专利名称：作为丙型肝炎病毒抑制剂的螺环化合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物领域并且涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、包含所述化合物的组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是可以作为NS5A抑制剂的杂环化合物。更具体地，本发明涉及可以抑制由丙型肝炎病毒编码的NS5A蛋白功能的化合物、包含所述化合物的药物组合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。
背景技术：
HCV是主要的人类病原体，估计全球感染约I. 7亿人，为人免疫缺陷病毒I型感染人数的5倍。而这些HCV感染个体当中的大部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化 和肝细胞癌。因此，慢性HCV感染将是全球患者因肝病而过早死亡的主要原因。目前,最有效的HCV疗法是采用α-干扰素和利巴韦林的联合用药，在40%患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单ー疗法时，聚こニ醇化α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使是使用包括聚こニ醇化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，大部分患者也无法持续降低病毒负荷，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。因此，新的有效的治疗HCV感染的方法是目前迫切所需的。HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较,HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的ー个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已经鉴定出至少7个主要的基因型，并且披露了 50多个亚型。在受HCV感染细胞中，病毒RNA被翻译为多聚蛋白，井分裂为10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白，El和E2紧随其后。另外，还有6种非结构蛋白，即NS2，NS3，NS4A, NS4B, NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演着非常重要的角色(參见，例如，Lindenbach, B. D.和 CM. Rice，Nature. 436 :933-938,2005)。HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3 (本文中亦称为NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎是加工事件、在所有位点上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B (本文中亦称HCV聚合酶)是參与HCV复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。本发明化合物是用于治疗患者HCV感染，该化合物选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，本发明化合物是有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。HCV NS5A蛋白參见例如Tan，S.-L. ,Katzel, M. G. ,Virology 2001，284，1-12 ;和 Park，K.-J. ； Choi, S.-H, J. BiologicalChemistry,2003。

发明内容
本发明涉及新的螺环化合物和抗HCV感染的方法。本发明化合物或包含所述化合物的药物组合物对HCV感染，特别是对HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物
权利要求
1.如式⑴所示的化合物
2.根据权利要求I所述的化合物，其中W为C3_8碳环基或C2_1(l杂环基。
3.根据权利要求I所述的化合物，其中
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，
5.根据权利要求I所述的化合物，其中A和A’各自独立地为ー个键，C1^6亚烷基，C2_6亚烯基，c3_8 亚环烷基，C2_1Q 亚杂环烷基，-(CR8R8a)n-O-(CR8R8a)p-, -(CR8R8a)n-N(R5)-(CR8R8a)p-, - (CR8R8a) n-S( = O) r-N (R5)-(CR8R8a)p-, - (CR8R8a) n_C ( = 0)-N (R5)-(CR8R8a)p-, - (CR8R8a)n-N (R5) -C ( = 0) -N (R5) - (CR8R8a) p-，- (CR8R8a) n_C ( = 0) -0- (CR8R8a) p-，- (CR8R8a) n_N (R5) -S (=0) r-N (R5) - (CR8R8a) p-，- (CR8R8a) n_N (R5) -C ( = 0) -0- (CR8R8a) p-，或为以下的基团
6.根据权利要求I所述的化合物，其中A和A’各自独立地为ー个键，-CH2-, -(CH2)2-, -CH = CH-, -CH = CH-CH2-, -N(R6)-，-C( = O)-, -C( = S)-，-C(=O) -O-, -C ( = O) N (R6) -，-OC ( = O) N (R6) -，-OC ( = O) O-, -N (R6) C ( = O) N (R6) -，- (R6) N-S (=O) 2~, -S ( = O) 2~, -OS ( = O) 2~, - (R6) N-S ( = 0) -, -S ( = 0)-，-OS ( = 0)-，或为以下的基团
7.根据权利要求I所述的化合物，其中，R1，R2，R3和R4各自独立地为H，C1^烷基，C1^杂烷基，C6_10芳基C^6烷基，C3_10环烷基，C2_10杂环基，C1^杂芳基或C6—1C)芳基，或R1和R2与X-CH —起形成3_8兀杂环或碳环、C5_12桐合双环，C5_12桐合杂双环，C5_12螺双环或C5_12螺杂双环；或R3和R4与V -CH 一起形成3-8元杂环或碳环、C5_12稠合双环，C5_12稠合杂双环，C5_12螺双环或C5_12螺杂双环。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R1和R2与X-CH—起或R3和R4与V -CH 一起形成3_8兀杂环、C5_12桐合双环，C5_12桐合杂双环，C5_12螺双环或C5_12螺杂双环。
