专利名称：兽用肠靶向抗菌微丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种动物用抗菌药物及其制备方法，具体涉及一种兽用肠靶向抗菌微丸及其制备方法，属于兽药技术领域。
背景技术：
沃尼妙林(Valnemulin )是新一代截短侧耳素(pleuromutilin)类半合成抗生素，属二萜烯类，与泰妙菌素属同一类药物，是动物专用抗生素。沃尼妙林抗菌谱广， 对G+、G—和支原体菌均有作用，主要用于预防与治疗由猪痢疾短螺旋体引起的痢疾、猪肺炎支原体引起的肺炎、结肠菌毛样短螺旋体引发的猪结肠炎、细胞内劳森菌引发的猪增生性回肠炎，由禽败血支原体引起的慢性呼吸道疾病，由多杀性巴氏杆菌、胸膜肺炎放线杆菌、 副猪嗜血杆菌引起的继发性肺炎，溶血性巴氏杆菌引起的羊和牛的肺炎，由猪滑液支原体多发性关节炎等。特别是支原体属和螺旋体属高度敏感。EMEA资料显示，425 250 mg/kg 沃尼妙林防治猪喘气病，生长率提高了 69Γ13%、饲料转化率提高40%、肺部病变积减少40%。 此外,Poulsen等研究发现,沃尼妙林可与病原微生物核糖体23sRNA的V区结合,阻止转肽酶在tRNAs的CCA-末端的准确定位，从而抑制病原微生物蛋白质的合成，致使其死亡，与作用于30s亚基的抑杀菌药物联合应用，具有协同作用。金霉素(Chlortetracycline),又称氯四环素，属四环素类中衍生物的一种，为黄色或金黄色结晶，味苦，遇光色渐变暗，在水或乙醇中微溶，在丙酮、乙醚或三氯甲烷中几乎不溶。金霉素抗菌谱广，对阳性菌、阴性菌、螺旋体、立克次氏体、支原体、衣原体、某些原虫等均可产生抑制作用。金霉素主要与微生物的30S小亚基A位结合，进而干扰氨基酰tRNA 与30S小亚基结合，使氨基酰tRNA不能进入mRNA上的受位，抑制了蛋白质合成时肽链的延长；金霉素还可以阻止已合成的蛋白质肽链释放，金霉素对70S核蛋白体的作用更为敏感， 因此，金霉素能够选择性抑制敏感微生物，具有良好的安全性能。金霉素与作用于50s亚基的药物合用具有协同作用。L0szl0 Stipkovits等证明沃尼妙林和金霉素联合用药明显优于其它用药方式，沃尼妙林+金霉素的组方以75mg/kg+400mg/kg综合效果最优。非靶向沃尼妙林在胃和十二指肠处基本被吸收，肝肠首过效应明显，生物利用度较低；胞内劳森菌、密螺旋体、结肠菌毛样短螺旋体和猪肺炎支原体主要寄生在回肠、回盲肠结合处、结肠和肺脏，沃尼妙林在该处的药物浓度较低；此外，沃尼妙林抗菌谱相对较窄。

发明内容
针对以上不足，本发明提供了一种兽用肠靶向抗菌微丸，该微丸进行了盐酸沃尼妙林和盐酸金霉素的靶向复方设计，试验证明，靶向设计有效降低了盐酸沃尼妙林的肝肠首过效应、提高了生物利用度、提高了其在病原微生物寄生部位的药物浓度；复配不仅增加了抑菌范围，而且增强了治疗效果，显著高于单独使用盐酸沃尼妙林或盐酸金霉素和两者的简单复配。本发明还提供了该微丸的制备方法，该方法根据微丸的结构进行设计，最大程度的保证了药物的治疗效果。本发明微丸由盐酸沃尼妙林丸芯(简称丸芯，下同)、肠靶向包衣层、盐酸金霉素药物层和外包衣层组成，所述肠靶向包衣层由丙烯酸树脂肠道靶向包衣材料和其他包衣材料组成，盐酸金霉素药物层由盐酸金霉素主药和辅料组成，外包衣层由包衣材料组成。具体技术方案如下
