专利名称：一种n-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种新的阿戈美拉汀^[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺的制 备方法和结晶方法。
背景技术：
N-[2_(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺的通用名为阿戈美拉汀(Agomelatine)， 由法国施维雅公司研制，是一种新型的抗抑郁药，为褪黑激素受体激动剂和5-羟色胺 (5-HT)2C受体拮抗剂，主要用于褪黑激素能系统疾病的治疗。2009年2月24日，阿戈美拉 汀在欧盟获得了上市批准。其商品名为Valdoxan⑧/Thymanax⑧。欧盟目前批准该药物 用于治疗成人抑郁症的治疗。其结构式如下
r^"NHCOCH, EP 0447285报道了阿戈美拉汀其制备及其治疗用途以及它的合成方法，该专利所 公开的方法通过八步反应合成阿戈美拉汀，平均产率小于30%。该方法通过溴乙酸乙酯 作用，其后进行芳构化和皂化得到酸，然后将它转化为乙酰胺，并随后脱水，得到(7-甲氧 基-l-萘基)乙腈，随后进行还原，然后进行乙酰氯的縮合。该工艺主要存在的问题是芳构 化不完全，导致皂化后得不到纯的化合物。 CN1680284报道了 (7-甲氧基_1_萘基)乙腈的合成工艺，该方法主要是通过 7-甲氧基-1-四氢萘酮首先与氰乙酸反应生成2-(1， 2- 二氢-6-甲氧基萘-4-基)乙腈， 然后在氢化催化剂Pd-C存在下，以甲基丙烯酸烯甲酯为脱氢剂进行脱氢，从而得到(7-甲 氧基-l-萘基)乙腈，该工艺主要存在的问题是脱氢工艺中使用到有毒的甲基丙烯酸烯甲 酯为脱氢剂，不但产生了大量的污染，而且对人体伤害较大。 《合成通讯》(synthesis communication) ， 2001， 31 (4) 621—629中报道了 (7-甲氧 基-l-萘基)乙腈的合成工艺，该方法在脱水步骤中使用到剧毒的苯做溶剂，对人体伤害较 大，不符合工业化生产的要求。 鉴于阿戈美拉汀的药用价值和良好的市场前景，开发一条适合于工业化生产的合 成工艺是十分有必要的。

发明内容
本申请人现已开发出新的工业化合成方法和结晶方法，该方法操作简单，革除了 繁琐的过柱纯化的工艺，以及以前工艺中需使用到的剧毒物，从而得到符合药用价值要求 的纯度的阿戈美拉汀。
本申请提供阿戈美拉汀的制备方法。包括以下步骤 (1)氰基化制备2-(1，2，3，4-四氢-1-羟基-7_甲氧基萘-l-基)乙腈 以7-甲氧基-l-四氢萘酮为起始原料，在一定的温度下，以四氢呋喃和乙腈为溶
剂，在正丁基锂的作用下氰基化反应得到2- (1 ， 2， 3， 4-四氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈。 该反应的温度可控制在-75 _85"，优选温度为_78°C。其中7_甲氧基_1_四 氢萘酮正丁基锂摩尔比为1 : 2.28，反应所需的时间大概为1 2小时。
(2)芳构化脱氢制备2-(1，2-二氢-1-羟基-7_甲氧基萘-l-基)乙腈
将步骤(1)反应得到的2-(l，2，3，4-四氢-l-羟基-7-甲氧基萘-l-基)乙腈， 以二氯甲烷作为溶剂，在DDQ(2，3- 二氯-5， 6- 二氰基对苯醌)的作用下，芳构化脱氢制备 得到2-(1，2-二氢-1-羟基-7-甲氧基萘-l-基)乙腈。 该反应的温度可控制在25 °C左右，反应物2- (1 ， 2 ， 3 ， 4-四氢-1 -羟基-7-甲氧基 萘-l-基)乙腈DDQ摩尔比为1 : 1.2;反应时间可控制在1 3小时。
(3)回流脱水制备(7-甲氧基-1-萘基)乙腈 将步骤(2)得到的2-(l，2-二氢-l-羟基-7-甲氧基萘-l-基)乙腈在80-ll(TC 下，以环己烷为溶剂，在对甲苯磺酸的作用下回流脱水制备得到(7-甲氧基-l-萘基)乙腈。该反应的温度可控制在80-ll(TC，优选在环己烷沸点8(TC下进行回流脱水反
应，反应物2-(1，2-二氢-1-羟基-7-甲氧基萘-i-基)乙腈对甲苯磺酸摩尔比为
1 : 0.05，溶剂为环己烷。在该步骤中采用环己烷作为反应溶剂，可以避免反应过程中生成
侧链烯烃化杂质，从而提高反应的选择性和产物的纯度。侧链烯烃化杂质的结构式如下
而且以往的(7-甲氧基-l-萘基)乙腈的合成工艺，在该脱水步骤中使用剧 毒的苯做溶剂，对人体伤害较大，不符合工业化生产的要求。(《合成通讯》(synthesis communication)， 2001， 31(4)621-629) (4)还原和乙酰化一锅法制备N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
