专利名称：顺铂配合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及高分子药物领域，特别涉及顺钼配合物及其制备方法。
背景技术：
顺式-二胺二氯钼，简称顺钼(CDDP)是一种具有抗癌活性的金属配合物，由 B. Rosenborg等人在1965年首次发现。顺钼具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点，因此顺钼是联合化疗中最常用的药物之一。目前，顺钼对治疗生殖系统肿瘤、头颈部癌、膀胱癌、肺癌、恶性淋巴瘤等具有良好效果。顺钼口服无效，临床使用方法多为以静脉滴注的方式给药。静脉注射后，顺钼在血浆中迅速消失，迅速分布全身，尤其是在肝、肾、大小肠及皮肤中分布最多，毒副作用大，如会引起肾毒性、骨髓抑制及胃肠道副作用等。同时，顺钼在血液中的半衰期短，达到病灶部位的比例很低，药效较差。为了延长药物在血液中的半衰期，并减少药物与蛋白间的非特异性吸附作用从而提高药效，高分子材料经常用来作为药物输送的载体。近期迅速发展起来的是微米和纳米尺度的高分子载体，如胶束、囊泡和纳米颗粒等，这类高分子载体可有效的将药物分子分散到其中，利用载体的各种响应方式，实现药物的输送和控制释放。肿瘤细胞内环境主要表现为“三低一高”，即低氧、低糖、低PH值和高谷胱甘肽浓度，其中尤为显著的是低pH值，晚期内涵体和溶酶体的 pH 值可低至 5. O (Advanced Functional Materials, 19 (22) :3580 3589)。而且肿瘤部位血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子类物质和脂质颗粒具有高通透性和滞留性。因而，纳米至微米尺寸的药物担载体系具有显著的“增强的渗透和滞留效应”，即EPR效应。利用EPR效应这种被动靶向方式，可使药物在肿瘤部位有效聚集，同时减小非病灶部位的毒副作用。许多研究者利用聚合物载体担载药物的方式开发了顺钼制剂，但目前还没有上市的产品。其中，研究最为深入的是Kataoka等人，他们利用聚乙二醇_b_聚谷氨酸复合顺钼制备的胶束(NC-6004)，已进入临床二期研究。但所得胶束是聚氨基酸侧链间的交联作用而形成，此类方法所得复合物经冻干后的冻干粉有时难以复溶。Stenzel等利用“巯基-炔基”和“巯基-烯基” Click反应在聚合物侧链引入巯基乙酸和巯基丁二酸，得到了复合物 (Biomacromolecules 12(5) :1738-1751),该复合物具有良好的溶解性,但是作为载体的聚合物生物相容性差，无法降解，限制了其进一步的应用。

发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种顺钼配合物，所述配合物通过配位作用担载顺钼，不仅载体材料生物相容性好，溶解性好，而且所述顺钼配合物在生理条件下可稳定存在，且顺钼的释放具有pH值敏感性。本发明提供了一种顺钼配合物，具有式⑴或式(II)结构；
权利要求
1.
2.根据权利要求I所述的顺钼配合物，其特征在于，所述R1独立地选自Cl C40烷基或由氨基、巯基、糖残基、醛基、羧基、乙烯基、炔基、丁二酰亚胺、马来酰亚胺、生物素、RGD短肽或叶酸取代的烷基。
3.根据权利要求I所述的顺钼配合物，其特征在于，所述R3独立地选自C4 C20的烧基、苯甲基、胆固醇基或胆酸基。
4.根据权利要求I所述的顺钼配合物，其特征在于，R1是甲基；R2为-NH-；R3是氢。
5.一种顺钼配合物的制备方法，包括以下步骤顺钼与具有式(III)或式(IV)结构的嵌段共聚物在水性介质中发生配合作用，生成顺钼配合物；-种顺钼配合物，具有式(I)或式(II)结构;
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(III)或式(IV)结构的嵌段共聚物的羧基与顺钼中Pt的摩尔比的比值为小于10。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述水性介质为双蒸水、生理盐水、 缓冲溶液、组织培养液或体液。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(III)或式(IV)结构的嵌段共聚物按照以下方法制备具有式(V)或式(VI)结构的嵌段共聚物在紫外光照射下经光引发剂引发，在有机溶剂中与巯基丁二酸发生接枝反应，得到具有式(III)或式(IV)结构的嵌段共聚物；
9.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述紫外光的波长为245nm 365nm。
10.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂为安息香双甲醚或2-羟基-4' -(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮。
全文摘要
本发明提供一种顺铂配合物，具有式(I)或式(II)结构。所述顺铂配合物的制备方法为顺铂与具有式(III)或式(IV)结构的嵌段共聚物在水性介质中发生配合作用，生成顺铂配合物。所述顺铂配合物具有良好的溶解性和生物相容性，可降解。在水性介质中，顺铂受到聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-g-巯基丁二酸)段和聚乙二醇段的保护，因此所述顺铂配合物稳定性好。另外，本发明提供的顺铂配合物中含有的羧基具有pH值敏感性，在较低的pH值环境中，羧基趋于去质子化，有利于促进药物的释放，提高药物的疗效。
文档编号A61K33/24GK102604082SQ201210034430
公开日2012年7月25日 申请日期2012年2月15日 优先权日2012年2月15日
发明者宋万通, 庄秀丽, 李明强, 汤朝晖, 陈学思, 陈杰 申请人:中国科学院长春应用化学研究所