专利名称：一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂，具体涉及一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂。
背景技术：
心血管疾病的发病率和死亡率已超过肿瘤性疾病而跃居第一。药物治疗是成功防 治心血管疾病综合措施中极其重要的组成部分。心血管药物品种之多，销售市场之大，均居 世界药品之首。然而，现有药物的副作用和不良反应日显突出，开发新的药物，特别是基于 新作用机制的安全有效的创新药物，仍是制药业的重点发展领域。可溶性环氧化物水解酶(sEH)在哺乳动物组织中广泛存在，在体内脂质环氧化 合物的代谢中扮演重要角色，主要负责环氧二十碳三烯酸(印oxyeicosatrienoicacids， EETs)的降解。EETs是一类具有强大生物活性的内生性脂质环氧化合物，作为内皮衍生的 超级化因子的主要成分，具有调节离子运转和基因表达、扩张血管、抗炎及促纤溶等强大的 心血管效应和抗炎作用。EETs在细胞内半衰期较短，主要经sEH迅速催化水解为相应的生 物活性较弱的二醇化合物。抑制sEH减少EETs的水解，从而增加其在细胞中的浓度和心血 管调节功能，sEH抑制剂因此成为缓解和治疗高血压、终末器官损伤、心肌肥厚等多种心血 管疾病以及抗炎镇疼的潜在手段。有关研究表明，EETs在血管、肾脏和心脏水平扩张血管， 调节血压。为抑制sEH治疗高血压提供了进一步的依据。抑制sEH对心血管疾病相关的终 末器官损伤具有保护作用。sEH抑制剂通过阻断核因子kappaB的激活起到预防和治疗心肌 肥厚的作用，从而有效防止心肌肥厚相关的心率失常的发生。Seubert等发现与正常小鼠比 较，sEH基因剔除小鼠心肌保护性EETs的利用率增加，缺血/再灌注损伤后的心肌功能提 高，心肌梗死的形成减少，为sEH抑制剂治疗缺血/再灌注损伤提供了有力根据。另外，在 多种动物模型中的研究发现，sEH抑制剂具有显著的抗炎镇疼作用，联合用药还能增加非甾 体抗炎药物的镇疼效果。最新研究表明EETs还有重要的非心血管功能，具有调节脂肪和糖 代谢的作用，增加胰岛素灵敏度，sEH抑制剂从而也成为糖尿病等代谢性疾病领域中关注的执占。sEH抑制剂与现有心血管药物比较，有其独特的优点1)化合物通过抑制代谢水 解酶，增加内源性生物活性物质EETs的浓度达到治疗作用，不直接干扰人体生理过程，从 而毒副作用较小；2)EETs的生物作用广泛，可同时预防和治疗多种心血管相关的症状，不 是单一改善某一治疗指标，从而可以全面降低有关疾病的发病率和死亡率；幻新开发的安 全有效的sEH抑制剂还可应用于风湿性关节炎，糖尿病等其他重大疾病的治疗。辉瑞、诺华 和德国Boehringer Ingelheim等世界制药巨头近期推出一系列专利化合物，但大多还在临 床前研究阶段。目前只有美国公司Arete开发的治疗高血压和糖尿病的小分子sEH抑制剂 AR9281已进入二期临床试验，一旦开发成功，预期将会成为一个重磅炸弹药物。目前已有的 小分子sEH抑制剂大多是1，3位取代的烷基脲类化合物。这类化合物体外对sEH的抑制活 性较高，半抑制率可达到纳摩尔范围，在动物模型上也表现出显著的疗效。然而，脲类官能 团内在的物理性质决定这类化合物的水溶性差，生物利用度低，极大地限制了其成药性和临床应用。寻找非脲类分子已成为开发新一代sEH抑制剂的主要方向。

发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，寻找新的非脲类分子骨架， 开发出成药性高的更优的sEH抑制剂。本发明以sEH为靶点，运用国际创新药物研究模式“高通量筛选-先导化合物的发 现-先导化合物的优化-临床候选化合物的筛选”，发现水溶性好，低毒和活性高的，成药性 优于现有化合物的sEH抑制剂。本发明提供了 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂。本发明的化合物具有下列结构式I :
