专利名称：皮肤护理组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及涂敷于人体皮肤的局部用组合物及其在改进皮肤的状况和表观中的应用。
消费者正在更多地追求抗衰老化妆产品，其可以处理或延迟慢性老化和光老化皮肤的明显征兆，例如皱纹、纹线、下垂、色素沉着过度和老年斑。
消费者还常常寻求化妆品中除抗衰老以外的益处。敏感皮肤的概念也使消费者更加需要可以改善敏感、干燥和/或薄片状皮肤的表观和状况并缓解红色和/或刺激皮肤的化妆品。消费者也期待具有油/皮脂控制效果的化妆品。
许多人关心其皮肤色素沉着的程度。譬如，带有老年斑或雀斑的人可能希望此类着色斑点变得不明显。其他人可能希望减轻因与日光接触所引起的皮肤颜色变深或希望增亮其天然肤色。为了满足这些需要，人们努力开发出降低黑素细胞中颜色的生产的产品。然而，目前的物质被认为易于产生不良副作用，如皮肤刺激性。
所以此类物质不适合化妆品使用，或者它们只可以在一定浓度下使用，而在该浓度下其皮肤增亮作用比预期的小。人们认为利用不同皮肤增亮物质的联合形式可以减小副作用，但使用联合形式却存在因竞争作用导致的皮肤增亮作用削弱的巨大危险。因此，特别需要改进化妆用皮肤增亮产品的有效性，使它们不刺激皮肤。
J07277939描述了一种用于改进皮肤老化和皮肤炎症的皮肤护理组合物，其含有(A)Flor dr manita和(B)至少一种选自氧清除剂、抗氧剂、细胞活化剂、抗炎剂、酪氨酸酶抑制剂和保湿剂的活性剂。其中，组分B所述的组分很多选择槲皮素、槲皮醇素(quercitolin)、儿茶素、没食子酸、γ-亚麻酸和二十碳五烯酸。
J05271046描述了一种皮肤增亮组合物，其含有具有18-22个碳原子和两个或多个不饱和键的不饱和脂肪酸，如亚油酸和花生四烯酸，以及多酚。
富含岩芹酸的油在皮肤护理组合物中作为保湿剂的用途业已公开在EP A 0709084中。
包括岩芹酸在内的脂肪酸在头发处理的化妆品制剂中的应用为人们已知。EP-A-116439描述了头发滋养剂，其包括脂肪酸(如岩芹酸)，用于减轻头皮屑和瘙痒并且可以用来刺激头发生长。
然而，上述现有技术没有公开岩芹酸与酚类化合物的特定协同联合，也没有公开这种特定联合在处理皱纹、敏感皮肤、干燥皮肤、控制油/皮脂分泌或增亮皮肤中的应用。
我们现在发现，通过将化妆品组合物涂敷在皮肤上可以获得对因慢性老化或光老化导致的正常但化妆上不良的皮肤状况，如皱纹、纹线、下垂、色素沉着和老年斑的有效治疗和预防，所述的化妆品组合物含有与酚类化合物联合的特定脂肪酸-岩芹酸和/或其衍生物组成。我们还发现，此类化妆品组合物的使用有利于提供除抗老化以外的其他皮肤益处，譬如平抚敏感和/或刺激皮肤，控制油/皮脂的分泌且增亮皮肤。
按照本发明的第二方面，提供一种产生至少一种选自下列的皮肤护理益处的美容方法处理/预防起皱纹、下垂、干燥、老化和/或光损伤皮肤；促进皮肤中胶原的沉积作用，提高皮肤中核心蛋白聚糖的生产，增强组织修复；平抚刺激、红色和/或敏感皮肤；改善皮肤纹理、光滑度和/或坚固度；增亮皮肤；控制油/皮脂分泌，该方法包括在皮肤上涂敷上述化妆品组合物。
本发明还涉及本发明的组合物在提供至少一种选自下列皮肤护理益处中的应用处理/预防起皱纹、下垂、干燥、老化和/或光损伤皮肤；促进胶原沉积在皮肤中，提高皮肤中核心蛋白聚糖的生产，增强组织修复；平抚刺激、红色和/或敏感皮肤；改善皮肤纹理、光滑度和/或坚固度；增亮皮肤；和控制油/皮脂分泌。
根据本发明的另一方面，提供与酚类化合物或其混合物联合的岩芹酸和/或其衍生物在产生至少一种选自下列美容皮肤护理益处的化妆品局部组合物中的应用处理/预防皱纹、下垂、干燥、老化和/或光损伤皮肤；促进胶原沉积在皮肤中，促使皮肤中核心蛋白聚糖的生产，增强组织修复；平抚刺激、红色和/或敏感皮肤；改善皮肤纹理、光滑度和/或坚固度；增亮皮肤；和控制油/皮脂分泌。
