专利名称：拉帕替尼及其盐的制备方法
技术领域：
本发明的目的是提供一种用于合成药物有效成分拉帕替尼及其盐的方法。
背景技术：
拉帕替尼是一种用于治疗晚期转移性肺癌的药物有效成分，目前葛兰素史克(GlaxoSmithKline, GSK)以商品名泰克泊 (Tykerb )在市场上销售。根据制造商的说明，Tykerb 含有式(1-2)的作为二对甲苯磺酸盐一水合物的拉
帕替尼
权利要求
1.用于制备式(I)的拉帕替尼或其盐的方法
2.用于制备式(V)的2-(甲磺酰基)-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)こ胺或其盐的方法
3.根据权利要求I至2中任一项所述的方法，其中，所述步骤(a)在甲苯中进行。
4.根据权利要求I至3中任一项所述的方法，其中，所述步骤(a)包括使式(III)的产物从こ酸こ酯中重结晶。
5.根据权利要求I至2所述的方法，其中，所述步骤(b)在无水和无氧条件下进行。
6.根据权利要求I至2所述的方法，其中，所述步骤(b)在三(ニ亚苄基丙酮)合钯存在下进行。
7.根据权利要求I至2所述的方法，其中，所述步骤(c)在三こ酰氧基硼氢化钠存在下进行。
8.根据权利要求I所述的方法，其中，所述步骤(d)在醇类溶剂中进行。
9.根据权利要求I所述的方法，其中，所述步骤(e)在磷酰氯存在下进行。
10.根据权利要求I所述的方法，其中，所述步骤(e)的产物为式(VII，X= Cl)的N- {[5- (4-氯-喹唑啉-6-基)呋喃-2-基]甲基}-2-(甲磺酰基)こ胺
11.根据权利要求I所述的方法，其中，所述步骤(f)在异丙醇中进行。
12.根据权利要求I所述的方法，其中，所述步骤(h)通过NaBr或NaI以及BF3-Et2O或三甲基氯硅烷的方式进行。
13.选自下组中的化合物，以及它们的盐，所述化合物包括 (a)式(III)的6-碘-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉， (b)式(IV)的5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-甲醛， (c)式(V)的2-(甲磺酰基)-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)こ胺， (d)式(VI)的6-[5-({[2-(甲磺酰基)こ基]氨基}甲基)呋喃-2-基]喹唑啉-4-醇， (e)式(VII)的N-{[5-(4-取代的-喹唑啉-6-基)呋喃_2_基]甲基}-2_(甲磺酰基)こ胺
14.根据权利要求13所述的化合物用于制备式(I)的拉帕替尼及其盐的应用。
全文摘要
本发明涉及药物有效成分拉帕替尼及其盐以及合成它们的新方法。尤其是，本发明的合成方法利用其中的羟基官能团被四氢吡喃基团保护的中间体进行，使得该中间体在常用有机溶剂中具有较大的溶解性。制备式(I)的拉帕替尼或其盐的方法包括以下步骤a)使式(II)的6-碘喹唑啉-4-醇与3，4-二氢-2H-吡喃反应，生成式(III)的6-碘-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉；(b)使式(III)的6-碘-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉与2-甲酰基呋喃-5-硼酸反应，生成式(IV)的5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-甲醛；(c)使式(IV)的中间体与2-(甲磺酰基)乙胺反应，生成式(V)的2-(甲磺酰基)-N-({5-[4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)喹唑啉-6-基]呋喃-2-基}甲基)乙胺等步骤。
文档编号A61P35/04GK102702178SQ201210082780
公开日2012年10月3日 申请日期2012年3月26日 优先权日2011年3月25日
发明者弗朗切斯科·方塔纳 申请人:意大利合成制造有限公司