将步骤(3)得到的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈在一定的有机溶剂中，在镍的作用 下， 一定氢气压力下，发生还原反应然后不带任何分离步骤直接乙酰化的一锅法制备得到 N_[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺。 步骤(4)所述反应温度为40-50°C ;所述的压力位为0. 5_10Mpa ;所述的溶剂为四 氢呋喃，乙醇或甲醇，所用的乙酰化试剂为乙酐；(7-甲氧基-i-萘基)乙腈乙酐摩尔比
为i : 2.2， (7-甲氧基-i-萘基)乙腈镍溶剂w : w : v = 5 : i : 75，反应时间为
5-10小时，优选为6小时。 (5)溶剂结晶制备N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺结晶固体 将步骤(4)得到的^[2-(7_甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺油状物，以异丙醚或异丙醚和四氢呋喃的混合溶剂为结晶溶剂制备^[2-(7_甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺 结晶固体。 将反应液减压浓縮至干，加入异丙醚，加热至50士5t:，溶清，然后冷至10±5°C，
搅拌析晶2±0.5小时，得到^[2-(7_甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺结晶固体。 依据专利EP 0447285中的合成方法，得到的N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙
酰胺固体粗品，纯度不高，需要体积ioo倍量以上的异丙醚才能精制，采用本发明的一锅法
工艺得到的N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺油状物，只需直接加入20 30倍量
体积的异丙醚就能溶清，从而起到较好的精制效果，大大降低了工业成本，而且操作简单。 该方法的反应式如下
具体实施例方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于 此 实施例1 2- (1 ， 2， 3， 4-四氢_1_羟基_7_甲氧基萘_1_基)乙腈的制备方法 向反应瓶中加入乙腈(7ml，132mmo1)， THF(150ml)，冷却到_78°C ，氮气保护下滴
加2. 2N正丁基锂(60ml，132mol)，滴毕，-78。C搅拌0. 5h，滴加7-甲氧基-l-四氢萘酮
(15. 5g，88mmol)/THF(50rml)溶液；滴毕，-78。C搅拌lh，饱和氯化铵水溶液(300ml)淬灭，
乙酸乙酯(200ml*2)提取水层，合并有机层，无水MgS04干燥，过滤，减压蒸去多余溶剂，得
棕黄色油状液体18. 2g，收率95.2%。 实施例2 2-(1，2-二氢-1-羟基-7_甲氧基萘-l-基)乙腈的制备方法向反应瓶中加入(1-羟基_7-甲氧基_1，2，3，4-四氢-l-萘基)乙腈(12g，
55mmol)，二氯甲烷(250ml) ， DDQ(15. 5g， 66mmo1)，室温搅拌1. 5h，过滤，10X NaOH水溶液
(200ml*2)洗涤，水洗(300ml*2)，无水MgS04干燥，过滤，减压浓縮去除多余溶剂，得棕红色
油状液体10. 7g，收率90%。 实施例3 (7-甲氧基-1-萘基)乙腈的制备方法 向反应瓶中加入((1-羟基-7-甲氧基-3，4-二氢-1-萘基)乙腈(11g，51mmo1)，环己烷(110ml) ，TsOH. H20(0. 2g， 1. 06mmol)，加热回流1. 5h，热过滤，搅拌下(TC冷却析晶， 得棕黄色至类白色固体粉末8g，收率80% 。。
实施例4 N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺的制备方法 向氢化釜中加入(7-甲氧基-l-萘基)乙腈(10g，50mmo1)， THF(150ml)，乙酐 (12g， llOmmol) ， Raney-Ni (2g)，然后4(TC，3MPa下氢化6小时，过滤，滤液活性炭脱色减压
浓縮至油状液体。
实施例5 N-[2_(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺固体的制备 将依据实施例4制备的^[2-(7_甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺油状物与200ml 异丙醚混合，室温搅拌1小时，然后冷却至ot:搅拌2小时，有大量灰白色固体粉末析出，过 滤，5(TC真空干燥过夜得白色固体粉末11. lg， HPLC > 99. 5%。