本发明的组合物、方法和应用产生抗老化益处，由此能够促使光滑和柔软皮肤具有改进的弹性并且减少或延迟皱纹和衰老皮肤的出现，同时改进皮肤色泽。因此获得表观、纹理和状况的全面改善，特别是皮肤的光泽、透明度和总体年轻化表观。本发明的组合物、方法和应用也有益于平抚和平缓敏感和/或刺激皮肤，增亮皮肤且控制油/皮脂的分泌。所以，本发明有利于提供广泛的皮肤护理益处。
此处所用的术语“处理”在其范围内包括减轻、延缓和/或预防上述正常皮肤状况(如皱纹、老化和/或光损伤)和/或刺激皮肤，并且通过预防或减轻刺激、起皱且提高柔软性、坚固度、光滑度、弯曲性和增强弹性来整体上提高皮肤的品质并改善其表观和纹理。本发明的组合物、方法和应用可以有效处理已经起皱、老化、光损伤、刺激的状况，或者用于处理年轻皮肤以预防或减少上述那些因正常衰老/光老化过程导致的不良变化。发明详述岩芹酸岩芹酸(此后称作PA)是一元不饱和长链(C18)脂肪酸，具有结构式CH3(CH2)10CH＝CH(CH2)4COOH.
本发明还包括游离酸的含有岩芹酸部分的衍生物。优选的衍生物包括从酸的羧基的取代作用衍生的化合物，例如酯(如甘油三酯、甘油单酯、甘油二酯、磷酯)、酰胺(例如神经酰胺衍生物)、盐(例如碱金属和碱土金属盐、铵盐)；和/或那些从C18碳链的取代作用衍生的化合物，如α羟基和/或β羟基衍生物。
在甘油三酯衍生物的情况中，包括所有取代在甘油主链上的PA的位置异构体。所述的甘油三酯必须含有至少一个PA部分。例如，在甘油主链上的三个可酯化位置中，第1和2位置可以被PA酯化而第3位被另一脂质酯化，或者同样地，PA可以在甘油主链的1和3位上酯化而在2位上被另一脂质酯化。
富含岩芹酸甘油三酯的油适用于本发明。此类油可以商购，并且包括欧芹子油、胡萝卜籽油、小茴香子油、欧防风子油、洋芫荽子油、细叶芥子油、蒿子植物油和洋芹子油。
无论术语“岩芹酸”或“PA”用于说明书中何处，其应被理解为包括含PA部分的衍生物。PA部分是指PA衍生物的A脂肪酰基部分。
按照本发明所用的CLA是以有效量存在于所述的局部用组合物中。通常，活性物质的量占该组合物的0.0001％至50％(重量)。更优选该含量为0.01％至10％且首选0.1％至5％，从而以最小的成本得到最大的效益。酚类化合物酚类化合物根据其基本化学结果可以分为至少10个不同的种类。此类化合物包括简单酚类化合物(C6)、苯醌类(C6)、酚酸类(C6-C1)、苯乙酮类(C6-C2)、苯基乙酸类(C6-C2)、羟基肉桂酸类(C6-C3)、苯基丙烯类(C6-C3)、香豆素类、异香豆素类(C6-C3)、色酮类(C6-C3)、焦油醌类(naftoquinone)(C6-C4)、呫吨酮类(C6-C1-C6)、芪类(C6-C2-C6)、类黄酮类(flavonoid)(C6-C3-C6)、木酚素类、新木酚素(C3-C3)2和木质素(C6-C3)n。
术语类黄酮类化合物表示一组非常大的化合物，其由两个芳环组成，芳环通过三个碳单位相连，如C6-C3-C6。类黄酮族的化合物包括类异黄酮类化合物、单体黄酮醇类化合物、二氢类黄酮类化合物、原花色素类化合物、花色素类化合物、黄酮类化合物、二氢黄酮类化合物、查耳酮类化合物、双氢查耳酮类化合物、异黄酮类化合物、新黄酮类化合物、橙酮类化合物、黄烷-3-醇类化合物、黄酮-3-醇类化合物和antrocyanin类化合物。术语“类异黄酮”也包括异黄酮类化合物、紫檀烷类化合物、异二氢黄酮类化合物、鱼藤酮类化合物、异黄烷类化合物和异黄醇类化合物。
