专利名称：含有苯氧芳酸类药物和牛磺酸的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有苯氧芳酸类药物和牛磺酸的组合物，以及该组合物在用于制备治疗血脂异常或代谢综合征(metabolic syndrome，MS)的生命体的药物中的应用。本发明属于药学领域。
背景技术：
血脂异常(dyslipdemia)是指血中总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)超过正常范围和/或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低于正常范围。血脂异常在动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)的发生发展及其引起的心血管事件(cardiovascularevents，CVE)中起着非常重要的作用，是近年来AS和冠心病(coronary heart disease，CHD)防治中飞速发展的领域之一。
越来越多的研究结果显示，血脂异常是诱发冠心病的危险因素之一。血脂异常的改善可防止或逆转动脉粥样硬化病变的进展，能明显降低冠心病的发病率和死亡率。因此，对心脑血管疾病、高血压和糖尿病的首要危险因素——血脂异常必须采取积极的防治手段，以降低相关疾病的发病率和死亡率。
大规模随机、双盲、对照的临床循证医学研究，包括北欧辛伐他汀生存研究(4S)、胆固醇和冠心病复发事件试验(CARE)、缺血性疾病普伐他汀长期干预试验(LIPID)、西苏格兰冠心病预防研究(WOSCOPS)和空军/得克萨斯冠状动脉粥样硬化干预试验(AFCAPS/TexCAPS)等，结果均显示，随着总胆固醇水平的升高，心血管事件发生率显著增加。近年来，一些流行病学研究证实血浆TG和CHD之间存在着独立的相关性Jean Davignon，et al.Triglyceridesa risk factor for coronary heart disease.Athero-Sclerosis，1996，126(Suppl)S61；高TG也有致动脉粥样硬化作用Davignon J，etal.Triglyceridesa risk factor for coronary heart for coronary heart disease.Atherro Sclerosis，1996，124(Suppl)S64；TG是心血管病独立的危险因素Jeppesin J，etal.Triglyceride concentration and ischemic heart diseasean eight year follow upin the Copenhagen male study.Circulation，1998，971029～1036。Hokanson等对46413名男性、10864名女性进行的大型前瞻性研究发现，血浆TG水平每升高1mmol/L，男性发生CHD的危险性上升了33％，而女性则高达75％。矫正了其他危险因素后，TG仍是CHD的独立危险因素。同时，大量的流行病学调查表明，HDL-C水平与AS或CHD的发病风险呈显著负相关。现已肯定，HDL-C水平升高，具有抗AS的作用，而当HDL-C水平降低时，患者有早发AS倾向。四个规模较大的研究——“弗莱明汉心脏研究(Framingham Heart Study，FHS)”、“脂质与临床死亡率追踪研究(Lipid Research Clinics Prevalence Mortality Follow-upStudy，LRCF)”、“冠状动脉一级预防试验(Coronary Primary Prevention Trial，CPPT)”和“多危险因素干预研究(Multiple Risk Factor Intervention Trial，MRFIT)”分析发现，每升高1mg/dl的HDL-C，可使CHD及其他心血管疾病危险性下降1.9～2.9％，说明血中HDL-C水平低下是CHD发病的主要危险因素之一。根据梯度凝胶电泳方法可以将LDL分为A、B两种亚型，A型粒子主要为大颗粒、密度低，峰值直径一般大于25.5nm；B型粒子主要为小颗粒、较为致密，其峰值直径小于25.5nm。研究La-marche，et al.The small dense LDLphenotype and the risk of coronary heart diseaseepidemiology，patho-physiology andtherapeutic aspects.Diabetes Metab，1999，5(93)199～211提示，机体内小而密脂蛋白(small dense LDL，sLDL)颗粒增加是发生冠心病的一个危险因素，可以使冠心病的危险性增加3倍以上，使个体发生2型糖尿病的危险性增加2倍以上。以冠状动脉造影观察AS斑块进展或消退变化，发现AS病变进展的因素主要是sLDLMiller BD，et al.Predominanceof dense low density lipoprotein particles predicts angioguaphic benefit therapy inStanford coronary risk intervention project.Circuration，1996，942152。