9.根据权利要求7所述的化合物，其中R1和R2与X-CH—起所形成的杂环或稠环或螺环体系为以下子结构式
10.根据权利要求7所述的化合物，其中R3和R4与X’-CH—起所形成的杂环或稠环或螺环体系为以下子结构式
11.根据权利要求I所述的化合物，其具有如式(II)所示的结构
12.根据权利要求I所述的化合物，其具有如式(III)所示的结构
13.根据权利要求12所述的化合物，其具有如式(IV)所示的结构
14.根据权利要求12所述的化合物，其具有如式(V)所示的结构
15.根据权利要求12所述的化合物，其具有如式(VI)所示的化合物
16.根据权利要求I所述的化合物，其中，Y和Y’各自独立地为α-氨基酸基团。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中天然存在的或通过商业途径获得的α-氨基酸基团为异亮氨酸，亮氨酸，赖氨酸，蛋氨酸，苯丙氨酸，苏氨酸，色氨酸，缬氨酸，丙氨酸，天冬酰胺，天冬氨酸，谷氨酸，谷酰胺，脯氨酸，丝氨酸，对酪氨酸，精氨酸，组氨酸，半胱氨酸，甘氨酸，肌氨酸，N, N-ニ甲基甘氨酸，高丝氨酸，正缬氨酸，正亮氨酸，鸟氨酸，高半胱氨酸，高苯丙氨酸，苯基甘氨酸，邻酪氨酸，间酪氨酸或羟基脯氨酸所形成的基团。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中所述α-氨基酸为D构型。
19.根据权利要求1-15任一项所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-[U-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a) Jk-U-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12, -U-(R9R9a)t-R12 或-[U-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) tJ k-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-[U-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t-NRn-(CR9R9a) t-R12。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-U-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) t-U- (CR9R9a) t-NRn- (CR9R9a) t-R12。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-U-(CR9R9a)t-NR1 L(CR9R9a)t-R'
23.根据权利要求20所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-[C( = O)-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t-NRn-(CR9R9a) t-R12。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C( = O)-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) t-U- (CR9R9a) t-NRn- (CR9R9a) t-R12。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-[C( = O)-(CR9R9a)t-NR10-(CR9R9a) J k-C( = O)-(CR9R9a)t-NR11-(CR9R9a)t-R12。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C( = O)-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) t-C ( = O) - (CR9R9a) t_NRn- (CR9R9a) t-R12。
27.根据权利要求23所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C( = O)-(CR9R9a)t-NR1 L(CR9R9a)t-R'
28.根据权利要求27所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C( = O)-(CR9R9a)n-NRn-(CR9R9a) n-C( = O) -R130
29.根据权利要求28所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C( = O)-(CR9R9a)[NR11-C ( = O) -R130
30.根据权利要求27所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C( = O)-(CR9R9a)n-NRn-(CR9R9a) n-C( = O) -O-R130
31.根据权利要求30所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C( = O)-(CR9R9a)[NR11-C ( = O) -O-R130
32.根据权利要求19所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-U-(R9R9a)t-R1215
33.根据权利要求32所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C( = O)-(R9R9a) t-R12。