优选用于本发明组合物中的酚类化合物是类黄酮类化合物，包括二氢黄酮类化合物，如柚皮素；黄醇类化合物，如槲皮素、儿茶素(如表棓儿茶素没食子酸酯，EGCG)；类异黄酮类化合物，如黄豆苷原、染料木黄酮、lycetin；和酚酸类化合物，如没食子酸；和绿茶多酚类化合物。
柚皮素、槲皮素、黄豆苷原、染料木黄酮、EGCG和绿茶多醇可以购自Sigma。含有酚类化合物的植物提取物也适用于本发明。譬如，芦丁、报春花、紫罗兰、柑橘属含有槲皮素和柚皮素，大豆含有黄豆苷原和染料木黄酮，并且多种绿茶如普洱茶(Camellia sinensisand assamica)含有EGCG和绿茶多酚。
本发明中所用的酚类化合物或其混合物的含量是约0.01％至约10％(重量)，优选约10％至约1％(重量)，首选约0.1％至约5％。皮肤可接受赋形剂本发明所用的组合物还含有皮肤/化妆上可接受的赋形剂以给活性成分起稀释剂、分散剂或载体的作用。所述的赋形剂可以含有皮肤护理产品中常用的物质，如水、液态或固态润肤剂、硅油、乳化剂、溶剂、湿润剂、增稠剂、粉末、抛射剂等。
所述的赋形剂通常是在组合物的5％至99.9％(重量)，优选25％至80％(重量)，并且可以在其他化妆添加剂不存在下，构成该组合物的余量。任选的皮肤有益物质和化妆品添加剂除了活性剂以外，还可以含有其他特殊的皮肤有益活性剂，如防晒剂，其他皮肤增亮剂、皮肤晒黑剂。所述的赋形剂也可以进一步含有添加剂，如香料、遮光剂、着色剂和缓冲剂。产品制备、形式、应用和包装为了制备本发明方法中所用的局部组合物，可以采用制备皮肤护理产品的常规方式。活性成分一般以常规方式掺混在皮肤/化妆上可接受的载体中。活性成分首先可以适当地溶解或分散在一部分水中或另一部分溶剂或液体中以便混合在组合物中。优选的组合物是水包油或油包水或水包油包水乳液。
所述组合物可以是常规的皮肤护理产品的形式，如膏霜、凝胶和洗液，胶囊等。组合物也可以是所谓的”洗除式“产品，例如盆浴或淋浴用凝胶，可以含有活性剂的传递体系从而在漂洗中增强对皮肤的粘着。首选的产品是“免洗”产品，它是一种涂敷在皮肤上但无需在涂敷于皮肤之后进行一步有意的漂洗步骤的产品。
所述的组合物可以以常规方式包装为任何适当的样式，如罐、瓶、管、走珠等。也可以考虑将本发明的组合物包装为两种独立组合物的套盒，其中之一含有偶联亚油酸同时第二组合物含有酚类化合物，这两种独立的组合物可以同时或连续涂敷在皮肤上。
本发明的组合物也可以配制为适合口服消化的形式，如片剂、胶囊等。
对于需要处理的皮肤，每天可以进行一次或多次的本发明的方法。皮肤表观的改善一般是在3至6个月之后变得明显，这取决于皮肤的状况、本发明方法所用活性成分的浓度、组合物的用量及其涂敷的频率。通常，将少量如0.1至5ml的组合物涂敷在皮肤上，组合物取自适当的容器或涂敷器，并且用手或手指或适当装置铺展和/或擦抹到皮肤中。随后可以进行漂洗步骤，也可以不进行漂洗步骤，这取决于该组合物是否配制为免洗或洗除式产品。
为使本发明更加容易理解，给出下列实施例，其仅仅是举例说明。
此后，用得自Bio-Rad的96孔生物斑装置按照制造商说明书中所述的方法将试验样本一式三份涂在一片预湿的Immobilon-P转移膜上。每孔中使用约200μl的培养基。令培养基经膜在重力作用下过滤(30分钟)，其后膜用PBS(200μl)洗涤2次。这些PBS洗涤液经膜在重力作用下过滤(2×15分钟)。此后将该生物印迹装置与真空复式接头连接，在抽滤下进行第三次和末次PBS洗涤。拆开该装置，取出膜并按照要求迅速切割，随后置于封阻缓冲液中4℃下过夜。由核心蛋白聚糖试验制备的膜用存在于PBS中的3％(w/v)BSA/0.1％(v/v)吐温20封阻，而那些前胶原-I分析的膜用存在于PBS中的5％(w/v)脱脂干燥奶粉/0.05％吐温封阻。次日，室温下用1∶10000稀释的初级抗体探测2小时膜的人前胶原-I(MAB1912；大鼠单克隆；Chemicon Int.Inc.，Temecula，CA)或人核心蛋白聚糖(兔多克隆；Biogenesis)。