当血浆总胆固醇＞5.72mmol/L，或低密度脂蛋白胆固醇＞3.64mmol/L，或甘油三脂＞1.7mmol/L时，即称为“高脂血症”或“高脂蛋白血症”。然而，高密度脂蛋白胆固醇＜0.91mmol/L时，在导致动脉粥样硬化方面与“高脂血症”具有同样的危险性。无论是原发性或继发性(见于糖尿病、甲状腺机能减退症、慢性肾脏疾患或服用某些药物后)血脂异常，其最重要、最突出的危害是引起动脉粥样硬化。后者造成相应器官或组织供血不足，导致心绞痛或心肌梗死、脑缺血性发作或脑梗死及周围血管病变。对已患冠心病者，高脂血症可促进冠心病事件(不稳定型心绞痛、急性心肌梗死和冠心病猝死)的发生。调整血脂水平则有助于改善冠心病进程，并降低冠心病的发病率和死亡率。
现有的降脂药物主要包括3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)类、苯氧芳酸类和烟酸类降脂药物，其中HMG-CoA还原酶抑制剂类药物主要通过抑制肝内胆固醇的合成和增加LDL-C受体表达，有效降低LDL-C水平，但不改变LDL-C颗粒密度，可轻度降低TG，升高HDL-C；苯氧芳酸类药物可有效降低TG，可使小LDL-C减少或变为较大LDL-C颗粒，同时是升高HDL-C水平的首选药物，降低LDL-C效应较弱；烟酸类药物可降低TG，升高HDL-C，但可引起血糖升高。临床上已有将HMG-CoA还原酶抑制剂类药物和烟酸、HMG-CoA还原酶抑制剂类药物和苯氧芳酸类药物联用的报道，结果可有效降低患者发生冠脉事件的危险性，但伴随肝毒性增加和横纹肌融解等肌病发生的危险。而且，对冠心病患者来说，单一降低LDL-C而不纠正其他异常脂质，并不能有效降低其高危性。因此，寻找全面调节血脂异常、安全性较高的药物或其组合物具有重要的临床医学和深刻的社会经济学意义。
1988年美国学者Reaven将肥胖症、2型糖尿病、血脂异常、高血压、高胰岛素血症、冠心病常集中发生于同一患者倾向的现象，称之为“X综合征”，以后又有“慢性心血管危险因素综合征”、“胰岛素抵抗综合征”等多种名称。1999年世界卫生组织(WHO)建议采用“代谢综合征(metabolic syndrome，MS)”。MS的特征是同时存在胰岛素抵抗(IR)和高胰岛素血症，并且常常伴随着血脂异常、原发性高血压、腹部肥胖、糖耐量异常或2型糖尿病，同时发生心血管事件的几率增高。凝血功能障碍、高尿酸血症和微量白蛋白尿也常伴发于MSTimarO，et al.Metabolic syndrome Xa review.Can J Cardiol，2000，16(6)779-89。MS的核心机制是IR。IR是正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态，常伴血中胰岛素浓度代偿性升高。胰岛素生物学效应下降影响糖、脂肪物质代谢的各个环节，造成动脉硬化症和血栓形成。新近的观点认为，MS实际上是一种慢性炎症综合征。与动脉粥样硬化过程一样，IR总是以脂肪源性前炎症细胞因子如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)释放作为始动因子，而随后出现的IR、糖尿病、高血压、脂蛋白异常及最终出现的动脉粥样硬化都是一个慢性血管内膜炎症的过程张苏明等.代谢综合征、胰岛素抵抗与脑血管疾病.中华神经科杂志，2004，37(5)，486-470。