实施6N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺固体的制备 将依据实施例4制备的^[2-(7_甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺油状物与300ml 异丙醚混合，室温搅拌1小时，然后冷却至ot:搅拌2小时，有大量灰白色固体粉末析出，过 滤，5(TC真空干燥过夜得白色固体粉末11. 3g， HPLC > 99. 8%。
权利要求
一种工业化生产褪黑激素抗抑郁药物阿戈美拉汀化合物的方法，其特征在于包括以下步骤(1)以7-甲氧基-1-四氢萘酮为起始原料，在一定的温度下，以四氢呋喃为溶剂，在正丁基锂的作用下氰基化反应得到2-(1，2，3，4-四氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈。(2)将步骤(1)反应得到的2-(1，2，3，4-四氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈，以二氯甲烷作为溶剂，在DDQ(2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌)的作用下，芳构化脱氢制备得到2-(1，2-二氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈。(3)将步骤(2)得到的2-(1，2-二氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈在80-110℃下，以环己烷为溶剂，在对甲苯磺酸的作用下回流脱水制备得到(7-甲氧基-1-萘基)乙腈。(4)将步骤(3)得到的(7-甲氧基-1-萘基)乙腈在一定的有机溶剂中，在镍的作用下，0.5-10Mpa氢气压力下，发生还原反应然后不带任何分离步骤直接乙酰化的一锅法制备得到N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺。(5)将步骤(4)得到的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺油状物，以异丙醚为结晶溶剂制备N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺结晶固体。
2. 根据权利要求l所述的工业化生产阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于步骤(1)所 述的7-甲氧基-l-四氢萘酮，正丁基锂的摩尔比为l : 2 3;其中优选为1 : 2.28。
3. 根据权利要求l所述的工业化生产阿戈美拉汀的制备方法，步骤(1)的反应温度 为-75 -85°C。
4. 根据权利要求1所述的工业化生产阿戈美拉汀的制备方法，步骤(3)所述的2-(1， 2-二氢-1-羟基_7-甲氧基萘-l-基)乙腈和对甲苯磺酸摩尔比为1 : 0.05。
5. 根据权利要求l所述的工业化生产阿戈美拉汀的制备方法，步骤(4)所述的溶剂可 以为四氢呋喃，乙醇或甲醇。
6. 根据权利要求l所述的工业化生产阿戈美拉汀的制备方法，步骤(4)所用的乙酰化 试剂为乙酐；且(7-甲氧基-l-萘基)乙腈乙酐摩尔比优选为l : 2.2;(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(g):镍(g):溶剂(mi)w : w : v优选为5 : i : 75。
7. 根据权利要求l所述的工业化生产阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于步骤(5)使 用的异丙醚的用量为N-[2-(7-甲氧基-l-萘基)乙基]乙酰胺的20 30(ml/g)倍。
全文摘要
本发明涉及了工业化生产褪黑激素抗抑郁药物阿戈美拉汀(N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺)的制备方法。即首先以7-甲氧基-1-四氢萘酮为原料将其氰基化制备2-(1，2，3，4-四氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈，然后芳构化脱氢生成2-(1，2-二氢-1-羟基-7-甲氧基萘-1-基)乙腈，回流反应脱水生成(7-甲氧基-1-萘基)乙腈，最后一锅法还原乙酰化生成阿戈美拉汀(N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺)。本发明产品纯度高，环境友好，操作简便，成本低，适合于工业化生产。
文档编号A61P25/00GK101759591SQ200910140338
公开日2010年6月30日 申请日期2009年7月11日 优先权日2009年7月11日
发明者周世伟, 蹇锋 申请人:浙江华海药业股份有限公司