专利名称：可滴眼用在体凝胶制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及可滴眼用制剂，尤其是关于一种可滴眼用在体凝胶制剂及其制备方法当前临床常用抗感染药物大多以滴眼液、眼膏等传统剂型出现，滴眼液作为眼科最常用的局部给药剂型，滴入眼内后，数分钟内可被泪液稀释至原来浓度的0.1％，因此需要增加点眼频率，为使用带来很多不便。眼膏虽然释药缓慢，但由于用凡士林作为基质，油腻感强且使用后影响视力及美观，夜间应用又易污染衣被，因而患者不太乐意使用。这就促使人们开展凝胶制剂的研制工作，例如德国盖哈特·曼化学制药有限公司申请的中国专利CN1189773A是一种无菌可滴眼用凝胶制剂，它具有一种含水相和一种疏水相的两相载体液体或凝胶基料，材料主要为聚丙烯酸或聚合的丙烯酸衍生物及脂肪酸衍生物、甘油三酯和/或邻苯二甲酸酯，主要是解决在不用乳化剂的条件下，得到一种添加活性物质并均匀分散的凝胶剂，不过其主要是用于人造泪液和处理“干眼”，而非治疗眼部感染。因眼用凝胶采用水性基质，有着良好的生物相容性，刺激性小，不仅具有眼膏剂的一些优点，如可以增加药物与患处的接触时间，延长药物的作用时限，而且能减轻药物对眼球的磨擦和克服视力模糊的问题。目前市场上也有眼用凝胶剂商品，但多为粘稠状半固体，如果直接将凝胶滴入眼内，因凝胶在眼内缺乏良好的铺展性，药物不易分布均匀，同时使用剂量也不能准确控制，还可能会影响美观及视力，需要进一步改善。
本发明可滴眼用在体凝胶制剂，是由下列组分组成组分 含量(重量％)抗菌消炎剂0.1-1增稠剂0.1-50防腐剂0.01-0.3等渗调节剂0.1-10pH调节剂 调节制剂pH值为5-9的量水余量抗菌消炎剂是本发明在体凝胶制剂中的活性组分，它是选自下列妥布霉素、庆大霉素、新霉素、氯霉素、地塞米松、环丙沙星及其盐、氧氟沙星、左氧氟沙星及其盐、加替沙星、西吡氯铵、头孢甲肟、克拉霉素、克林霉素及其盐、苦参碱中的一种或一种以上的混合物。
增稠剂是选自下列泊洛沙姆(Poloxamer)、卡波姆(Carbomer)、聚乙烯醇(PVA、Polyvinyl Alcoho1)、玻璃酸钠(HA、SodiumHyaluronat)、聚维酮(PVP、Palyvidone)、甲基纤维素(EC、MethylCellulose)、羟丙基甲基纤维素(HPMC、HydroxypropylMethylcellulose)、Smart polymer gels中的一种或一种以上的混合物。泊洛沙姆分子量为1000-16000、卡波姆分子量为1×106-4×106、聚乙烯醇分子量为3×104-20×104、聚维酮分子量为5000-70000、甲基纤维素分子量为2×104-38×104、羟丙基甲基纤维素分子量为86000。
防腐剂是选自下列苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲、乙、丙酯中的一种或一种以上的混合物。
等渗调节剂是选自氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇。
pH调节剂是采用氢氧化钠和/或盐酸、硫酸、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸、硼酸钠、三乙醇胺。
本发明可滴眼用在体凝胶制剂的制备方法步骤如下按上述配方的称量将抗菌消炎剂搅拌溶解于水，再加入增稠剂，防腐剂、等渗调节剂，搅拌使溶解。用pH调节剂调节溶液pH值为5-9，溶液通过微孔滤膜过滤，再自滤器上加水至总量，取样进行质量鉴定，合格后，在无菌环境下分装于滴眼用瓶中，包装即得。
本发明制剂产品的理化性状(1)在体外为液体，滴入眼内成为凝胶，黏度随外应力的增加而降低。
(2)37℃胶凝时间5-300秒。