工业化国家患有MS的成年人比例很大。MS是遗传因素和生活方式综合作用的结果，当具有遗传易感性的人群体重增加时，就可能表现出代谢综合征。特别值得关注的是，绝大多数国家，有20％～40％(甚至更多)的人群具有这种遗传易感性。由于使用的诊断标准和调查的人群不同，不同国家和地区代谢综合征的患病率有较大差异潘长玉等.代谢综合征值得关注的心血管疾病高危因素.中华内科杂志，2004，43(11)，801-802。美国第三次国家健康和营养调查研究(The US National Health and Nutrition Examination Surveys III，NHANESIII)以美国国家胆固醇教育计划(The US National Cholesterol Education Programme AdultTreatment Panel III，NCEP ATP III)提出的标准在成年美国人中诊断代谢综合征的患病率为23.7％Ford ES，et al.Prevalence of the metabolic syndrome among US adultsfindingsfrom the third Natioal Health and Nutrition Examination Survey.JAMA.2002，287356-359。随着我国经济的发展，人们的生活水平普遍提高，生活方式逐渐西化，我国也正在步入老龄化社会。对我国人群的代谢综合征流行病学调查显示，代谢综合征的患病率也很高，且随年龄的增大而增高。采用多级分层、随机抽样的流行病学调查方法对上海市曹阳社区20岁以上人群进行问卷调查，结果显示，20岁以上人群代谢综合征的患病率为7.72％姜素英等.上海市曹杨社区20岁以上人群代谢综合征及其相关疾病的流行病学调查.上海医学，2003，263-6。对上海华阳社区40岁以上自然人群代谢综合征及有关疾病的患病情况调查结果显示，40岁以上中老年人中代谢综合征患病率为13.06％吴元民等.上海市华阳社区糖尿病、高血压、血脂紊乱及代谢综合征基线调查.上海医学，2001，24(4)，195-198。
代谢综合征具有较高的患病率，但目前临床尚没有有效的治疗药物。专利文献中公开的用于制备治疗代谢综合征的药物有PCT专利02820658公开的雌二醇代谢物；PCT专利01814761公开的一种吡唑衍生物；中国专利03133889申请公开的中药药物组合物；PCT专利01821884公开的乳杆菌属菌株尤其是植物乳杆菌299(DSM6595)或植物乳杆菌299v(DSM9843)；PCT专利01813397公开的咪唑衍生物；PCT专利01803904公开的用于传递皮质醇拮抗剂的组合物；PCT专利01805870公开的包含二环[3.2.1]辛烷化学结构或贝壳杉烯的物质；中国专利00127877公开的类固醇脱氢酶。目前，对于表现代谢综合征的患者，在临床实践中采用改善胰岛素抵抗、降血糖治疗、降压治疗、调脂治疗、抗凝治疗等对症治疗的策略，依据代谢综合征患者的临床症状分而治之格列酮类、α-糖苷酶抑制剂、磺脲类、双胍类发挥降糖作用；他汀类及贝特类等为目前最有效最常用的降脂调脂药物；血管紧张素转换酶抑制剂、利尿剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂、α-受体阻滞剂用于降压张京春 等.代谢综合征与中西医结合综合干预.中国中西医结合杂志，2004，24(11)，1029-1032。但是，代谢综合征不等同于单纯的胰岛素抵抗、肥胖、高胰岛素血症、高血压、高血脂等病症的简单组合。事实上，代谢综合征各种表象之间具有复杂的内在联系，代谢综合征在核心机制--IR的作用下影响整个机体糖、脂肪等物质代谢的各个环节，从而造成胰岛素抵抗、肥胖、血压升高、血脂代谢异常等病理表象，而这些异常病理之间相互影响，构成了代谢综合征复杂网络。而且，上述表象也可以成为诱发代谢综合征的危险因素。单纯治疗胰岛素抵抗并不能有效治疗代谢综合征，因为虽然胰岛素抵抗是代谢综合征的核心机制，但单纯地治疗胰岛素抵抗却无法切断代谢综合征各种病理或表象之间的联络及其相互之间的影响和/或促进。而降糖、降压、降脂、抗凝、减肥等的单独治疗虽然可以有效或部分控制独个诱因、病理或表象的临床特征，但却仍然无法有效控制并治疗代谢综合征。
苯氧芳酸类药物是一类降血脂常用药。该类药物能降低极低密度脂蛋白(VLDL)的合成，增加脂蛋白脂酶活性，促进VLDL的分解代谢而降低血甘油三酯(TG)水平，还能促进载脂蛋白A-I和载脂蛋白A-II的合成，从而使高密度脂蛋白(HDL)含量增加。苯氧芳酸类药物口服后，能明显降低病人血浆TG、VLDL、中间密度脂蛋白(IDL)含量、升高HDL。此外，该类药物还有抗血小板聚集、抗凝血、降低血浆粘度和增加纤溶酶活性等作用。该类药物降低血浆TG、VLDL、IDL的作用与增加脂蛋白脂酶活性、促进TG代谢有关，也与减少VLDL在肝脏中合成与分泌有关。该类药物升高HDL作用是降低VLDL的结果正常时VLDL中的甘油三酯与HDL中的胆固醇酯有相互交换作用，VLDL减少，交换作用减弱，胆固醇酯留于HDL中，使HDL升高。苯氧芳酸类药物具有如下缺点(1)苯氧芳酸类药物降LDL作用较弱；(2)因其可减少小而密LDL颗粒并且增加大而疏LDL峰值颗粒的大小，可使总LDL的值升高；(3)服用苯氧芳酸类药物的患者的血中同型半胱氨酸水平显著增高。上述缺点严重限制了苯氧芳酸类药物的应用。
