专利名称：三唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型三唑并嘧啶类衍生物、含有该衍生物的药物组合物、其制备方法及其作为治疗剂特别是作为P2Y12受体拮抗剂的用途。
背景技术：
信号传导是将细胞外的信息传递到细胞内的过程，参与细胞的各种生物调控过程，将获得的信息增强、分化、整合并传递给下游感应器，从而实现各种生物学效应过程。信号转导是通过膜表面受体来传递的，G蛋白偶联受体是目前最大的膜表面受体家族，参与了众多的信号传递过程。G蛋白偶联受体(GPCRs)按照下游偶联的G蛋白种类分为三类Gs蛋白、Gi蛋白、Gq蛋白和G12/13蛋白四种G蛋白亚型来介导彳目号传递。目如，只在真核生物中发现G蛋白偶联受体存在。能够结合G蛋白偶联受体的配体包括信息激素、神经递质、多肽类、小分子化合物等。G蛋白偶联受体参与了众多疾病的形成，因此是重要的药物靶标，现在市场上约30%药物都是以G蛋白偶联受体作为靶标。Gq/Gi偶联受体有众多的亚家族，这其中就包括了 (I)嘌呤受体家族(Purinergicreceptor),成员包括 Pl、P2 ; (2)腺苷受体家族(Adenosine receptor),成员包括A1、A2A、A2B、A3，它们是嘌呤受体家族Pl亚族中的一类。嘌呤受体家族在调节心肌氧消耗、冠状动脉血流、抗炎、血管反应性、细胞调亡、细胞因子分泌等方面起着关键作用。P2亚族根据药理学特征和组织分布又可以分为五个显型P2X、P2Y、P2Z、P2U和P2T。其中P2X和P2Z属于离子通道型受体，P2Y、P2U和P2T属于G蛋白偶联受体。已发现的偶联G蛋白的P2Y受体家族包括9种(P2Y1、2、4、6、11-14)亚型，广泛分布于多种细胞和组织中，亚型之间同源性很低，所以不同的亚型对配体的选择性很高。其中Ρ2Υ1、2、6、14结合Gq并激活PLC途径；Ρ2Υ12、13结合Gi抑制腺苷酸环化酶活性；Ρ2Υ4偶联Gq/Gi两种G蛋白；P2Y11偶联Gq/Gs两种G蛋白。P2Y受体介导一系列生物学效应包括血小板聚集、免疫调节、平滑肌细胞增殖等。 血栓是在凝血过程中通过血小板聚集形成的，在非损伤情况下形成的血栓能够降低血流速度甚至堵塞末端血管从而引起组织坏死、粥样动脉硬化、心肌梗死等疾病。血小板的激活有多种途径和机制例如血管中暴露的胶原、组织因子、内源性刺激因子ADP等。P2Y1和P2Y12受体共同激活在血小板凝集过程中是缺一不可的。P2Y1受体通过激活PI3K途径释放Ca2+从而引起血小板形变发生聚集。P2Y1基因敲除型小鼠对于ADP引发的血小板聚集和形变不会发生反应[Fabre JE等人，Nat Med5 =1199-1202 (1999) ] P2Y12 受体在 2001 年首次被克隆[Hollopeter G 等人，Nature 409 202-207(2001)]。研究表明P2Y12受体参与纤维蛋白原受体激活、血栓形成、血栓素A2生成、外伤引发的血小板聚集等过程。人类的P2Y12受体由342个氨基酸组成，主要分布于血小板和脑组织中，是抗血栓噻吩吡啶类化合物的靶标。内源性刺激因子如ADP等结合P2Y12受体会激活PI3K等通路进而激活Raplb、Akt、ERK通路共同引起纤维蛋白原受体的激活结合纤维蛋白原从而引发血栓形成或血小板聚集。这一过程必须在P2Y1受体同时激活的情况下才可以实现。值得注意的是由PAR-I受体(PAR-1受体属于G蛋白偶联受体家族，结构上胞外N端部分被丝氨酸蛋白酶类例如凝血酶切除而被自身激活，进而发挥凝血作用)激活引发的Akt通路激活也必须依靠P2Y12受体的激活并通过G12/13通路将信号放大。阻断P2Y12受体可以显著抑制由ADP和其他刺激因子例如PAR-I激活肽SFLLRN、胶原等引发的血小板聚集和血栓形成。目前公开了系列的P2Y12受体拮抗剂的专利申请，其中包括W01999005143、W02000034283 和 W0200103642。尽管目前已公开了一系列的血小板聚集和血栓等疾病的P2Y12受体拮抗剂，但仍需要开发新的具有更好的药效的化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的效果和作用。

发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的新型三唑并嘧啶类衍生物或其可药用盐，
权利要求
1. 一种通式(I)所示的化合物或其可药用盐，
2.根据权利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为一种通式(II)所示的化合物或其可药用盐
3.根据权利要求I或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为一种通式 (III)所示的化合物或其可药用盐
4.根据权利要求I 3任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中R1 为环烷基，所述环烷基任选进一步被一个或多个各自独立的R6所取代；R6的定义如权利要求I中所述。
5.根据权利要求4所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中R1选自
