专利名称：治疗皮肤病的沙苯立克复合散及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种治疗皮肤病尤其是手、足癣的药物，本发明还涉及该药物的制备方法。
手、足癣在皮肤病中是常见病、多发病，不仅瘙痒剧烈，使人难于忍受，有时继发感染，导致全身症状。此病在我国南方及东南亚地区发病率高，传染性强，患者较多。目前治疗的药物虽然很多，但往往需要长时间多次用药，且多有刺激性，疗效也欠佳。剂性多为湿性剂、液剂、或膏剂。湿性剂的缺点一是外观上不美观；二是药品本身容易板结，不易溶解；三是药物稳定性差，不易久放；四是各药物组分不能充分溶解。若采用液剂，势必使用醇类溶解，会产生刺激性，给患者带来痛苦。采用膏剂，易弄脏鞋袜，使用不方便。
本发明的目的在于提供一种作用快、疗效高、无刺激、无毒副作用、使用方便、令患处滑润、舒适的治疗皮肤病的沙苯立克复合散。
本发明的另一目的是提供该药物的制备方法。
本发明的目的是这样实现的它是由下述重量配比的原料制成的药剂。
水杨酸 5克乳酸6克苯甲酸 5克水杨酸甲酯 0.05毫升硼酸5克水杨酸、苯甲酸、硼酸为散剂，乳酸、水杨酸甲酯为液剂。按处方量取符合药用标准的水杨酸、苯甲酸、硼散分别粉碎，过五号筛，混匀，分装即得散剂；按处方量取符合药用标准的乳酸加入水杨酸甲酯，混匀、灌装即得液剂。
本发明将散剂与液剂分别用塑料袋、塑料瓶包装，这就是说剂型定为复合散剂。使用时同时倾入热水中溶解浸泡患处，温热的水溶液能促进皮肤角质软化，加速药液渗透，更有利于杀灭寄生在皮肤浅表的真菌。这种使用方法刺激性小，方便易行。用后止痒，患处感到滑润、舒适。液剂中加入1％水杨酸甲酯，用于掩盖苯甲酸在热水中散发的刺激性臭味，增强该药的芳香性，通过实际病例证明此药治愈率高，各原料药可充分溶解，具有无毒副作用、疗效高等特点。
为表明本发明药物的特点及对由浅表真菌感染引起的皮肤病的治疗效果，本发明经过下列各项试验。
一、对该药稳定性的研究剂型确定后，于1988年试制了880918、881024、881105三个批号的样品用塑料袋(瓶)和纸盒包装，存放在木制的样品柜中定期进行考察，对贮存长达81、80、79个月，最高温度39.4℃，最低温度-2.0℃，相对湿度41％的制剂，按照拟定的临床用药品质量标准进行全检，检测本品的症状、鉴别反应、散剂制剂的总酸量及各原料药的含量、液剂含量检测，结果表明本品在贮存79、80、81个月中质量仍是稳定的。
二、临床前的药理研究(一)体外抑菌试验本发明对红色毛癣菌、白色念珠菌、絮状表皮癣菌、石膏样毛癣菌、羊毛样小孢子菌及石膏样小孢子菌等六种常见的皮肤病原性真菌有较强的抑制作用，其最低抑菌浓度在64-256微克/毫升之间。复方制剂中多种组分对皮肤真菌的抑菌试验结果表明，本发明的抗真菌作用大大增强，具有明显的协同作用，其对六种癣菌的平均抑菌浓度为128微克/毫升，而苯甲酸、水杨酸、硼酸、乳酸的平均抑菌浓度分别为362、554、1130、7850微克/毫升。
本发明和阳性对照药“足光粉”(成都中药厂生产，批号900909)用药基法和纸片法两种方法进行试验，结果表明，无论是药基法还是纸片法，均有明显的抗真菌作用，从药基法来看，本品在64-256微克/毫升时对六种常见皮肤致病真菌即可产生抑菌作用；从纸片法来看，本品的纸片含量在100-400毫克时，即可对六种致病真菌产生抑制作用，而阳性对照药物“足光粉”在400-1600毫克时具有抑菌作用。表明本品的抗真菌作用明显高于足光粉。