苯氧芳酸类药物包括氯贝丁酯(clofibrate)、利贝特(lifibrate)、双贝特(simfibrate)、苯扎贝特(bezafibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、环丙贝特(ciprofibrate)、克利贝特(clinofibrate)、比尼贝特(binifibrate)、依托贝特(etofibrate)、美替贝特(metibride)、吉非贝齐(gemfibrozil)、益多酯(etofylline Clofibrate)、依托贝特(etofibrate)、氯烟贝特(ronifibrate)、苄氯贝特(beclofibrate)。氯贝丁酯在商业上以氯贝丁酯胶囊、氯贝丁酯铝、氯贝丁酯镁、氯贝丁酯钙等销售，它们都是以氯贝丁酯为活性成分的有效的调血脂药物。氯贝丁酯是最早应用的一种苯氧芳酸类药物，其降低TG的作用明显，起效快。以氯贝丁酯为母体结构衍生出来的苯氧芳酸类药物则具有各自不同的特点。氯贝丁酯的结构式如下。
牛磺酸(taurine)，又名牛胆碱、牛胆素，化学名称为2-氨基乙磺酸，属于非蛋白质氨基酸。牛磺酸不能和其它氨基酸结合成蛋白质，而是以游离形式存在，或与胆汁酸形成复合物。大量摄取牛磺酸未见有任何副作用。牛磺酸主要分布在兴奋性较高的组织如神经系统、肌肉组织、视网膜及淋巴细胞和血小板中。具有如下结构式。
人体内的牛磺酸参与多种生理、生化功能的调节。牛磺酸可药用牛磺酸具有降压、抗心律失常和保护心肌等作用，已用于治疗充血性心衰等多种疾病黄金保.牛磺酸对心血管的药理作用.中国药理学通报，1991，7(1)8～11；临床试用牛磺酸治疗原发性高血压、慢性充血性心衰、缺血心脏再灌注损伤等心血管疾病，疗效满意刘庆德等.牛磺酸在治疗学上的应用.中国医院药学杂志，1992，12320；Azuma J，et al.Usefulness or taurine in chroniccongestive heart failure and its prospective application.Jap Circ J，1992，5695；牛磺酸具有调节脂类代谢及糖代谢的作用降低血清总胆固醇(TC)水平，使高密度脂蛋白(HDL)水平升高张鹏等.牛磺酸的生物活性及应用研究进展.青岛海洋大学学报，1995，增刊133；对实验性高脂血症有良好降脂作用林静等.牛磺酸对血脂的影响.中国高血压杂志(Chinese Journal of Hypertension)，1998，6(1)14；作为内源性细胞保护剂，牛磺酸能有效降低糖尿病的高血糖水平，保护胰岛β细胞的内分泌功能，抑制高血糖状态引发的一系列组织细胞内环境紊乱和结构损伤，对糖尿病及其并发症具有明显细胞保护作用杨军等.牛磺酸与糖尿病.国外医学内分泌学分册，1995，15(1)8；因牛磺酸除了直接的降压作用以外，尚能通过调节糖代谢和脂代谢异常，改善高血压患者胰岛素抵抗状态和动脉血管壁的顺应性，因而服用牛磺酸可能用于治疗高血压Kaplan B，，et al.Effects of taurine in glucose andtaurine administration.AminoAcids.2004，27(3-4)327-33.。
牛磺酸盐包括牛磺酸钙、牛磺酸锌、牛磺酸钠、牛磺酸镁、牛磺酸重碳酸钾、牛磺酸抗坏血酸钾等。

发明内容
考察现有临床用药情况，目前尚没有一种全面控制血脂异常的有效且安全的治疗药物，因此亟待开发出一种全面降低LDL-C、TG、TC水平并提高HDL-C水平的降血脂药物，以解决现有临床药物的不足。基于这一想法，我们对苯氧芳酸类降脂药物与牛磺酸进行了药用组合研究，结果显示，该药物组合物治疗血脂异常取得了令人惊奇的效果。同时，研究还发现该药物组合物对于患有代谢综合征的生命体具有显著的治疗效果。
因此，本发明的目的在于提供一种组合物，该组合物具有用于制备治疗血脂异常的生命体的药物的用途。
同时，本发明提供的药用组合物具有用于制备治疗代谢综合征的生命体的药物的用途。
本发明提供的药物组合物含有药用剂量的苯氧芳酸类药物中的一种药物或该苯氧芳酸类药物的可药用盐、药用剂量的牛磺酸和可药用载体或赋形剂。
本发明提供的药物组合物中的苯氧芳酸类药物包括氯贝丁酯、利贝特、氯贝丁酸铝、双贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特、克利贝特、比尼贝特、依托贝特、美替贝特、吉非贝齐、益多酯、依托贝特、氯烟贝特、苄氯贝特，优选苯扎贝特、非诺贝特、吉非贝齐，更加优选非诺贝特。应当认识到，上述说明并非对本发明的限制，凡是以氯贝丁酯、利贝特、氯贝丁酸铝、双贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特、克利贝特、比尼贝特、依托贝特、美替贝特、吉非贝齐、益多酯、依托贝特、氯烟贝特或苄氯贝特为活性成分的化合物，例如氯贝丁酯铝、氯贝丁酯镁、氯贝丁酯钙等，都是本发明保护的范围。
