专利名称：药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有药理活性的新化合物，其制备方法及其作为药物的用途。
European Journal of Pharmacology 146(1988)，187-188和Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.(1989)340∶403-410描述了一种非经典的5-羟色胺受体，现称为5-HT4受体，以及ICS 205-930作为这种受体的拮抗剂，它也是5-HT3受体拮抗剂。
WO 91/16045(Smithkline and French Laboratories Limited)描述了心脏5-HT4受体拮抗剂在治疗心房心律不齐和中风中的用途。
EP-A-501322(Glaxo Group Limited)描述了具有5-HT4拮抗活性的吲哚衍生物。
WO 93/02677，WO 93/03725，WO 93/05038，WO 93/05040和PCT/GB 93/00506(Smithkline Beecham plc)描述了具有5-HT4受体拮抗活性的化合物。
EP-A-504679(G.D.Searle ＆ Co.)描述了具有独特咪唑并吡啶核的5-HT3受体拮抗剂。
本发明公开了一类新的结构不同的化合物，这些化合物为具有氮杂环、稠合的氮杂双环或氨基烷基部分的咪唑并吡啶基衍生物。这些化合物具有5-HT4受体拮抗活性。
本文所用的“治疗”适当时也包括预防。
因此，本发明提供了具有5-HT4受体拮抗活性的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐
其中R1为氢或C1-6烷基;
R2为氢或卤素;
Y为0或NH;
Z为子式(ⅰ)，(ⅱ)，(ⅲ)，(ⅳ)或(ⅴ)之一
或其中式(ⅰ)或(ⅱ)中的哌啶环被吡咯烷基替代和/或在式(ⅰ)或(ⅱ)中的N-取代基被R3替代，其中R3为氢或C1-12烷，芳烷基，或R3为(CH2)r-R10，其中r为2或3，R10选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、CO C6H5、-CONR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12或NR11SO2R12，其中R11和R12为氢或C1-6烷基;
或式(Ⅰ)化合物中的CO-Y键连体被杂环生物等排物替代。
烷基或所含烷基的实例适当时包括C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，C10，C11或C12支链、直链或环烷基。C1-4烷基包括甲基，乙基，正和异丙基，正、异、仲和叔丁基。环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
芳基包括苯基和萘基，它们可任意被一个或多个选自卤素、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基所取代。
卤素包括氟、氯、溴和碘。
对于式(Ⅰ)中含有Y的酰胺或酯键连体来说，合适的生物等排物为下式
其中虚线环表示在5元环中任意位置的一个或两个双键;H，J和I独立地表示氧、硫、氮或碳，其条件是H、J和I至少之一不是碳;U表示氮或碳。
(d)的合适实例如EP-A-328200(Merck Sharp ＆ Dohme Ltd.)中对X.Y和Z所述，例如噁二唑部分。
R1优选为氢，R2优选为氢，Y优选为0或NH。
在式(ⅰ)或(ⅱ)中的N-取代基可被任意取代的苄基所替代，或被EP-A-501322或(Ⅰ)中定义的和有关具体实施例的(CH2)n R4所替代。
式(Ⅰ)化合物的药物上可接受的盐包括与常规的酸的酸加成盐，常规酸如盐酸、氢溴酸、硼酸、磷酸、硫酸，和药物上可接受的有机酸如乙酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸、甲磺酸、α-氧代戊二酸、α-甘油磷酸和葡糖-1-磷酸。
药物上可接受的盐的实例包括式(Ⅰ)化合物的季铵盐衍生物，例如用化合物Rx-T季铵化的化合物，其中Rx为C1-6烷基，苯基-C1-6烷基或C5-7环烷基，T为相应于酸的阴离子的基团。Rx的合适例子包括甲基、乙基和正和异丙基;苄基和苯乙基。T的合适例子包括卤化物如氯、溴和碘化物。
药物上可接受的盐的例子还包括内盐如N-氧化物。
式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐(包括季铵盐衍生物和N-氧化物)还可形成药物上可接受的溶剂化物如水合物，它们包括在本文所述的式(Ⅰ)化合物或其盐中。
Z的氮杂双环含义可存在α和β形式。