(二)一般药理试验1、对小鼠自发活动的影响试验证明，沙苯立克复合散灌胃给药(给药组以2％灌胃0.2毫升/10克体重，对照组以等容量蒸镏水灌胃，给药前测定各鼠15分钟内落砂量，给药后30分钟用同样方法再测算一次)后的落砂量与对照组比较，差异无显著意义。故认为本品对小鼠自发活动无影响。
2、对猫血压、呼吸及心电图的影响试验结果表明，给药后30分钟、60分钟、90分钟、120分钟的血压、呼吸、心率和T波幅度的变化与给药前比较，差异无显著性意义，故可认为治疗浓度的沙苯立史复合散对猫的心血管系统和呼吸系统无明显影响。
三、临床前的毒理学研究(一)急性毒性试验采用小白鼠一次灌胃给药测定LD50，用简化机率法计算，其结果为沙苯立克复合散LD50＝2.26克/千克，其95％可信限＝1.94-2.53克/千克，沙苯立克复合散的主要成分苯甲酸的LD50＝2.73克/千克，其95％可信限＝2.40-3.06克/千克，主要成分水杨酸的LD50＝1.18克/千克，其95％可信限＝0.94-1.42克/千克。
(二)亚急性毒性试验试验结果表明，各主要脏器均无异常，心、肝、肾组织切片未发现与药物毒性有关的相应病理改变。
(三)局部用药毒性试验1、小白鼠浸尾试验观察沙苯立克复合散对完整和破损皮肤的局部吸收毒性，采用完整鼠尾和小白鼠先剪去尾尖部，造成皮肤破损，均在30±1℃的恒温药液中浸泡2小时后，连续观察一周，实验结果证明，动物均未出现中毒症状和死亡。
2、大白兔浸脚试验取健康大白兔15只，随机分为五组，供试药物设三个剂量组，即2％、10％和20％，模拟临床温度和浸泡方法，试验前将各组动物的两后脚去毛，然后将各组浸泡到相应的药液中，以足背全部浸泡为度，每天浸泡2小时，连续浸泡14天，在此期间每隔两天换一次药液，在浸泡好第7天和第14天各组动物称重及作血常规和肝、肾功能检查。实验结果表明整个试验期间所有动物活动、食欲正常，血常规及肝、肾功能各项检测指标在正常值范围内。在试验过程中，高剂量组和中剂量组的动物在浸泡时，脚背出现不同程度的充血和水肿，但停药24小时后便恢复正常，低剂量组即2％治疗浓度则无反应。
3、皮肤刺激试验采用兔耳法和兔背法。试验结果表明沙苯立克复合散在治疗浓度2％时以及深度增加到10％时，对皮肤均无刺激作用，而深度再提高到20％时，则局部皮肤出现充血、水肿反应，但停药后两天皮肤即恢复正常。
4、皮肤致敏试验取健康成年豚鼠6只，背部去毛，用2％的沙苯立克复合散每日致敏性涂药一次，共涂10次，两周后再涂药一次，试验结果各动物均未出现过敏反应，故可认定沙苯立克复合散无致敏作用。
四、II期临床研究II期临床研究共作病例503例，其中应用本品作实验组134例，扩大实验组231例，计365例，另以抗真菌的已知有效药物“克霉唑癣药水”作对照组138例，广州何济公制药厂，生产批号901210。
1、实验组和扩大实验组共365例，治愈297例，治愈率81.37％。
2、真菌学疗效在365病例中培养白色念珠菌、石膏样毛癣菌、红色毛癣菌、絮状表癣菌阳性菌株296株，阴转237株，阴转率80.70％。四菌株中尤以红色毛癣菌效果最好，阴转率达84.06％(174/207)。