6.根据权利要求I 3任意一项所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中R3 选自齒素、羟基、烷基或烷氧基，所述烷基、烷氧基任选进一步被一个或多个羟基或齒素所取代。
7.根据权利要求I或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中R1选自环烷基或杂芳基；当R1选自环烷基时，所述环烷基任选进一步被一个或多个各自独立的R6所取代，或者R1选自与芳基或杂芳基稠合的环烷基，其中所述的与芳基或杂芳基稠合的环烷基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7, -C(O) OR7、-S (O) mR7, -NR8R9, -C (O) NR8R9, -NR8C (O) R9、-NR8S (O) mR9 或-S (0) JR8R9 的取代基所取代； 当R1选自杂芳基时，所述杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、羟基、烷氧基、硝基、氰基、-C (O) R7、-C (O) OR7、-S (O)mR7, -NR8R9, -C (O) NR8R9, -NR8C (O)R9, -NR8S(O)mR9 或-S(O)mNR8R9的取代基所取代；R2选自烷基，所述烷基任选进一步被一个或多个环烷基所取代；当二为单键，R5选自烷基、羟基或卤素，或者和R4任选成环烷基，且成环符合价键理论时R3选自卤素、烷基、烷氧基或羟基，其中所述烷基、烷氧基进一步被至少两个各自独立CN 102924457 A书求要利权3/7页地选自羟基、齒素、环烷基或杂环基的取代基所取代；R4选自氢原子，或者和R5任选成环烷基，且成环符合价键理论；当=为单键，R5为氢原子时R3为烷氧基，其中所述烷氧基进一步被至少两个各自独立地选自羟基、卤素、环烷基或杂环基的取代基所取代；R4为氢原子；当=为双键时R3不存在，且符合价键理论；R4、R5选自氢原子；R6选自芳基或杂芳基，其中所述的芳基或杂芳基任选进一步被一个或多个选自烷基、卤素、烷氧基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、-C(O)R7, -C(O)OR7, -S(O)mR7, -NR8R9, -C(O) NR8R9, -NR8C (O) R9、-NR8S (O) mR9 或-S (O) mNR8R9 的取代基所取代；R7、R8和R9各自独立地选自氢原子、烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基； m是0、1或2。
8.根据权利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为一种通式(IV)所示的化合物或其可药用盐
9.根据权利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为一种通式(V)所示的化合物或其可药用盐其中
10.根据权利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其为一种通式(VI) 所示的化合物或其可药用盐其中
11.根据权利要求I或2所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，其中该化合物选
12.—种如权利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤
13.—种如权利要求2所述的通式(II)所示的化合物或其可药用盐的制备方法，其包括以下步骤
14.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或药学上可接受的载体或赋形剂。
15.一种根据权利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或根据权利要求 14所述的药物组合物在制备P2Y12受体拮抗剂的药物中的用途。
16.一种根据权利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或根据权利要求 14所述的药物组合物在制备治疗或预防心肌梗塞、栓塞性发作、短暂性脑缺血性发作、外周血管病或心绞痛的药物中的用途。
17.一种根据权利要求I所述的通式(I)所示的化合物或其可药用盐，或根据权利要求 14所述的药物组合物在制备治疗或预防血小板聚集紊乱的疾病的药物中的用途。
全文摘要
本发明涉及三唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其用途。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的三唑并嘧啶类衍生物，以及它们作为治疗剂特别是作为P2Y12受体拮抗剂的用途，其中通式(I)中的各取代基的定义与说明书中的定义相同。
文档编号A61P9/00GK102924457SQ20111037052
公开日2013年2月13日 申请日期2011年11月21日 优先权日2011年8月12日
发明者屠汪洋, 范江, 张海棠, 徐国际, 刘志伟, 瞿健, 杨方龙, 董庆 申请人:上海恒瑞医药有限公司, 江苏恒瑞医药股份有限公司