本发明眼用制剂适用于治疗细菌性结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、泪囊炎、术后感染等眼部感染。滴于眼睑内，每日2-3次，每次1-2滴，或遵医嘱。
本发明可滴眼用在体凝胶制剂为一种在体外成液体状态，滴入眼内成凝胶状态的眼用制剂。其毒性低，刺激性小，生物相容性好，可提高患者依从性和耐受性。与滴眼液、眼膏等常用传统剂型相比有如下优点①本品室温下为液体状态，剂量容易准确控制、使用方便，且滴入眼内后易于铺展。②凝胶为水性基质，粘性适中，润滑性好，对眼部无刺激性，且透明性好，不影响视线，使用后不留痕渍，因此不会影响美观，使用舒适。③凝胶滴入眼内后，均匀铺展，粘附在眼球及眼睑表面成凝胶，不会象滴眼液那样大部分流失，从而使药物在眼部缓慢释放，维持相对长的治疗时间，较滴眼液更能发挥治疗作用，增强治疗效果。④本发明的在体凝胶制剂在流变学上呈塑性或假塑性性质，随眨眼而黏度降低，使用感觉舒适，在不眨眼时，又能恢复黏度。经临床实验证实，其具有显著的抗感染作用，并由于眼用凝胶缓释作用，药物的使用次数可较同类滴眼液少，这样既保证了治疗效果，又大大方便了患者，因此本发明可滴眼用在体凝胶制剂能应用于临床，具有广阔的开发前景。
实施例1取注射用水39Kg，加妥布霉素0.25Kg，搅拌使溶解。取泊洛沙姆(M12000-16000)10Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入苯扎氯铵0.005Kg，氯化钠0.4Kg，搅拌溶解。用硼酸调节pH为6，溶液通过0.22μm微孔滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg。取样进行质量鉴定，合格后在无菌环境下分装于滴眼用瓶中，包装即得。
实施例2
取注射用水39Kg，加妥布霉素0.15Kg及地塞米松0.05Kg，搅拌使溶解。取泊洛沙姆(M12000-16000)5Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入苯扎溴铵0.005Kg，氯化钠0.4Kg，搅拌溶解。用0.1N盐酸调节pH为5，溶液通过0.22μm微孔滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg，取样进行质量鉴定，合格后在无菌环境下分装于滴眼用瓶中，包装即得。
实施例3取注射用水39Kg，加盐酸左氧氟沙星0.1Kg，搅拌使溶解。取泊洛沙姆(M12000-16000)5Kg及羟丙基甲基纤维素(E50)0.4Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入尼泊金乙酯0.015Kg，葡萄糖0.4Kg，搅拌溶解。用0.1N氢氧化钠调节pH为8，溶液通过0.22μm微孔滤膜滤过，自滤器上加水至总量50Kg。取样进行质量鉴定，合格后在无菌环境下分装于滴眼用瓶中，包装即得。
实施例4取注射用水45Kg，加头孢甲肟0.5Kg，搅拌使溶解。取卡波姆(NF940)0.15Kg及甲基纤维素(A4M)0.4Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入尼泊金甲酯0.015Kg及尼泊金丙酯0.015Kg，甘油0.4Kg，搅拌溶解。用0.1N氢氧化钠调节pH为7。溶液通过0.22μm微孔滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg。取样进行质量鉴定，合格后在无菌环境下分装于滴眼用瓶中，包装即得。
实施例5取注射用水45Kg，加克林霉素0.5Kg，搅拌使溶解。取卡波姆(NF940)0.15Kg及羟丙基甲基纤维素(E50)0.4Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入尼泊金甲酯0.015Kg及尼泊金丙酯0.015Kg，氯化钠0.4Kg，搅拌溶解。用0.1N氢氧化钠调节pH为9，溶液通过0.22μm微孔滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg。取样进行质量鉴定，合格后在无菌环境下分装于滴眼用瓶中，包装即得。