一种兽用肠靶向抗菌微丸，包括主药和辅料，其特征是所述主药为盐酸沃尼妙林和盐酸金霉素，盐酸沃尼妙林为微丸质量的I 5%，盐酸金霉素为盐酸沃尼妙林质量的5 16倍，微丸由内到外分别为盐酸沃尼妙林丸芯、肠靶向包衣层、盐酸金霉素药物层和外包衣层。具体的，所述盐酸沃尼妙林丸芯包括以下成分盐酸沃尼妙林30-45%，黏合剂 5-10wt%,崩解剂2-4wt%，填充剂50-65wt%，将上述成分以乙醇溶液制软材，制成丸芯，乙醇的浓度为75-95VO 1%。所述黏合剂为淀粉浆，崩解剂为羧甲淀粉钠，填充剂为淀粉和蔗糖的混合物，丙烯酸树脂为丙烯酸树脂II和III，抗静电剂为十二烷基磺酸钠，增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯。优选的，淀粉与蔗糖的质量比为I:O. 5-2，丙烯酸树脂II与丙烯酸树脂III的质量比为1-2: I。盐酸沃尼妙林丸芯制备中，乙醇的浓度为75_95vol%，填充剂与乙醇溶液的质量比为 O.5-2:1。所述肠靶向包衣层由肠靶向包衣液制成，肠靶向包衣液以乙醇溶液为溶剂，浓度为4-8%，溶质包括以下成分丙烯酸树脂65-70%，抗静电剂O. 2-0. 5%，增塑剂30_35%，乙醇的浓度为60-85vol%。所述盐酸金霉素药物层由盐酸金霉素药液制成，盐酸金霉素药液为浓度为 20% 40%的悬浊液，溶剂为水，溶质成分如下，各成分之和为100wt% :盐酸金霉素53-66wt%， 黏合剂5-10wt%，崩解剂2-4wt%，填充剂20-40wt%。外包衣层由外包衣液制成,外包衣液成分包括滑石粉4-6重量份，Eudragit (即尤特奇)8-12重量份，PEG6000(聚乙二醇6000) O. 5-1. 5重量份，聚山梨酯80盐酸金霉素质量的O. 08-0. 12%，去离子水2重量份，乙醇溶液140重量份，乙醇的浓度在50vol%以上。上述兽用肠靶向抗菌微丸中，包覆肠靶向包衣层后微丸增重5_20wt%，包覆盐酸金霉素药物层后其中所含的盐酸金霉素为盐酸沃尼妙林质量的5 16倍，包覆外包衣层后微丸增重3_13wt%0本发明提供了上述兽用肠靶向抗菌微丸的制备方法，其特征是包括以下步骤
(1)将主药和辅料分别粉碎，备用；
(2)丸芯的制备将盐酸沃尼妙林、填充剂、崩解剂和黏合剂混合均匀，用乙醇溶液制软材，通过挤出滚圆法制成丸芯；
(3)肠靶向包衣层的制备按配比配成肠靶向包衣液，对丸芯进行包衣，丸芯增重至 5-20wt%时停止包覆；
(4)盐酸金霉素药物层的制备按配比配成盐酸金霉素药液，进一步包覆上盐酸金霉素药物层，药物层中的盐酸金霉素满足与盐酸沃尼妙林的配比时停止包覆；
(5)外包衣层的制备按配比配成外包衣液，进一步包覆上外包衣层，微丸增重至 3-13wt%时停止包覆，得兽用梯度释放的肠靶向抗菌微丸。
上述方法中，制备丸芯时,挤出滚圆法的工艺条件为挤出速度35 45 r/min,滚圆速度40 50 r/min,滚圆时间2 6 min。上述方法中，通过流化包衣法制备肠靶向包衣层，工艺条件为喷液方式为底喷， 肠靶向包衣液流速3 5ml/min，进风压力O. 22、. 25 bar,进风温度40-55 °C，干燥温度 55 60°C，干燥时间2-4h。上述方法中，盐酸金霉素药物层和外包衣层通过流化包衣法进行，工艺条件为喷液方式均为底喷，盐酸金霉素药液或外包衣液流速均为3、mL/min,进风温度均为 40-55°C，雾化压力均为I. 3 I. 45bar。本发明通过对微丸结构(指微丸的核心为盐酸沃尼妙林丸芯，其上包覆肠靶向包衣层，再包覆有一层盐酸金霉素药物层，最外面是一层外包衣层)的设计实现了药物靶向释放的目的，有效降低了沃尼妙林的肝肠首过效应、提高了生物利用度、提高了其在病原微生物寄生部位的药物浓度。进一步的，通过对各层的厚度、辅料及其用量、药物的含量的选择使方案更加完整。