专利名称：一种含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物。
背景技术：
高血压病的发生由交感神经系统活性亢进、肾性水钠潴留及肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活等多种因素参与，现有的降压药物只能针对某一种发病机制起作用，而且任何一种降压药物的降压有效率只不过25% -50%，为达到有效地控制血压，70%的高血压患者需要联合应用降压药物。2007年欧洲高血压学会(ESH)/欧洲心脏学会(ESC)高血压指南指出初始血压为2、3级高血压，以及血压在正常值，但心血管危险高或极高的患者，应该首选两种药物小剂量联合治疗，起始治疗采用两种药物联合治疗的益处如下(1)联合治疗时，两种药物均使用小剂量，避免了应用单药全剂量时出现的不良反应；对于血压非常高的患者，联合治疗可以避免寻找有效单药治疗的徒劳，或减少器官损伤；(3)可将两种药物制成一个药片，简化治疗并提高了患者对治疗的依从性；(4)联合两种药物起始治疗，可使患者血压尽早达标。厄贝沙坦是一种新型血管紧张素II受体(ATI型)拮抗剂，通过拮抗血管紧张素II与ATl受体的结合，抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用。氢氯噻嗪是一类利尿剂，主要抑制远端小管前段和近端小管(作用较轻)对氯化钠的重吸收，从而起到降压作用。ARB联合利尿剂可以减少血容量，两者疗效互补，利尿剂还可延长ARB的作用时间，ARB能减轻或抵消利尿剂引起的血钾下降等一系列不良反应。厄贝沙坦/氢氯噻嗪复方制剂具有降压效果迅速、平稳、显著等良好的药动学效应，比其中任何单一药物的降压作用都更有效。目前上市的厄贝沙坦氢氯噻嗪复方制剂规格包括(I)厄贝沙坦150mg/氢氯噻嗪12. 5mg ； (2)厄贝沙 坦75mg/氢氯噻嗪6. 25mg ； (3)厄贝沙坦300mg/氢氯噻嗪12. 5mg。另夕卜，有关厄贝沙坦氢氯噻嗪联合治疗高血压的文献很多。以下文献报道了厄贝沙坦与氢氯噻嗪以12:1的重量比进行联合用药治疗高血压《中国当代医药》2012年19卷12期，题名为“厄贝沙坦、氢氯噻嗪联合治疗原发性高血压的疗效观察”;《中国医药指南》2012年10卷8期，题名为“厄贝沙坦联合氢氯噻嗪应用治疗原发性高血压的效果评价”。以下文献报道了厄贝沙坦与氢氯噻嗪以6:1的重量比进行联合用药治疗高血压《山东医药》2011年51卷29期，题名为“厄贝沙坦联合氢氯噻嗪治疗轻中度高血压74例疗效观察”。以下文献报道了厄贝沙坦与氢氯噻嗪以20:1的重量比进行联合用药治疗高血压《中国现代医生》2011年49卷11期，题名为“厄贝沙坦联合氢氯噻嗪治疗重度高血压的疗效分析”。综上所述，虽然目前已经有很多文献报道厄贝沙坦与氢氯噻嗪的联合应用具有协同降压疗效，然而所有文献均是采用厄贝沙坦与小剂量氢氯噻嗪的联合应用报道，尚没有氢氯噻嗪联合小剂量厄贝沙坦的用药报道，更没有文献报道氢氯噻嗪联合小剂量厄贝沙坦可用于降低高血压患者血清C反应蛋白(CRP)升高的风险。

发明内容
为了在治疗高血压的同时减轻糖耐量的受损，预防胰岛素抵抗，以及降低血清CRP升高的风险，本发明的目的在于通过大量动物实验研究，提供一种含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物。本发明的目的是这样实现的—种含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物，包括活性成分和药用辅料，所述活性成分由厄贝沙坦和氢氯噻嗪按1:1. 3-10的重量比组成。优选地，所述含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物，其中的活性成分由厄贝沙坦和氢氯噻嗪按1:1. 5-5的重量比组成。优选地，所述含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物，其中的活性成分由厄贝沙坦和氢氯噻嗪按1:2的重量比组成。优选地，所述含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物，由活性成分和药用辅料通过湿法制粒制备成片剂或胶囊，所述药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。进一步优选地，所述含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物，其中的填充剂选自以下的一种或多种淀粉、预胶化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、环糊精、微晶纤维素和蔗糖。进一步优选地，所述含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物，其中的崩解剂选自以下的一种或多种羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素。进一步优选地，所述含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物，其中的粘合剂选自以下的一种羟丙甲基纤维素溶液、聚维酮溶液、乙醇溶液和淀粉浆。

进一步优选地，所述含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物，其中的润滑剂选自以下的一种或多种硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶。与现有技术相比，本发明涉及的含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物具有如下优点和显著进步(1)具有显著减轻糖耐量受损，预防胰岛素抵抗的生物活性。(2)预防高血压患者的C反应蛋白水平的升高，降低未来各种心血管发病率和死亡率，对高血压患者的预后具有非常好的改善作用。
具体实施例方式以下通过部分最佳实施例对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。实施例1厄贝沙坦50g
氢氯噻嗪]00g
微晶纤维素45g
淀粉15g
羧甲基淀粉钠20g
硬脂酸镁2g
5%PVP的无水乙醇溶液适量制备工艺先将氢氯噻嗪和淀粉放入研钵中研磨混合均匀，依次加入羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，最后加入厄贝沙坦混匀，用5%PVP的无水乙醇溶液作粘合剂制湿颗粒，40°C干燥，整粒，加·入硬脂酸镁混匀，压片，即得。实施例2