本发明提供的药物组合物中的牛磺酸不是对本发明的限制，应该认识到，凡是以牛磺酸为活性成分的化合物，例如牛磺酸钙、牛磺酸锌、牛磺酸钠、牛磺酸镁、牛磺酸重碳酸钾或牛磺酸抗坏血酸钾等，都在本发明的保护范围内。在本发明中，牛磺酸的药用剂量范围为0.1～3g，应当理解，凡是以牛磺酸为活性成分的化合物，通过分子量换算得到的剂量，都在本发明保护范围内。
本发明提供的药物组合物优选牛磺酸和非诺贝特。
本发明提供的药物组合物优选牛磺酸和苯扎贝特。
本发明提供的药物组合物优选牛磺酸和吉非贝齐。
在临床实践或者是已经发表的文献中，我们尚没有发现苯氧芳酸类药物与牛磺酸联用的报道。在实验中，我们惊奇地发现，上述药用剂量的苯氧芳酸类药物和药用剂量的牛磺酸组成的组合物对治疗血脂异常的生命体有令人惊奇的效果。单用牛磺酸对LDL有效，但对TC和TG无明显作用；单用苯氧芳酸类降脂药物对TG、HDL作用明显，对LDL和TC无显著影响。使用本发明提供的含有苯氧芳酸类降脂药物和牛磺酸的组合物时，可有效降低血清中TC、LDL和TG含量，升高HDL含量，其中降TG作用优于单用苯氧芳酸类降脂药物，降LDL作用优于牛磺酸，显示出良好的协同作用。本发明提供的组合物不是苯氧芳酸类药物和牛磺酸的药效的简单相加，而是通过两类药物活性成分与生命体相互作用而发挥互补协同药效的。通过优选的药物组合，可使单个药物对血脂异常的单个有益效应因联合而得到增强。
本发明提供的组合物可用于制备治疗代谢综合征的药物。在研究中，我们惊奇地发现，上述药用剂量的苯氧芳酸类药物和药用剂量的牛磺酸组成的组合物除有效控制代谢综合征的核心机制——胰岛素抵抗外，同时兼顾降低血糖、血脂，切断代谢综合征各种表象的内在联系，从而有效治疗代谢综合征。该组合物的药用效果并非是组成成分药效的简单相加，而是通过与机体的相互作用改变原有有益效应。同时，根据本发明，应当清楚代谢综合征与高血压、高血糖、高血脂、肥胖、糖耐量异常等疾病的区别，本发明中公开的药物组合物的用途是用于制备治疗代谢综合征的生命体的药物。代谢综合征是多种病变表象的疾病，因而对于包含代谢综合征表象的疾病，根据本发明提供的组合物所制备的药物也同样具有治疗作用。
根据本发明，所涉及的药物组合物对血脂异常或代谢综合征的生命体的治疗作用，其机制至少部分与其全面控制血脂或改善胰岛素抵抗有关。
根据本发明，药物组合物中两种活性成分可以是同一个组合物中的基本组分，其中一种活性成分来自于苯氧芳酸类药物中的一种药物或其可药用盐，另一个活性成分为牛磺酸，该药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂等剂型，应该特别指出的是，将含有苯氧芳酸类药物和牛磺酸的组合物制成片剂或胶囊。
根据本发明，药物组合物中苯氧芳酸类药物和牛磺酸两种活性成分也可以分别制成制剂，做成联合包装形式给药。
术语“可药用载体或赋形剂”是指在本领域已知的、可在片剂、丸剂、胶囊等中充当充填剂或载体原料的那些物质。通常这些物质是获得批准用于此目的的，而且作为药学试剂它们是无活性的。《药学赋形剂手册》(A.Wade和P.J.Weller主编，第二版，美国药学会、华盛顿和药学出版社，伦敦出版，1994年)编辑了可药用载体和赋形剂。特别是乳糖、淀粉、纤维素衍生物等等，以及它们的混合物可用作本发明组合物活性组分的载体。所述的赋形剂和辅料包含(但不限于)淀粉、微晶纤维素、无机盐类、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸树脂类、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不溶性盐类、十八醇、十八酸、蔗糖、糊精、乳糖、糖粉、葡萄糖、氯化钠、半胱氨酸、柠檬酸和亚硫酸钠等的一种或几种物质的组合物。制作过程中所用的药用辅料和制备方法都是本领域技术人员公知和熟悉的。
术语“药用剂量”是本领域的常用术语，是指以疾病的治疗为目的而使用的药物的剂量，作为公开的常识，苯氧芳酸类药物的药用剂量是现有技术，每种药物剂量，可以参考《新编药物学》、《新编医院药物大全》、《临床用药指南》、《临床用药双向指南》、《临床实用新药手册》、《新药临床应用手册》和《新编临床用药手册》等。
本发明所指的生命体是指对拥有生命的个体的一种描述，尤其指哺乳类动物，特别指人类。
本发明的优点在于提供了含有苯氧芳酸类药物和牛磺酸的组合物。该药物组合物为全面控制患者血脂异常提供了一种可行、安全的治疗方案。同时本发明中的药物组合物可同时控制患者胰岛素抵抗状态，从而为治疗代谢综合征提供了有效的组方。开发这种联合治疗的有效且方便的剂量浓度和给药形式亦为本发明的目的。