式(Ⅰ)化合物可通过该部分和Z的常规偶合来制备。合适的方法被描述于GB 2125398A(Sandoz Limited)，GB 1593146A和EP-A-36269(Beecham Group p.l.c.)中。当CO-Y被杂环生物等排物替代时，合适的方法被描述于EP-A-328200(Merck Sharp ＆ Dohme Limited)中。EP-A-501322(Glaxo Group limited)也可引为参考文献。
咪唑并吡啶中间体可按EP-A-504679所述制备。
氮杂(双)环侧链中间体为已知化合物或可按上述专利公开说明书(Smith Kline Beecham P.l.c.)所述方法制备。
本发明化合物为5-HT4受体拮抗剂，因此被认为通常可用于治疗或预防胃肠疾病，心血管疾病和CNS疾病。
这些化合物在治疗过敏性肠综合征(IBS)，特别是IBS的腹泻具有潜在的意义，即这些化合物阻断5-HT通过激活肠神经元刺激肠蠕动的能力。在IBS的动物模型中，它可方便地通过排粪速度的减少来测定。这些化合物在治疗常与IBS有关的尿失禁中也具有潜在的意义，这些化合物也可有效地用于其他胃肠疾病，例如与上肠蠕动有关的疾病，因此可作为止吐药。特别地，它们可有效地用于治疗，胃食管回流疾病和消化不良引起的恶心和胃症状。止吐活性可用细胞毒性试剂/放射诱发呕吐的已知动物模型来测定。
防止心房纤维性颤动和与5-HT有关的其它心房心律不齐的特定心脏5-HT4受体拮抗剂还被期望能减少中风的发生(对于合适的动物试验模型，可参见A.J.Kaumann 1990，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.342，619-622)抗焦虑活性可能通过海马产生作用(Dumuis等人1988，Mol Pharmacol.，34，880-887)。该活性可用常规的动物模型，群居相互作用试验和X迷津试验来测定。
偏头痛患者在头痛出现之前常处于焦虑和情绪紧张的状态(Sachs，1985，Migraine，Pan Books，London)。在偏头痛发作的48小时内，也可观察到脑脊髓液体中的环AMP浓度大大增加(Welch等人，1976，Headache 16，160-167。据信偏头痛包括先兆阶段和有关的增大环AMP浓度与5-HT4受体的刺激有关。因此服用5-HT4拮抗剂可有益于解除偏头痛发作。
其他重要的CNS疾病包括精神分裂症，帕金森症和亨延顿舞蹈病。
本发明还提供了药物组合物，它包括式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体。
这些组合物可通过混合来制备，并且通常采用肠给药，例如口服、鼻服、直肠给药或肠胃外给药，为此可采用片剂，胶囊，口服液制剂，粉剂，粒剂，锭剂，再组合粉剂，鼻喷雾剂，栓剂，可注射的和可灌输的溶液或悬浮液。优选口服组合物，因为它们更便于普遍使用。
口服的片剂和胶囊通常以单位剂量存在，并含有常用的赋形剂如粉合剂，填充剂，稀释剂，成片剂，润滑剂，崩解剂，着色剂，调味剂和润湿剂。片剂可根据本领域公知的方法进行包衣，例如用肠包衣。
可用的合适填充剂包括纤维素，甘露醇，乳糖和其他类似试剂。合适的崩解剂包括淀粉，聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物如淀粉羟乙酸钠。合适的润滑剂例如包括硬脂酸镁。
合适的药物上可接受的润湿剂包括十二烷基硫酸钠。口服液制剂可采用如含水或油状悬浮液，溶液，乳液，糖浆剂或酏剂的形式，或者可以作为在使用前与水或其他适宜的载体重新组合的干产品提供。这些液体制剂可含有常用添加剂如悬浮剂，例如山梨糖醇，糖浆，甲基纤维素，明胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂肪，乳化剂，例如卵磷脂，脱水山梨糖醇-油酸醋或阿拉伯胶;非水载体(包括食用油)，例如杏仁油，精制的椰子油，油酯如甘油酯、丙二醇或乙醇;防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸，如果需要可以含有调味剂或着色剂。
口服液制剂通常采用水或油悬浮液，溶液，乳液，糖浆剂或酏剂的形式，或者可以作为在使用前与水或其他适宜的载体重新组合的干产品提供。这些液体制剂可含有常用添加剂如悬浮剂，乳化剂，非水载体(可包括食用油)，防腐剂，调味剂或着色剂。
口服组合物可按常规的混合、填充或成片方法制备。重复混合操作可以使活性试剂分散于使用大量填充剂的整个组合物中。当然，这些操作在本领域中是常用的。
对于肠胃外给药，液体单位剂量形式是用本发明化合物和无菌载体制备的。根据所用的载体和浓度，化合物可以悬浮或溶于载体中。在制备肠胃外用的溶液中通常可将化合物溶于载体中，并在注入适宜的小瓶或安瓿及密封之前过滤灭菌。有利地，可以将辅助剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于载体中。为增强稳定性，组合物在注入小瓶后可被冷冻并在真空下除去水。