厄贝沙坦30g
氢氣噻嗪IOOg
乳糖25g
微晶纤维素66g
交联聚维_15g
10%淀粉浆适量
硬脂酸镁1.5g制备工艺将处方中的厄贝沙坦、氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮分别过100目筛，混匀、加10%淀粉浆适量制粒，60°C以下烘干，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片即得。实施例3
厄贝沙坦15g
氢氯噻嗪IOOg
淀粉70g
甘露醇30g
L-HPC20g
10%淀粉浆适量
硬脂酸镁2g制备工艺
将处方中的厄贝沙坦、氢氯噻嗪、淀粉、甘露醇和L-HPC分别过100目筛，混匀、力口10%淀粉浆适量制粒，50°C以下烘干，18目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片即得。实施例4
厄贝沙圯50g
S1氯噻嗪ioog
预胶化淀粉60g
β -环糊精16g
梭甲基淀粉納IOg
微粉硅胶1.Og
5%PVP的无水乙醇溶液适量制备工艺先将厄贝沙坦和环糊精放入研钵中研磨混合均匀，依次加入羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉混合均匀，最后加入奥美沙坦混匀，用5%PVP的无水乙醇溶液作粘合剂制粒，40°C干燥，整粒，加入微粉硅胶混匀，压片，即得。实施例5
厄贝沙坦75g
氢氣噻嗪IOOg
P -环糊精20g
微晶纤维素80g
交联羧甲基纤维素钠25g
5%PVP的无水乙醇溶液适量制备工艺先将厄贝沙坦与环糊精混合均匀，然后加入氢氯噻嗪、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠过16目筛后混合均匀。混合物用5%聚维酮乙醇溶液制粒，干燥，整粒，分装胶囊壳，即得。实施例6厄贝沙坦氢氯噻嗪复方对高血压模型大鼠的影响通过大量动物实验研究，我们意外地发现，将低剂量厄贝沙坦与氢氯噻嗪联合用于高血压模型大鼠的长期治疗，最终可以减轻大鼠糖耐量的受损，预防胰岛素抵抗，以及降低血清CRP升高的风险。其中一个实验如下将厄贝沙坦和氢氯噻嗪用适量纯化水和溶胀的羧甲基纤维素钠配成混悬液，剂量分别如下模型组药同体积的羧甲基纤维素钠混悬液；复方I组药15mg/ (kg. d)厄贝沙坦+2. 5mg/ (kg. d)氢氯噻嗪复方II组药5mg/ (kg. d)厄贝沙坦+IOmg/ (kg. d)氢氯噻嗪复方III组药2mg/ (kg. d)厄贝沙坦+IOmg/ (kg. d)氢氯噻嗪8周龄自发性高血压大鼠(SHR)共60只，随机分为4组，每组15只，分别给予模型组药、复方I组药、复方II组药、复方III组药，各组大鼠均灌胃给药，持续10周。(I)复方对SHR大鼠血压的影响分别在第2、6、8、10周进行一次尾动脉收缩压测定，实验数据用Excel系统进行统计学分析(见表I)。结果表明，自6周末起，复方I组、复方II组与模型组比较有显著性差异(P < O. 05)或极显著性差异(P < O. 01);在给药10周末后，复方各组与模型组比较均有显著性差异(P < O. 05或P < O. 01)。这说明从长期治疗来看，这说明本发明将低剂量厄贝沙坦与氢氯噻嗪联合应用具有一定的降压效果。另外，复方II组、复方III组不及复方I组的降血压疗效(P < O. 05)。表I复方对SHR大鼠血压的影响(kPa)
权利要求
1.一种含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物，包括活性成分和药用辅料，其特征在于所述活性成分由厄贝沙坦和氢氯噻嗪按1:1. 3-10的重量比组成。
2.根据权利要求1所述含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物，其特征在于所述活性成分由厄贝沙坦和氢氯噻嗪按1:1. 5-5的重量比组成。
3.根据权利要求1所述含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物，其特征在于所述活性成分由厄贝沙坦和氢氯噻嗪按1:2的重量比组成。
4.根据权利要求1或2或3所述含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物，其特征在于由所述活性成分和药用辅料通过湿法制粒制备成片剂或胶囊，所述药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。
5.根据权利要求4所述含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物，其特征在于所述的填充剂选自以下的一种或多种淀粉、预胶化淀粉、乳糖、糖粉、甘露醇、糊精、环糊精、微晶纤维素和蔗糖。
6.根据权利要求4所述含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物，其特征在于所述的崩解剂选自以下的一种或多种羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素。
7.根据权利要求4所述含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物，其特征在于所述的粘合剂选自以下的一种羟丙甲基纤维素溶液、聚维酮溶液、乙醇溶液和淀粉浆。
8.根据权利要求4所述含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物，其特征在于所述的润滑剂选自以下的一种或多种硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶。
全文摘要
本发明公开了一种含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物，由活性成分和药用辅料通过湿法制粒制备成片剂或胶囊，所述活性成分由厄贝沙坦和氢氯噻嗪按1:1.3-10的重量比组成，所述药用辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。本发明具有减轻糖耐量受损，预防胰岛素抵抗的生物活性，同时可以预防高血压患者的C反应蛋白水平的升高，降低未来各种心血管发病率和死亡率，对高血压患者的预后具有非常好的改善作用。
文档编号A61K31/4184GK103040841SQ20131000647
公开日2013年4月17日 申请日期2013年1月9日 优先权日2013年1月9日
发明者袁红波, 章晓骅 申请人:南京正大天晴制药有限公司