)，四(三苯基膦)钯(O)(1.13g，0.98mmol，0.04eq)和溶于无水二噁烷(45ml)的2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(0.08g)的混合物加热回流16小时。将得到的反应混合物蒸发，将残留物进行用硅胶(约250g)的柱层析，用乙酸乙酯/正己烷(1∶1)洗脱，从而得到透明的浅黄色液态的标题化合物(4.75g，19.6mmol，78％)TLCRf＝0.6在乙酸乙酯/正己烷1∶1中；1HNMR(CDCl3)89.11(S，1H)，8.70(S，2H)，0.38(S，9H)。
实例65-氰基-3-三甲基甲锡烷基吡啶在通N2下，将含有3-溴-5-氰基吡啶(0.58g，3.17mmol)〔C，Zuat and J.P.Witaut，Rev，Pcav.chim，74，1062(1955)〕，氯化锂(0.161g，3.80mmol，1.2eq)，2，6-二-叔丁基-4-甲基苯酚(12mg)，四(三苯基膦)钯(0)(0.145g，0.13mmol，0.04eq)和溶于无水二噁烷(6ml)的六甲基二锡(1.14g，3.49mmol，1.1eq)的混合物加热回流4.5h2。将得到的反应混合物减压蒸发，将残留物进行用硅胶(约50g)的柱层析，用3∶1〔正己烷/乙醚〕洗脱，从而得到白色固态的标题化合物(0.68g，2.55mmol，80％)m.p.77.0-79.0℃；IR(KBr)2231cm-1；Rf＝0.4在乙醚中；1HNMR(CDCl3)δ8.79-8.77(m，2H)，8.01(dd J＝2.1和1.5Hz，1H)，0.38(S，9H)；13CNMR(CDCl3)δ158.4，151.7，146.4，138.3，117.1，110.3，3.0。
权利要求
1.下式化合物及其药用盐 其中A、B、D、E、F为相互独立的N或C；R1为H、C1-C6烷基、-(CH2)nR7或C1-C3烷基芳基；R2、R3、R4、R5和R6这相互独立的H、C1-C6烷基、芳基、C1-C3烷基芳基、卤素原子、氰基、硝基、-(CH2)mNR8R9、-(CH2)mOR9、-SR9、-SO2NR8R9、-(cH2)mNR8SO2R9、-(CH2)mNR8CO2R9、-(CH2)mNR8COR9、-(CH2)mCONR7R9或-(CH2)mCO2R9；R2和R3、R3和R4、R4和R5与R5和R6可共成一个五元至七元烷环，六元芳环，五至七元杂烷环，其中含有一个或二个杂原子N、O或S，或五至六元杂芳环；其中含有1个或2个杂原子N、O或S；R7为-OR10、-SR10、-SO2NR10R11、-NR10SO2R11、-NR10CO2R11、-NR10COR11、-CONR10R11或-CO2R10；R8、R9、R10和R11为相互独立的H、C1-C6烷基、或C1-C3烷基芳基；m为0、1或2；n为2、3或4；上述芳基和上述烷基芳基的芳基部分为相互独立的苯基或取代苯基，而取代苯基的取代基可为1个至3个C1-C4烷基，卤素原子、羟基、氰基、羧酰胺基、硝基或C1-C4烷氧基。
2.权利要求1所述化合物，其中B或E为N；A或F为C；R1为H、C1-C3烷基或-(CH2)2OCH3。
3.权利要求1所述化合物，所述化合物为3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚；5-(嘧啶-5-基)-3-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；3-〔N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基〕-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚；3-(N-乙基吡咯烷-3-基)-5-(嘧啶-5-基)-1H-吲哚；5-(3-氰基吡啶-5-基)-3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；5-(3-氰基吡啶-5-基)-3-(吡咯烷-3-基)-1H-吲哚；5-(3-氰基吡啶-5-基)-3-〔N-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-3-基〕-1H-吲哚；3-(N-甲基吡咯烷-3-基)-5-(1，2，4-三嗪-3-基)-1H-吲哚。
4.可治疗高血压、抑郁症、焦虑症、饮食疾病肥胖症、药物滥用、头痛、偏头痛、疼痛、慢性阵发性偏头痛和由血管疾病引起的头痛的药用组合物，其含有一定量的能有效治疗这些疾病的权利要求1所述化合物和药用载体。
5.可治疗由血清素神经传递缺乏而引起的疾病的药用组合物，其含有一定量的权利要求1所述的治疗这种疾病的化合物及药用载体。
6.治疗高血压、抑郁症、焦虑症、饮食疾病、肥胖症、药物滥用、头痛、偏头痛、疼痛、慢性阵发性偏头痛和由血管疾病而引起的头痛的方法，该法为向需要这种治疗的哺乳动物施以一定量的权利要求1所述的能有效治疗此种疾病的化合物。
7.治疗由血清素神经传递缺乏引起的疾病的方法，该法为向需要这种治疗的哺乳动物施以一定量的权利要求1所述的能有效治疗此种疾病的化合物。
8.下式化合物 其中X为卤素原子或-OSO2CF3，R12为H、甲基或苯甲基。
全文摘要
式I化合物和其药用盐，其中A、B、D、E和F为相互独立的N或C原子；R这些化合物可用于治疗偏头痛和其它疾病并且是新的。这些化合物可作为精神病治疗剂和强的5-羟色胺(5-HT
文档编号A61P43/00GK1129933SQ94193224
公开日1996年8月28日 申请日期1994年7月4日 优先权日1993年8月31日
发明者J·E·马考 申请人:辉瑞大药厂