可以按基本相同的方式制备肠胃外给药的悬浮液。只是将化合物悬浮于而不是溶于载体中，并且化合物在悬浮于无菌载体之前可以通过暴露于环氧乙烷中来灭菌。有利的是，在组合物中包括表面活性剂或润湿剂以促进化合物的均匀分布。
本发明还提供了治疗或预防哺乳动物如人的过敏性肠综合症，消化不良，心房心律不齐和中风，焦虑和/或偏头痛的方法，该方法包括施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐。
上述的治疗疾病的有效量取决于本发明化合物的相对功效，所治疗的疾病的性质和严重程度以及哺乳动物的体重。然而，对于70kg的成年人来说，单位剂量通常含有0.05至1000mg例如0.5至500mg的本发明化合物。单位剂量可一天服用1次或多次，例如2，3或4次/天，通常一天1至3次，即大约0.0001至50mg/kg/天，通常0.0002至25mg/kg/天。
在上述剂量范围内表明没有不利的毒理作用。
本发明也提供了式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐用作活性治疗物质，特别是用于治疗过敏性肠综合症，胃食管回流疾病，消化不良，心房心律不齐和中风，焦虑和/或偏头痛。
下列实施例说明式(Ⅰ)化合物的制备，下列说明涉及中间体的制备。
当然，所制备的Y为0的任何化合物可以作为相应的Y为NH的化合物来提供，或者反之亦然。
说明例a).2-氨基-5-氯烟酸向2-氨基烟酸(g)的乙酸(50ml)溶液中加入氯气(2.81g)的乙酸(44ml)溶液。反应混合物在室温下搅拌4天。减压下浓缩溶剂，滤出固体，干燥得到标题化合物(4.7g)。
1H NMR(250 MHZ)d6-DMSOδ8.48(d，1H)，8.29(d，1H)b).6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸将2-氨基-5-氯烟酸(2g)和氯乙酐(1.83ml)悬浮于乙醇(50ml)中，所得的浆状液加热回流过夜。将混合物冷却至室温，减压下浓缩溶剂。将残余物悬浮于丙酮中，过滤并干燥，得到6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸(D1)(1.72g)，为灰白色固体。
1H NMR(250 MHZ)d6DMSOδ9.58(d，1H)，8.45-8.52(m，2H)，8.19(d，1H).
实施例1[R1＝H，R2＝Cl，Y＝NH，Z＝(ⅰ)](1-丁基-4-哌啶甲基)6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-甲酰胺(E1)将6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶-8-羧酸(D1)(250mg)的乙腈(10ml)悬浮液用1，1′-羰基双咪唑(330mg)处理，所得的混合物缓慢加热2小时，将溶液冷却至室温，真空浓缩溶剂。向溶于N，N′-二甲基甲酰胺(10ml)中的残余物中加入1-丁基-4-氨基甲基哌啶(230mg)的N，N′-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。所得混合物在室温下搅拌，滤出固体，得到标题化合物(260mg)。
1H NMR(250MHz)CD3ODδ8.67(d，1H)，7.77-7.84(m，2H)，7.52(d，1H)，3.31-3.48(m，4H)，2.74-2.97(m，4H)，1.83-1.99(m，3H)，1.40-1.64(m，4H)，1.15-1.44(m，2H)，0.83(t，3H)实施例2[R1＝H，R2＝Cl，Y＝NH，Z＝(ⅲ)]2-eq-喹嗪烷-2-基甲基6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-甲酰胺(E2)按照实施例1所述方法，用eq-2-氨基甲基喹嗪烷(200mg)得到标题化合物，为白色固体(260mg)。
1H NMR 250MHz(CD3OD)δ8.83(d，1H)，7.95-8.01(m，2H)，7.71(d，1H)，3.37-3.55(m，4H)，2.89-3.16(m，3H)，1.33-2.19(m，11H)。
实施例3 [R1＝H，R2＝Cl，Y＝0，Z＝(ⅰ)](1-丁基-4-哌啶甲基)6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-羧酸酯(E3)将6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-羧酸(D1)(250mg)的乙腈(10ml)悬浮液用1，1′-羰基双咪唑(330mg)处理，所得的混合物缓慢加热2小时。将溶液冷却至室温，减压下浓缩。将残余物悬浮于N，N′-二甲基甲酰胺(10ml)中，加入1-丁基-4-羟基甲基哌啶(230mg)的N，N′-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。将溶液在室温下搅拌过夜，真空浓缩溶剂，将残余物在氯仿和K2CO3水溶液间分配。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤，减压浓缩。残余物经硅胶层析得到标题化合物(130mg)。