3、365病例中对手癣治愈率为78.57％(55/70)，足癣治愈率82.03％(242/295)，对足癣的治疗效果略优于手癣。
4、对皮损类型的研究表明鳞屑角化型治愈率78.67％(118/150)；水疱型89.58％(86/96)；擦烂型78.15％(93/119)。对水疱型的治疗效果最佳。
5、对皮损程度的研究表明沙苯立克复合散治疗手、足癣不受皮损部位、皮损类型、皮损程度的影响，均能取得较好疗效。
6、临床研究365例，在治疗前后血常规、尿常规、肝功能(GPT)、肾功能(BUV)化验结果均在正常值范围内，未发现全身不良反应。
7、随机分层对照试验中，实验组134例，对照组138例，两组间在性别、病程、皮损部位、皮损程度、皮损类型等方面齐同可比。研究结果表明实验组总治愈率79.10％、真菌阴转率80.03％明显高于对照组总治愈率为61.59％，真菌阴转率61.47％。
8、对照组中19例患者，用克霉唑癣药水按实验要求治疗，连续观察四周，真菌检查所为阳性者，停用克霉唑癣药水28天后，改用沙苯立克复合散治疗，治愈17例治愈率达89.47％。说明用其他癣药，治疗无效者，用本品仍具有较好的疗效。
9、不良反应365例中有2例足癣病人局部出现接能性皮炎，3例皲裂，22例局部干燥，占总病例的7.4％。未经任何处理，在一周内均自然消失。
10、注意事项(1)用本品浸泡时，一定要水温适当，约45℃左右，过高易造成局部损伤，过低易影响疗效。
(2)浸泡次数不易多，一次性治愈。个别特别严重者，第二天可复用一次。
(3)浸泡后24小时内勿用肥皂擦洗。
综上所述，沙苯立克复合散治疗手、足癣，用药次数少，疗程短，疗效高，无毒副作用，方便易行，是一种较理想的抗浅表真菌感染的复方外用新药。
实施例按下述配比称取原料及方法生产。
水杨酸1000克，苯甲酸5000克，硼酸5000克，原料药均符合药用标准，分别粉碎，过五号筛，混匀分装成1000袋。
乳酸6000克，冬绿油50毫升；原料药符合药用标准，在乳酸中加入乳酸重量的1％的冬绿油即0.05毫升，其中冬绿油由市场购得，浓度95％混匀、灌装可得1000瓶液剂。
每袋散剂配一瓶液剂组成沙苯立克复合散。
本发明制作过程采用常规工艺在常温常压下制得。
权利要求
1.一种治疗皮肤病的沙苯立克复合散，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的药剂水杨酸 5克乳酸6克苯甲酸 5克水杨酸甲酯 0.05毫升硼酸5克
2.根据权利要求1所述的一种治疗皮肤病的沙苯立克复合散，其特征在于水杨酸、苯甲酸、硼酸为散剂，乳酸、水杨酸甲酯为液剂。
3.权利要求2所述治疗皮肤病的沙苯立克复合散，其特征在于按处方量取符合药用标准的水杨酸、苯甲酸、硼散分别粉碎，过五号筛，混匀，分装即得散剂；按处方量取符合药用标准的乳酸加入水杨酸甲酯，混匀、灌装即得液剂。
全文摘要
一种治疗皮肤病的沙苯立克复合散,它由水杨酸、苯甲酸、硼酸各5克粉碎混匀得到的散剂和乳酸6克、水杨酸甲酯0.05毫升混匀得到的液剂组成。具有作用快、疗效高、无刺激性、无毒副作用、使用方便、使患者患处滑润、舒适等特点,适用于治疗由浅表真菌感染而引起的各型手、足癣。
文档编号A61K33/22GK1174033SQ9710920
公开日1998年2月25日 申请日期1997年8月15日 优先权日1997年8月15日
发明者胡世东, 姜荣祥, 刘昭聚 申请人:长阳制药厂