在微丸中，盐酸沃尼妙林的含量在1-5%时最利于工业化应用，所选的辅料是符合药典要求的包衣材料，但通过对辅料及其用量的选择优化使微丸的靶向作用、释放效果更好。微丸中各层的增重对药物的释放程度有较大影响，为了平衡药物的释放和靶向的情况，通过大量实验确定了微丸中各层的增重。本发明药物所选辅料是惰性的，不会影响主药的效果，也不会对主药含量测定、药物稳定性产生影响。本发明以盐酸沃尼妙林和盐酸金霉素为药物有效成分，选择了合适的辅料，将药物制成微丸，微丸以盐酸沃尼妙林为核，盐酸金霉素包覆在其外，微丸在动物消化系统内呈梯度释放，盐酸金霉素先得到释放，被胃肠吸收，发挥治疗性作用和细胞色素P45tl酶的非特异性抑制作用，盐酸沃尼妙林在pH > 6. 8的肠道内(也是痢疾密螺旋体和胞内劳森菌等病原微生物的主要寄生部位)迅速地释放、吸收，既取得良好的肠道杀菌作用，结肠吸收的药物可以避开肝肠首过效应，提高盐酸沃尼妙林的血液浓度和生物利用度，又取得良好的全身性疾病的治疗效果。本发明制备方法，设计合理，易于操作，最大程度的保证了药物的治疗效果。
具体实施例方式下面，通过具体实施例对本发明进行进一步的阐述，应该明白的是，下述说明仅是为了解释本发明，并不对其内容进行限定。实施例I
按照本发明的技术方案，制备微丸，微丸中盐酸沃尼妙林的含量为5wt%，主药与辅料的用量关系见下表，所述辅料指的是除盐酸沃尼妙林和盐酸金霉素外微丸中含有的成分(例如填充剂、崩解剂、黏合剂等)
盐酸沃尼妙林盐酸金霉素辅料总量合计5 wt%26 wt 469 wt%IOO Wf O本发明微丸由盐酸沃尼妙林丸芯(简称丸芯，下同)、肠靶向包衣层、盐酸金霉素药物层和外包衣层组成，丸芯中含有主药盐酸沃尼妙林，其外包覆有肠靶向包衣层，肠靶向包衣层中含有聚丙烯树脂肠道靶向包衣材料(也可叫做肠靶向包衣材料)，可以使主药盐酸沃尼妙林在肠道中进行靶向释放，大大减少了前期在胃中和十二指肠的释放，提高了药物生物利用度。根据上表中微丸主药和辅料的用量关系，设计3种组方微丸，微丸中各成分的具体用量关系见下列各表。 丸芯组方为
权利要求
1.一种兽用肠靶向抗菌微丸，包括主药和辅料，其特征是所述主药为盐酸沃尼妙林和盐酸金霉素,盐酸沃尼妙林为微丸质量的I 5%，盐酸金霉素为盐酸沃尼妙林质量的5 16倍，微丸由内到外分别为盐酸沃尼妙林丸芯、肠靶向包衣层、盐酸金霉素药物层和外包衣层。
2.根据权利要求I所述的兽用肠靶向抗菌微丸，其特征是所述盐酸沃尼妙林丸芯包括以下成分盐酸沃尼妙林30-45%，黏合剂5-10wt%，崩解剂2-4wt%，填充剂50_65wt%，将上述成分以乙醇溶液制软材,制成丸芯；所述肠靶向包衣层由肠靶向包衣液制成，肠靶向包衣液以乙醇溶液为溶剂，浓度为 4_8%，溶质包括以下成分丙烯酸树脂65-70%，抗静电剂O. 2-0. 5%，增塑剂30-35% ；所述盐酸金霉素药物层由盐酸金霉素药液制成，盐酸金霉素药液为浓度为20°/Γ40%的悬浊液，溶剂为水，溶质成分如下，各成分之和为100wt% :盐酸金霉素53-66wt%黏合剂5-10wt%，崩解剂2-4wt%，填充剂20-40wt% ；外包衣层由外包衣液制成，外包衣液成分包括滑石粉4-6重量份,尤特奇8-12重量份，聚乙二醇6000 O. 5-1. 5重量份，聚山梨酯80盐酸金霉素质量的O. 08-0. 12%，去离子水2重量份，乙醇溶液140重量份。
3.根据权利要求I所述的兽用肠靶向抗菌微丸，其特征是包覆肠靶向包衣层后微丸增重5-20wt%，包覆盐酸金霉素药物层后其中所含的盐酸金霉素为盐酸沃尼妙林质量的 5 16倍，包覆外包衣层后微丸增重3-13wt%。