权利要求
1. 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂，其特征在于所述可溶性环氧化物水解酶抑制剂 具有下列结构式I
2.根据权利要求1所述可溶性环氧化物水解酶抑制剂，其特征在于所述抑制剂包括下 列化合物 化合物R1
3.根据权利要求1或2所述可溶性环氧化物水解酶抑制剂，其特征在于所述抑制剂 包括其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐，其中札为吗啡啉基，2-甲氧基乙基氨基， N1-甲基乙基-1，2- 二胺基，哌嗪基，N-甲基哌嗪基，1-甲基二氮杂卓，3-氨基呋喃，4-氨基 吡啶，N-甲基氨基乙基、3-呋喃基、4-吡啶基或吡啶4-甲基氨基。
4. 一种如权利要求1所述可溶性环氧化物水解酶抑制剂的制备方法，其特征在于该方 法包括下列步骤
5.根据权利要求4的方法，其特征在于步骤⑴冰浴的温度为-20 0°C，优选 为-10°C ；3-氯磺酰苯甲酰氯为Ilmmol时，所加入的三乙胺的量为1 1.2倍当量，优选 1. 1倍当量，S卩1.2mmol ；3-氯磺酰苯甲酰氯为Ilmmol时，所需的4-三氟甲基磺酰苯胺的 当量为0. 8 1. O倍当量，即0. 9 1. Immol，优选为0. 9倍当量，1. Ommol。
6.根据权利要求4的方法，其特征在于步骤(2)其中，当所取上步反应所得粗品为2mL 时，所需加入的二氯甲烷为8 15mL，优选为IOmL ；当所取上步反应所得粗品为2mL时，所 需加入的三乙胺为1. O 1. 5mmol，优选为1. 3mmol当所取上一步反应所得粗品为2mL时， 所需加入的胺类化合物为0. 8 1. 2mmol，优选为1. Ommol，所述胺类化合物为吗啡啉、2-甲 氧基乙基氨、N1-甲基乙基-1，2-二胺、哌嗪、N-甲基哌嗪、1-甲基二氮杂卓、3-氨基呋喃、 4-氨基吡啶、3-呋喃氨基、4-吡啶氨基或吡啶4-甲基氨基；；室温继续反应时间为1 证， 优选为池。
7.根据权利要求4的方法，其特征在于步骤(3)硅胶柱层析纯化产物的洗脱剂为PE和 EA，PE和EA的配比为3 lv/v0
8.—种如权利要求1或2所述可溶性环氧化物水解酶抑制剂在制备预防与治疗心血管 疾病药物中的应用。
9.根据权利要求8的应用，其特征在于所述药物为含有权利要求1可溶性环氧化物水 解酶抑制剂及其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐与药学上可接受的载体制成的药 物组合物。
10.根据权利要求8的应用，其特征在于所述药物为含有权利要求2化合物及其立体异 构体、水合物或药学上可接受的盐与药学上可接受的载体制成的药物组合物。
全文摘要
本发明提供一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂，具有下列结构式I其中，R1为N-R2 R3，R2和R3分别为氢、C1-C4的烃基、芳香环、芳香杂环、或者与芳香环或芳香杂环联接的C1-C4的烃基；R2也可以和R3连接成环，此时，R1为含有1个氮原子或1个氧原子的五元、六元或七元杂环，氮原子可以直接与氢连接，也可以与C1-C4的烃基连接。麻醉状态与非麻醉状态下大鼠实验组结果表明，本发明抑制剂均有一定的降压作用，可用于制备预防与治疗心血管疾病药物，有广阔的临床应用前景。本发明提供了制备方法。
文档编号A61K31/167GK102093320SQ20091020015
公开日2011年6月15日 申请日期2009年12月9日 优先权日2009年12月9日
发明者唐开勇, 李成, 杨琼峰, 苏红, 谢雨礼 申请人:扬子江药业集团上海海尼药业有限公司