下面结合具体实施方式
对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施例方式
以下药物制剂实施例的制剂过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表述，凡含有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围，具体的实验方法可参考药物制剂常用参考书，如《药剂辅料应用与制备》、《药剂学》、《生物药剂学与药物动力学》等。
实施例1制备复方牛磺酸非诺贝特片(1000片量)配方牛磺酸 300g非诺贝特 200g乳糖 160g微晶纤维素 50g羧甲基淀粉钠 20g低取代羟丙基纤维素 20g聚维酮水溶液 适量硬脂酸镁 1％制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取300g牛磺酸、200g非诺贝特按照等量递增法混合均匀，加入160g乳糖、50g微晶纤维素和20g羧甲基淀粉钠，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮水溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，调节片重为0.8g，用压片机压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含牛磺酸300mg、非诺贝特200mg，其质量比为3∶2。
实施例2制备复方牛磺酸苯扎贝特片(1000片量)配方牛磺酸 100g苯扎贝特 400g乳糖 160g微晶纤维素 50g羧甲基淀粉钠 20g低取代羟丙基纤维素 20g聚维酮水溶液 适量硬脂酸镁 1％制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含牛磺酸100mg、苯扎贝特400mg，其质量比为1∶4。
实施例3制备复方牛磺酸吉非贝齐片(1000片量)配方牛磺酸 100g
吉非贝齐 400g乳糖 160g微晶纤维素 50g羧甲基淀粉钠 30g低取代羟丙基纤维素 20g聚维酮水溶液 适量硬脂酸镁 1％制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含牛磺酸100mg、吉非贝齐400mg，其质量比为1∶4。
实施例4制备复方牛磺酸非诺贝特胶囊(1000粒量)配方牛磺酸 300g非诺贝特 100g乳糖 100g微晶纤维素 60g羧甲基淀粉钠 20g低取代羟丙基纤维素 10g聚维酮水溶液 适量硬脂酸镁 1％制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取300g牛磺酸、100g非诺贝特按照等量递增法混合均匀，加入100g乳糖、60g微晶纤维素、20g羧甲基淀粉钠和10g低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮水溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊即得。制备过程中注意避光，制成的胶囊需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的胶囊中每片含牛磺酸300mg、非诺贝特100mg，其质量比为3∶1。
实施例5制备复方牛磺酸非诺贝特双层片配方牛磺酸 300g非诺贝特 100g乳糖 120g微晶纤维素 80g羧甲基淀粉钠 20g低取代羟丙基纤维素 10g
聚维酮水溶液适量硬脂酸镁1％制备方法将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取300g牛磺酸，加入40g乳糖、40g微晶纤维素、10g羧甲基淀粉钠和5g低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮水溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，得到颗粒A；取100g非诺贝特，加入80g乳糖、40g微晶纤维素、10g羧甲基淀粉钠和5g低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法均匀混合，用10％聚维酮水溶液制成软材，20目筛制粒，60℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2-3％，得到颗粒B；将干燥后的颗粒A、B分别与硬脂酸镁混合均匀，半成品分别进行检测，测定含量后，分别装入饲料斗中，用双层片压片机压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中每片含牛磺酸300mg、非诺贝特100mg，其质量比为3∶1。