34.根据权利要求19所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-[U-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) J k-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-U-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) t-U- (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C( = O)-(CR9R9a)t-NR10- (CR9R9a) t-C ( = O) - (CR9R9a) t_0_ (CR9R9a) t-R12。
37.根据权利要求34所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-U-(CR9R9a) t_0_ (CR9R9a)t-R12。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C( = O)-(CR9R9a)t-0- (CR9R9a)t-R120
39.根据权利要求19所述的化合物，其中Y和Y’各自独立地为-C( = O)-(CR9R9a)n-NRn-R12，其中R11，R12和与之相连的氮原子一起形成4-7元环。
40.根据权利要求19所述的化合物，其中， v R9，R9a, R10和R11各自独立地为H，CV6烷基，CV6杂烷基，C3_10环烷基，C2_10杂环基，C6_10芳基，Cg杂芳基，c6_1(l芳基CV6烷基，C^6卤代烷基，C1^6羟基烷基，c6_10芳基CV6烷基，CV9杂芳基C^6烷基，c2_1(l杂环基C^6烷基，或c3_8环烷基CV6烷基；R12 独立地为 R13aR13N-, -C ( = O) R13, -C ( = S) R13, -C ( = O) -O-R13, _C( = O)NR13R13a, -OC ( = O) NR13R13a, -OC ( = O) OR13, _N(R13)C( = O) NR13R13a, -N (R13)C( = O)OR13a, -N(R13)C( = 0) -R13a, R13R13aN-S ( = 0)2_，R13S ( = 0)2_，R13S ( = O) 2N (R13a)-, R13OS (=ο)2-，(ν6烷基，C^6杂烷基，c 3-10 环焼基，C 2-10杂环基，C 6-10 芳基，Cg杂芳基，或C6-10 芳基(V6烧基； 或R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元环； R13和R13a各自独立地为H，C卜6烷基，C卜6杂烷基，C3_10环烷基，C2_10杂环基，C6_10芳基，CV9杂芳基，或C6,芳基CV6烷基。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中， R9，R9a, R10和R11各自独立地为H，甲基，こ基，异丙基，环己基，异丁基或苯基；R12 独立地为-C ( = O) R13, -C ( = O) -O-R13, -C ( = O) NR13R13a,甲基，こ基，丙基，苯基，环己基，吗琳基或喊淀基； 或R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成4-7元环； R13和R13a各自独立地为H，甲基，こ基，丙基，苯基，环己基，吗啉基或哌啶基。
42.根据权利要求11所示的化合物，其具有如式(VII)所示的结构
43.根据权利要求42所述的化合物，其具有如式(VIII)所示的结构
44.根据权利要求I所述的化合物，其具有如式(IX)所示的化合物
45.根据权利要求I所述的化合物，其具有如式(X)所示的结构
46.根据权利要求I所述的化合物，其具有如式(XI)所示的化合物
47.根据权利要求46所述的化合物，其具有如式(XII)所示的化合物
48.根据权利要求I所述的化合物，所述化合物为
49.药物组合物，该组合物包含根据权利要求1-48任一项所述的化合物及其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物，或它们的组合。
50.根据权利要求49所述的药物组合物，其更进ー步地包含其他的抗HCV的药物。
51.根据权利要求50所述的药物组合物，其中所述其他的抗HCV的药物为干扰素，利巴韦林，白介素2，白介素6，白介素12，促进产生I型辅助性T细胞应答的化合物，干扰RNA，反义RNA，咪喹莫德，肌苷5’-单磷酸脱氢酶抑制剂，金刚烷胺，金刚こ胺，波普瑞韦，替拉瑞,,Daclatasvir,或其组合。
52.根据权利要求51所述的药物组合物，其中干扰素为干扰素a-2b，聚こニ醇化的干扰素α，干扰素α _2a，聚こニ醇化的干扰素α _2a，复合α-干扰素，或干扰素Y。
53.根据权利要求49-52任一项所述的药物组合物，其更进一歩地包含至少ー种其他的能有效抑制至少ー个革巴标的化合物，所述的革巴标选自HCV金属蛋白酶，HCV丝氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV进入，HCV聚集，HCV释放，HCV NS5A蛋白和 IMPDH0
54.根据权利要求1-48任一项所述的化合物或权利要求49-53任一项所述的药物组合物，用于有效抑制至少ー个革巴标，所述的革巴标选自HCV金属蛋白酶，HCV丝氨酸蛋白酶，HCV聚合酶，HCV螺旋酶，HCV NS4B蛋白，HCV进入，HCV聚集，HCV释放，HCV NS5A蛋白，和IMPDH0
55.根据权利要求1-48任一项所述的化合物或权利要求49-53任一项所述的药物组合物，用于防护、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病。
56.防护、处理、治疗或减轻HCV感染或丙型肝炎疾病的方法，该方法包含给予有该感染该疾病的患者治疗有效量的如权利要求1-48任一项所述的化合物或权利要求49-53任一项所述的药物组合物。
57.权利要求1-48任一项所述的化合物或权利要求49-53任一项所述的药物组合物在制备用于防护、处理、治疗或减轻患者的HCV感染或丙型肝炎疾病的药品中的用途。
全文摘要
本发明提供一些如式(I)所示的螺环化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病。本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和使用本发明化合物或其药物组合物治疗HCV感染或丙型肝炎疾病的方法。
文档编号A61K31/5377GK102863428SQ201210239748
公开日2013年1月9日 申请日期2012年7月9日 优先权日2011年7月9日
发明者张健存, 张英俊, 谢洪明, 任青云, 罗慧超, 余天柱, 谭玉梅 申请人:广东东阳光药业有限公司