4.根据权利要求2所述的兽用肠靶向抗菌微丸，其特征是黏合剂为淀粉浆，崩解剂为羧甲淀粉钠，填充剂为淀粉和蔗糖的混合物，丙烯酸树脂为丙烯酸树脂II和III，抗静电剂为十二烷基磺酸钠，增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯。
5.根据权利要求4所述的兽用肠靶向抗菌微丸，其特征是淀粉与蔗糖的质量比为 1:0. 5-2，丙烯酸树脂II与丙烯酸树脂III的质量比为1-2:1。
6.根据权利要求2所述的兽用肠靶向抗菌微丸，其特征是盐酸沃尼妙林丸芯制备中， 乙醇的浓度为75-95vol%，填充剂与乙醇溶液的质量比为O. 5-2:1 ;肠靶向包衣液中，乙醇的浓度为60-85vol% ;外包衣液中，乙醇的浓度在50vol%以上。
7.—种权利要求2所述的兽用肠靶向抗菌微丸的制备方法，其特征是包括以下步骤(1)将主药和辅料分别粉碎，备用；(2)丸芯的制备将盐酸沃尼妙林、填充剂、崩解剂和黏合剂混合均匀，用乙醇溶液制软材，通过挤出滚圆法制成丸芯；(3)肠靶向包衣层的制备按配比配成肠靶向包衣液，对丸芯进行包衣，丸芯增重至 5-20wt%时停止包覆；(4)盐酸金霉素药物层的制备按配比配成盐酸金霉素药液，进一步包覆上盐酸金霉素药物层，药物层中的盐酸金霉素满足与盐酸沃尼妙林的配比时停止包覆；(5)外包衣层的制备按配比配成外包衣液，进一步包覆上外包衣层，微丸增重至 3-13wt%时停止包覆，得兽用梯度释放的肠靶向抗菌微丸。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是制备丸芯时，挤出滚圆法的工艺条件为挤出速度35 45 r/min,滚圆速度40 50 r/min,滚圆时间2 6 min。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是通过流化包衣法制备肠靶向包衣层，工艺条件为喷液方式为底喷，肠靶向包衣液流速3 5mL/min，进风压力O. 22、. 25 bar，进风温度40-55°C，干燥温度55 60°C，干燥时间2_4h。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征是盐酸金霉素药物层和外包衣层通过流化包衣法进行，工艺条件为喷液方式均为底喷，盐酸金霉素药液或外包衣液流速均为 3 5mL/min，进风温度均为40_55°C，雾化压力均为I. 3 I. 45bar。
全文摘要
本发明公开了一种兽用肠靶向抗菌微丸，包括主药和辅料，所述主药为盐酸沃尼妙林和盐酸金霉素，盐酸沃尼妙林为微丸质量的1～5%，盐酸金霉素为盐酸沃尼妙林质量的5～16倍，微丸由内到外分别为盐酸沃尼妙林丸芯、肠靶向包衣层、盐酸金霉素药物层和外包衣层。本发明还公开了其制备方法，通过方法与配方的结合，将盐酸沃尼妙林和盐酸金霉素制成微丸，微丸在动物消化系统内呈梯度释放，盐酸金霉素先得到释放，被胃肠吸收，盐酸沃尼妙林在pH≥6.8的肠道内迅速地释放、吸收，既取得良好的肠道杀菌作用，结肠吸收的药物可以避开肝肠首过效应，提高盐酸沃尼妙林的血液浓度和生物利用度，又取得良好的全身性疾病的治疗效果。
文档编号A61K31/65GK102600184SQ201210053048
公开日2012年7月25日 申请日期2012年3月2日 优先权日2012年3月2日
发明者张旭, 李明, 王永恒, 王炜, 赵才兵, 马景武 申请人:山东胜利股份有限公司