实施例6牛磺酸非诺贝特组合物对大鼠血脂和胰岛素抵抗的作用链脲佐菌素溶液称取600mg链脲佐菌素，临用前溶于200ml柠檬酸溶液中，配成3mg/ml的溶液。
高热量饲料的配制(每5kg的成分)胆固醇50g、猪油250g、花生油250g、蛋黄粉250g、他巴唑1g、蔗糖100g、普通饲料4.1kg，另取500g淀粉用沸水冲成糊状，混匀。用铲刀分成块状后，85℃烘干即可。
Wistar大鼠，雄性，200～250g，随机选取10只大鼠作为正常对照，其余大鼠尾静脉快速注射STZ(30mg/kg)，辅以基础饲料喂养，自由饮水，2周后眶后采血测定空腹血糖值，筛选血糖值超过11.1mmol/L的大鼠用于后续的实验。
将高血糖大鼠随机分为模型组、牛磺酸组、非诺贝特组、牛磺酸+非诺贝特组，10只/组，分别灌胃给予等量生理盐水、牛磺酸30mg/kg、非诺贝特20mg/kg、牛磺酸15mg/kg+非诺贝特10mg/kg，正常对照组给予生理盐水，灌胃容量为1ml/100g，每日一次。除正常对照组喂普通饲料外，其余各组均喂以高热量饲料，实验期间动物饮水及饲料不加限制，连续给药2周后，眼眶采血测血糖值及胰岛素含量，计算胰岛素敏感指数(ISI)；之后禁食12h，采血测血清胆固醇(CHO)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)。每组10只大鼠测得的上述结果以(平均值±标准差)(x±s)表示，统计学检验方法采用t检验。
ISI计算公式ISI＝log[1/(空腹血糖值×空腹胰岛素浓度)]结果表明(见表1～3)，模型组大鼠血糖明显升高，单用牛磺酸或非诺贝特组血糖均有下降趋势，但不显著，牛磺酸与非诺贝特合用组可显著降低血糖；同时牛磺酸组胰岛素抵抗改善不显著，非诺贝特组胰岛素抵抗状态明显改善，而牛磺酸与非诺贝特合用组胰岛素敏感指数改善作用显著优于非诺贝特组。模型组大鼠出现明显血脂紊乱，表现为CHO、TG、LDL升高，HDL降低；单用牛磺酸对LDL有效，对TC有降低趋势，对TG无明显作用，单用非诺贝特对TG、HDL作用明显，对LDL和TC无显著影响，但当牛磺酸与非诺贝特合用时，可有效降低血清中TC、LDL和TG含量，升高HDL含量，其中降TG作用优于单用非诺贝特组，改善LDL作用优于单用牛磺酸组。综上所述，牛磺酸与非诺贝特合用可全面有效改善血脂，显著改善胰岛素抵抗，全面控制心血管疾病危险因素。
表1牛磺酸与非诺贝特组合物对血脂异常和胰岛素抵抗大鼠空腹血糖值的影响(x±s)

##P＜0.01，与空白组比较；*P＜0.05，与模型组比较。
表2牛磺酸非诺贝特组合物对血脂异常和胰岛素抵抗大鼠空腹胰岛素含量及胰岛素敏感指数的影响(x±s)

##P＜0.01，与空白组比较；*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较。
表3牛磺酸非诺贝特组合物对血脂异常和胰岛素抵抗大鼠血脂的影响(x±s)

#P＜0.05，##P＜0.01，与空白组比较；*P＜0.05，与模型组比较。
实施例7牛磺酸苯扎贝特组合物对大鼠血脂和胰岛素抵抗的作用试验准备、试验方法、检测项目及检测方法、统计学检验方法同实施例7。药物分组、给药剂量及检测结果见表4～6。
结果表明(见下表)，模型组大鼠血糖明显升高，单用牛磺酸或苯扎贝特血糖均有下降趋势，但不显著，牛磺酸与苯扎贝特合用组可显著降低血糖；同时单药改善胰岛素抵抗均不显著，而牛磺酸与苯扎贝特合用组胰岛素敏感指数改善作用显著；模型组大鼠出现明显血脂紊乱，表现为CHO、TG、LDL升高，HDL降低，单用牛磺酸对LDL有效，对TC有降低趋势，对TG无明显作用，苯扎贝特对TG作用明显，但当牛磺酸与苯扎贝特合用时，可有效降低血清中TC、LDL和TG含量，升高HDL含量，其中降TG作用优于单用苯扎贝特组，改善LDL优于单用牛磺酸组。综上所述，牛磺酸与苯扎贝特合用可全面有效改善血脂，显著改善胰岛素抵抗，全面控制心血管疾病危险因素。
表4牛磺酸苯扎贝特组合物对血脂异常和胰岛素抵抗大鼠空腹血糖值的影响(x±s)

##P＜0.01，与空白组比较；*P＜0.05，与模型组比较。
表5牛磺酸苯扎贝特组合物对血脂异常和胰岛素抵抗大鼠空腹胰岛素含量及胰岛素敏感指数的影响(x±s)

#P＜0.05，##P＜0.01，与空白组比较；*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较。
表6牛磺酸苯扎贝特组合物对血脂异常和胰岛素抵抗大鼠血脂的影响(x±s)