实施例6取注射用水39Kg，加苦参碱0.25Kg，搅拌使溶解。取泊洛沙姆(M12000-16000)10Kg，撒入上述溶液，静置过夜，再加入苯扎氯铵0.005Kg，氯化钠0.4Kg，搅拌溶解。用硼酸调节pH为6，溶液通过0.22μm微孔滤膜过滤，自滤器上加水至总量50Kg。取样进行质量鉴定，合格后在无菌环境下分装于滴眼用瓶中，包装即得。
权利要求
1.一种可滴眼用在体凝胶制剂，其特征在于是由下列组分组成组分 含量(重量％)抗菌消炎剂0.1-1增稠剂0.1-50防腐剂0.01-0.3等渗调节剂0.1-10pH调节剂 调节制剂pH值为5-9的量水余量。
2.按权利要求1所述的在体凝胶制剂，其特征在于所述的抗菌消炎剂是选自下列妥布霉素、庆大霉素、新霉素、氯霉素、地塞米松、环丙沙星及其盐、氧氟沙星、左氧氟沙星及其盐、加替沙星、西吡氯铵、头孢甲肟、克拉霉素、克林霉素及其盐、苦参碱中的一种或一种以上的混合物；所述的增稠剂是选自下列泊洛沙姆、卡波姆、聚乙烯醇、玻璃酸钠、聚维酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、Smart polymer gels中的一种或一种以上的混合物；所述的防腐剂是选自下列苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲、乙、丙酯中的一种或一种以上的混合物；所述的等渗调节剂是选自氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、甘油或丙二醇；所述的pH调节剂是采用氢氧化钠和/或盐酸、硫酸、枸橼酸、枸橼酸钠、硼酸、硼酸钠、三乙醇胺。
3.按权利要求2所述的在体凝胶制剂，其特征在于所述的泊洛沙姆英文名Poloxamer，分子量为1000-16000；卡波姆英文名Carbomer，分子量为1×106-4×106；聚乙烯醇英文名PolyvinylAlcohol，分子量为3×104-20×104；聚维酮英文名Polyvidone，分子量为5000-70000；甲基纤维素英文名Methyl Cellulose，分子量为2×104-38×104；羟丙基甲基纤维素英文名HydroxypropylMethylcellulose，分子量为86000。
4.按权利要求1所述的在体凝胶制剂，其特征在于该凝胶制剂在体外为液体，滴入眼内成为凝胶，凝胶黏度随外应力的增加而降低。
5.权利要求1所述的可滴眼用在体凝胶制剂的制备方法，其特征在于所述制备方法步骤为，按权利要求1所述配方称量，将抗菌消炎剂溶解于水，再加入增稠剂，防腐剂，等渗调节剂搅拌溶解，用pH调节剂调节pH为5-9，溶液通过微孔滤膜过滤，再自滤器上加水至总量。
全文摘要
本发明涉及一种可滴眼用在体凝胶制剂及其制备方法。该眼用凝胶制剂是为一种在体外成液体状态，滴入眼内成凝胶状态的眼用制剂。它以抗菌消炎剂为活性物质，辅以增稠剂，防腐剂，等渗调节剂，pH调节剂及水而制得。该眼用凝胶制剂适用于治疗细菌性结膜炎、角膜炎、角膜溃疡、泪囊炎、术后感染等眼部感染。该眼用凝胶制剂在体外为液体状态，剂量容易准确控制，使用方便，滴入眼内后能均匀铺展，并形成凝胶，在眼内停留时间较长，不易流失，能维持有效药物浓度，增强治疗效果，且毒性低、刺激性小，生物相容性好，是一个有效的眼用新药，能应用于临床，具有广阔的开发前景。
文档编号A61P27/00GK1397272SQ02136580
公开日2003年2月19日 申请日期2002年8月19日 优先权日2002年8月19日
发明者郑梁元, 汪世琼, 刘海卫, 邱宁婴, 吴志明 申请人:上海兴康医药研究开发有限公司