随后膜用TBS/0.05％吐温20(3×5分钟)洗涤，并且在室温下用1∶1000稀释的125I-偶联的抗大鼠或抗兔F(ab’)2片段(Amersham)按照要求培养1小时。此后，Immobilon抽提物用TBS/吐温20(3×5分钟)洗涤，随后令其在室温下空气中干燥。干燥的膜卷在玻璃纸中并在分子动力学磷光体筛下暴露16-18小时。结束时，通过磷成像(phosphorimager)(Molecular Dynamics Phosphorimager SF)利用ImageQuantTM软件扫描暴露的筛。通过计算机辅助成像分析、利用ImageQuantTM中的定量工具评估印迹强度，标准化为细胞数目，并且相对于100个随意单位的载体处理对照值测定不同试验试剂对核心蛋白聚糖和前胶原-I合成的作用。
表1
表1中的结果表明，岩芹酸与酚类化合物的联合可以协同增量调节人体皮肤成纤维细胞中前胶原-I和/或核心蛋白聚糖的合成。
皮肤中核心蛋白聚糖的水平与皮肤状况和表观的改善有关。提高皮肤中核心蛋白聚糖的水平对于控制和矫正皮肤中胶原的沉积作用十分重要，其于许多皮肤益处有关，如皱纹消失和光损伤皮肤的皮肤修复。
将2期(P2)的初级人包皮成纤维细胞接种在96孔平板中达到10000个细胞/cm2且在5％二氧化碳的气氛下在Dulbeccos改进的Eagles培养基(DMEM)中维持24小时，该培养基中补充10％胎牛血清。将表7中所列的试验物质一式三份加入新制的细胞培养基(DMEM，补充10％胎牛血清)，二甲基亚砜和乙醇终浓度＜1％。向培养基中加入10nM佛波醛(phorbal)肉豆蔻酸酯乙酸酯(PMA)(Sigma)并且使细胞进一步培养24小时。只含有载体的对照品不含有任何试验化合物或任何PMA。随后立刻按照下面的方法分析成纤维细胞/培养基，或者在液氮中急冻且储存在-70℃以便进一步分析。此后将细胞计数且将斑点印迹分析所得的数据标准化为细胞数。前列腺素2(PGE2)试验在轻轻振摇培养平板之后取体积为50μl培养基用于PGE2试验。用于Biotrak PGE2免疫测定试剂盒(Amersham，UK)测定PGE2水平。该试验基于样品中未标记PGE2与固定量的辣根过氧化物酶标记的PGE2之间对于有限量的固定PGE2特异性抗体的竞争作用。根据同时获得的标准曲线测定未标记样品PGE2的浓度。ICAM-1试验弃去培养基，细胞用Dulbecco PBS洗涤。向洗涤过的细胞用3分钟加入150μl 0.1％Triton X-100(Sigma)以提取细胞膜中的ICAM。将提取物转移到Eppendoff离心管中且在1000g下离心2分钟除去细胞碎片。ICAM试验使用了体积为100μl的上清液。用市售的免疫酶(immunoenzymometric)分析试剂盒(R & D Systems)评估可溶性ICAM-1。基于平行进行的标准曲线测定样品中ICAM-1的浓度。
由PGE2和ICAM试验获得的结果概括在下表2中。
上述结果表明，通过前列腺素E2(PGE2)生产测定，用炎症刺激物PMA(佛波醛肉豆蔻酸酯乙酸酯)刺激的细胞致使炎症反应增强。根据PGE2生产的测定，岩芹酸与酚类化合物的特定联合协同降低这种炎症反应。这些结果由此证明，本发明范围内的活性剂的特定联合表现出令人惊奇的协同抗炎活性。