#P＜0.05，##P＜0.01，与空白组比较；*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较；@P＜0.05，与苯扎贝特组比较；△P＜0.05，与牛磺酸组比较。
实施例8牛磺酸吉非贝齐组合物对大鼠血脂和胰岛素抵抗的作用试验准备、试验方法、检测项目及检测方法、统计学检验方法同实施例7。药物分组、给药剂量及检测结果见表7～9。
结果表明(见下表)，模型组大鼠血糖明显升高，单用牛磺酸或吉非贝齐血糖均有下降趋势，但不显著，牛磺酸与吉非贝齐合用组可显著降低血糖；同时牛磺酸组、牛磺酸与吉非贝齐合用组胰岛素敏感指数均明显改善；模型组大鼠出现明显血脂紊乱，表现为CHO、TG、LDL升高，HDL降低，单用牛磺酸对LDL有效，单用吉非贝齐对TG作用明显，但当牛磺酸与吉非贝齐合用时，可有效降低血清中TC、LDL和TG含量，升高HDL含量，其中降TG作用优于单用吉非贝齐组，改善LDL优于单用牛磺酸组。综上所述，牛磺酸与吉非贝齐合用可全面有效改善血脂，显著改善胰岛素抵抗，全面控制心血管疾病危险因素。
表7牛磺酸吉非贝齐组合物对血脂异常和胰岛素抵抗大鼠空腹血糖值的影响(x±s)

##P＜0.01，与空白组比较；*P＜0.05，与模型组比较。
表8牛磺酸吉非贝齐组合物对血脂异常和胰岛素抵抗大鼠空腹胰岛素含量及胰岛素敏感指数的影响(x±s)

#P＜0.05，##P＜0.01，与空白组比较；*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较。
表9牛磺酸吉非贝齐组合物对血脂异常和胰岛素抵抗大鼠血脂的影响(x±s)

#P＜0.05，##P＜0.01，与空白组比较；*P＜0.05，**P＜0.01，与模型组比较；@P＜0.05，与吉非贝齐组比较；△P＜0.05，与牛磺酸组比较。
权利要求
1.一种药物组合物，含有1)药用剂量的苯氧芳酸类药物或其可药用盐；2)药用剂量的牛磺酸；及3)可药用载体或赋形剂。
2.权利要求1所述的组合物，其特征在于所述苯氧芳酸类药物选自氯贝丁酯、利贝特、氯贝丁酸铝、双贝特、苯扎贝特、非诺贝特、环丙贝特、克利贝特、比尼贝特、依托贝特、美替贝特、吉非贝齐、益多酯、依托贝特、氯烟贝特和苄氯贝特中的一种。
3.权利要求2所述的组合物，其特征在于所述苯氧芳酸类药物选自非诺贝特、苯扎贝特和吉非贝齐中的一种。
4.权利要求3所述的组合物，其特征在于所述苯氧芳酸类药物是非诺贝特。
5.权利要求1至4任何一项所述的组合物中，所述牛磺酸的药用剂量是0.1g～3g。
6.权利要求1所述的组合物的制药剂型包括普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、分散片、肠溶片、颗粒剂、丸剂、肠溶胶囊、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、口服液、膜剂或贴剂。
7.权利要求1至6中任何一项所述的组合物，其特征在于苯氧芳酸类药物和牛磺酸两种活性成分是同一个组合物中的基本组分，在同一治疗剂中给药。
8.权利要求1至6中任何一项所述的组合物，其特征在于苯氧芳酸类药物和牛磺酸分别做成制剂的联合包装形式。
9.权利要求1至6所述的组合物在制备治疗血脂异常或代谢综合征的生命体的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于所述血脂异常是指血中总胆固醇异常、低密度脂蛋白胆固醇异常、甘油三酯异常或高密度脂蛋白胆固醇低于正常范围。
11.根据权利要求9所述的用途，其特征在于所述的代谢综合征含有肥胖、血压异常、血脂异常、糖耐量异常或血糖异常中的至少三种表象。
全文摘要
本发明涉及一种可同时全面改善血液脂质及机体胰岛素抵抗状态的组合物，属于药学领域。组合物包含药用剂量的苯氧芳酸类药物(包括非诺贝特、苯扎贝特、吉非贝齐等)或其可药用盐、药用剂量的牛磺酸及可药用载体或赋形剂。本发明还涉及该组合物用于全面控制患者血脂，包括降低总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)及甘油三酯(TG)，升高高密度脂蛋白(HDL)；同时本发明涉及的组合物可用于治疗代谢综合征，协同改善机体的胰岛素抵抗状态，提高胰岛素敏感指数，其效果明显优于单用一味药物。本发明还涉及该组合物在制备治疗血脂异常或代谢综合征的生命体的药物中的应用。
文档编号A61P3/00GK1850063SQ20051006478
公开日2006年10月25日 申请日期2005年4月22日 优先权日2005年4月22日
发明者秦献辉, 于多, 王文艳, 王燕, 李华, 戴成祥, 陈光亮, 徐希平 申请人:北京华安佛医药研究中心有限公司