1H NMR 250MHz(CDCl3)δ8.36(d，1H)，7.87(d，1H)，7.78(d，1H)，7.63(d，1H)，4.39(d，2H)，3.01(bd，2H)，2.34(dt，2H)，1.96(t，3H)，1.82(bd，2H)，1.41-1.59(m，4H)，1.27-1.39(m，2H)，0.91(t，3H)。
5-HT4受体拮抗活性1).豚鼠结肠使用体重250-400g的雄性豚鼠。从末稍结肠区得到大约3cm长的纵向肌肉肠肌层丛制品。在0.5g加载下，将它们悬浮于含有用5%CO2/O2鼓泡的Krebs溶液的分离组织槽中，并在37℃下保存。在所有的试验中，Krebs溶液也含有methiothepin 10-7M和granisetron 10-6M以阻断5-HT1，5-HT2和5-HT3受体的作用。
用5-HT绘出试样浓度反应曲线后，用30秒接触时间和15分钟施药周期，选择5-HT浓度以便使肌肉收缩为大约40-70%最大值(约10-9M)。用此浓度的5-HT，然后用大约等效浓度的烟碱受体兴奋剂，二甲基苯基哌嗪鎓(DMPP)每15分钟轮流施药于该组织。在得到对5-HT和DMPP一致的反应后，将增大浓度的假定5-HT4受体拮抗剂加到浸泡的溶液中。这些化合物的作用通过由5-HT或由DMPP引起的收缩的百分比减少来测定。由这些数据，可测定pIC50值，即收缩减少50%时拮抗剂的log浓度。减少对5-HT反应但不减少对DMPP反应的化合物被认为可作为5-HT4受体拮抗剂。
实施例1和3的化合物具有的pIC50值大于8，优选E1。
2).鼠食管根据Baxter等人Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.，343，439-446(1991)所述，制备鼠食管膜肌肉粘膜。分离出肌肉粘膜的内平滑肌管，为了记录等张力将其它装于37℃的氧化(95% O2/5% CO2)泰洛溶液中。所用实验在巴古林预处理的制剂(100μM，15分钟后接着冲洗)和可卡因(30μM)的存在下进行。用卡巴可(3μM)预收缩食管组织后得到松弛对5-HT的反应。
权利要求
1.具有5-HT4受体拮抗活性的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐
其中R1为氢或C1-6烷基；R2为氢或卤素；Y为O或NH；Z为子式(i)，(ii)，(iii)，(iv)或(v)之一
或其中式(i)或(ii)中的哌啶环被吡咯烷基替代和/或在式(i)或(ii)中的N-取代基被R3替代；其中R3为氢或C1-12烷基，芳烷基，或R3为(CH2)r-R10，其中r为2或3，R10选自氰基、羟基、C1-6烷氧基、苯氧基、C(O)C1-6烷基、COC6H5、-CONR11R12、NR11COR12、SO2NR11R12或NR11SO2R12，其中R11和R12为氢或C1-6烷基；或式(Ⅰ)化合物中的CO-Y键连体被杂环生物等排物替代。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2为氢或氯。
4.根据权利要求1、2或3的化合物，其中Y为0或NH。
5.根据权利要求1的化合物，其中在子式(ⅰ)或(ⅱ)中的N-取代基可被任意取代的苄基所替代，或被EP-A-501322式(Ⅰ)中定义的和有关具体实施例的(CH2)nR4所替代。
6.(1-丁基-4-哌啶基甲基)6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-甲酰胺。
7.2-eq-喹嗪烷-2-基甲基6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-甲酰胺。
8.(1-丁基-4-哌啶基甲基)6-氯咪唑并[1，2-a]吡啶基-8-羧酸酯。
9.基本上如上面对于任一实施例所述的化合物。
10.制备权利要求1的酯或酰胺化合物(其中Y为0或NH)的方法，该方法包括将合适的酸衍生物与合适的醇或胺反应。
11.一种药物组合物，它包括权利要求1至9的任一权利要求的化合物和药物上可接受的载体。
12.权利要求1的化合物用作活性治疗物质。
13.权利要求1的化合物在制备用作5-HT4受体拮抗剂的药物中的用途。
14.根据权利要求13的用途，作为5-HT4受体拮抗剂用于治疗或预防胃肠疾病，心血管疾病和CNS疾病。
全文摘要
具有5-HT
文档编号A61P43/00GK1092775SQ9311485
公开日1994年9月28日 申请日期1993年10月12日 优先权日1992年10月13日
发明者F·D·金, L·M·加斯特 申请人:史密丝克莱恩比彻姆有限公司