上述结果还证明，用PMA刺激的细胞提高了ICAM生产。用岩芹酸与酚类化合物的联合形式处理这种细胞可以协同地降低胞内粘着分子(ICAM)的生产，是炎症的另一标志。这些结果进一步证实了本发明范围内的活性剂的特定联合形式表现出良好和令人惊奇的抗炎活性。实施例5下述制剂描述了适合本发明方法和用途水包油霜。所示的百分比是以组合物的重量计。
*Brij 56是鲸蜡醇POE(10)*Alfol 16RD是鲸蜡醇上述实施例5和6的两个组合物提供了有效的美容处理，当涂敷在已经被老化或光老化破坏的正常皮肤上时，它们能够改善起皱纹、老化、光损伤和/或刺激皮肤的表观，或当涂敷在年轻皮肤上时，它们有助于预防或延迟上述破坏性变化。所述的组合物还可以有效有效平抚刺激皮肤，调理干燥皮肤、增亮皮肤色泽且减少油和皮脂的分泌。这些组合物可以以常规方式加工。
权利要求
1.一种局部用组合物，含有(a)岩芹酸和/或其衍生物；(b)酚类化合物和/或其混合物；和(c)皮肤和/或化妆品可接受赋形剂。
2.按照权利要求1的局部用组合物，其中所述的酚类化合物选自简单酚类化合物(C6)、苯醌类(C6)、酚酸类(C6-C1)、苯乙酮类(C6-C2)、苯基乙酸类(C6-C2)、羟基肉桂酸类(C6-C3)、苯基丙烯类(C6-C3)、香豆素类、异香豆素类(C6-C3)、色酮类(C6-C3)、焦油醌类(C6-C4)、呫吨酮类(C6-C1-C6)、芪类(C6-C2-C6)、类黄酮类(C6-C3-C6)、木酚素类、新木酚素(C3-C3)2和木质素(C6-C3)n。
3.按照权利要求1或2的局部用组合物，其中所述的酚类化合物选自酚酸类化合物、类黄酮类化合物、类异黄酮类化合物或其衍生物，或它们的混合物。
4.按照实施权利要求任一项的局部用组合物，其中所述的酚类化合物是表棓儿茶素没食子酸酯、柚皮素、槲皮素、儿茶素、黄豆苷原、染料木黄酮、lycetin、没食子酸或绿茶多酚。
5.按照实施权利要求任一项的局部用组合物，其中所述的酚类化合物在该组合物的存在水平为0.01至10％(重量)。
6.按照实施权利要求任一项的局部用组合物，其中所述的组合物是免洗组合物。
7.一种提供至少一种选自下列的皮肤护理益处的美容方法处理/预防起皱纹、下垂、干燥、老化和/或光损伤皮肤；提高/维持皮肤中的胶原水平，提高/维持皮肤中的核心蛋白聚糖水平，增强组织的修复；平抚刺激、红色和/或敏感皮肤；改善皮肤的纹理、光滑度和/或坚固度；增亮皮肤；控制油/皮脂的分泌；该方法包括将上述任一权利要求所述的局部用组合物涂敷在皮肤上。
8.权利要求1-6任一项所述的组合物在产生至少一种选自下列的化妆皮肤护理益处中的应用处理/预防起皱纹、下垂、干燥、老化和/或光损伤皮肤；提高/维持皮肤中的胶原水平，提高/维持皮肤中的核心蛋白聚糖水平，增强组织的修复；平抚刺激、红色和/或敏感皮肤；改善皮肤的纹理、光滑度和/或坚固度；增亮皮肤；控制油/皮脂的分泌。
9.与酚类化合物或其混合物联合的岩芹酸和/或其衍生物在产生至少一种选自下列的化妆皮肤护理益处的化妆品局部用组合物中的应用，处理/预防起皱纹、下垂、干燥、老化和/或光损伤皮肤；提高/维持皮肤中的胶原水平，提高/维持皮肤中的核心蛋白聚糖水平，增强组织的修复；平抚刺激、红色和/或敏感皮肤；改善皮肤的纹理、光滑度和/或坚固度；增亮皮肤；控制油/皮脂的分泌。
全文摘要
本发明涉及一种局部用组合物,含有(a)尤其是和/或其衍生物;(b)酚类化合物或其混合物;和(c)皮肤可接受赋形剂。该皮肤护理组合物适于处理皱纹和平抚敏感皮肤。
文档编号A61K8/35GK1376053SQ00813330
公开日2002年10月23日 申请日期2000年7月11日 优先权日1999年7月30日
发明者K·E·巴雷特, M·R·格林, 胡恒龙, P·帕马, J·R·鲍维, A·V·劳林斯 申请人:荷兰联合利华有限公司