专利名称：冻干栓及其制造工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及医用栓及其制法，特别适用于生物制品的栓，如天然的和基因工程生产的α、β、γ型干扰素栓。
现在市场的栓剂是个实心体，由药品、基质组成。按基质的不同，现有栓剂分为两类一类为水溶性(或亲水性)基质栓，另一类为油溶性基质栓，两类栓剂虽然外形可以有许多不同，但栓体都是实心的，药物均匀的分布在基质中。对于水溶性基质栓而言，其基质是明胶和甘油的混合物，也可以是海藻胶或聚乙二醇和甘油的混合物。为了使栓在人体中迅速(1小时)溶解，栓的含水量要在50％以上，甘油起着保湿，以防止栓干燥变硬不能被体液迅速溶解的作用。现有栓剂的药品含量都较大，还没有发现生物制品和抗生素等含量微小且含水量很小的栓剂，也没有发现这方面的文献报道。
干扰素是一种广谱抗病毒、抗肿瘤的生物制品，它对于多种病毒性疾病具有良好的治疗效果。慢性宫颈炎、宫颈糜烂的发病率约占已婚妇女的50％，应用干扰素治疗慢性宫颈炎始于1972年，至今已有二十多年历史，病例已达数千例，而局部外用干扰素可使药物直接作用于患处靶细胞，作用直接，剂量小，疗效确切，治愈率高(60-70％)，而且治疗后复发率远低于激光、冷冻等治疗方法。但由于干扰素是一种水溶性生物制品，该制品在液体状态下不稳定、有效期短，临床应用多先制成冻干品后，临用前用水溶解，故多为粉针剂型，而作为外用药局部用药，这种粉剂溶解的方式难以为病人自我采用，其他剂形在生产上也因其稳定性问题而难以规模生产和作为正式药品商品化。
我们曾在94年1月27日向中国专利局提交了一份名为“硬质多孔松泡体栓及其制造工艺”的发明专利申请，以解决将含水后不稳定且用量微小药品(比如生物制品，青霉素等抗生素)制成栓剂的难题。
本发明的目的在于提供另外一种冻干栓及其制造工艺，以解决将含水后不稳定且用量微小药品(比如生物制品，青霉素等抗生素)制成栓剂的难题。
本发明的冻干栓，特别是生物制品栓，如天然的和基因工程生产的α、β、γ型干扰素栓，它有药品在基质中均匀分布的固体内栓和外膜，其特征在于基质为甘露醇，外膜为脂溶性物质。
上述内栓中还均匀分布有稳定剂，甘露醇与稳定剂的重量比例为1∶1--0.01。稳定剂为人血白蛋白，山梨醇，海藻糖，葡聚糖、右旋糖酐、降解明胶、乳糖、葡萄糖酸钙之一种或二种。
外膜的脂溶性物质可以用半合成脂肪酸脂、可可豆油、乌柏脂，其中可加入适量的防腐剂、抗生素，表面活性剂，着色等添加剂，具有润滑和隔离外界的作用，以保证用药方便和内栓在储药过程中不因吸水而使药的稳定性下降。
本发明的冻干栓制造工艺，特别适用于生物制品的栓，如天然的和基因工程生产的α、β、γ型干扰素栓，它包括制备基质，加入药液、混合均匀，成形、干燥、挂膜、包装，其特征在于所用的基质为甘露醇，其水溶液的基质含量为20-50％，成形方法为倒膜、冻结、起膜，冻结的温度在-10℃以下，成形后进行低温真空干燥，使栓充分脱水。
上述冻干栓制造工艺，其特征在于冻结的温度为-40——-30℃。
上述冻干栓制造工艺，其特征在于低温真空干燥时在抽真空状态下从-70——-30℃开始，经30-60小时升温至30℃上述冻于栓制造工艺，其特征在于混合均匀前加入稳定剂，甘露醇和稳定剂两者的重量比例为1∶1--0.01，两者水溶液的含量为20-50％。
上述冻干栓制造工艺，其特征在于甘露醇水溶液中甘露醇的含量为30-35％。
上述冻干栓制造工艺，其特征在于药液的加入温度应在10-40℃。
上述冻干栓制造工艺，其特征在于起模后继续在冻结温度下冷藏30小时以上，使之完全冻结，以使冻干时，栓中水份是一层层升华，而不会因栓内外水份同时升华造成栓体收缩。
以下用药品精制人白细胞干扰素为例对冻干栓及其制造工艺做进一步地描述。
精制人白细胞干扰素栓用来治疗妇女慢性宫颈炎、宫颈糜烂，它以精制人白细胞干扰素为主药，甘露酵为基质，人血白蛋白为干扰素的保护剂(稳定剂)，外膜用半合成混合脂肪酸脂。处方例如下甘露醇 795g精制人白细胞干扰素 6×107IU人血白蛋白 32g半合成脂肪酸脂(36型)500g水 加至2650g制造工艺1、制备基质称取795g甘露醇，加水溶解。灭菌后放冷至30℃。
2、加入药液将精制人白细胞干扰素6×107IU和人血白蛋白32g，加入基质中，补加水至2650g(甘露醇含量为30％)。
3、倒模将已处理干净并涂有润滑剂的栓模预冷后，将已混合均匀含药基质例入模中，放-30℃处冻结。
4、起模冻结后，用刀切去溢出部分，打开模具，将栓取出。
5、冻藏起模后的栓可以再放入-30℃处存放48小时。
6、冻干将冷藏后的栓放入干燥柜中，按冻干规程操作，使之干燥。
7、挂膜将已冻干珠栓外挂上半合成脂肪酸酯外膜。
8、包装将完挂膜的栓包装密封。
按以上处方和工艺制成精制人白细胞干扰素栓1000粒，每粒栓含干扰素6×104IU，其效价检出率约为40％，栓的含水量＜10％，有适当的硬度可以保证在生产、运输和使用中不破损，在阴道中1小时内可完全溶解。初步试验表明4-8℃条件下，1年内各理化性质及生物活性无显著变化，温度越低有效期越长。
处方说明精制人白细胞干扰素为方中的主药，主要取其抗病毒作用。局部给药方式可使它直接作用于靶细胞，起到抗病毒作用，最终达到治疗妇女慢性宫颈炎、宫颈糜烂的效果。药量可根据需要增大和减少。
甘露醇干扰素和卡那霉素是水溶性药物，它对皮肤和粘膜无刺激性，病人用后无不适感，且能在冷冻干燥过程中充分脱水，成药后有适当硬度，在体液中又能迅速溶解。
半合成脂肪酸脂半合成脂肪酸脂是一种最常用脂溶性基质，也常用来制备多种栓剂，我们用这种基质是将它包裹在以甘露醇为基质制成的栓体(内栓)的外面，使栓体外形成一层脂溶性的外膜，即可使栓体外表面光滑，患者便于使用，又可保持内栓干燥，不会因吸潮而使药物稳定性下降，效期缩短。相同物质还有可可豆油、乌柏脂等。
人血白蛋白作为干扰素的保护剂(稳定剂)，可以在较高温度下大大地延长干扰素的有效期，冻干干扰素栓无稳定剂时需要在-10℃以下才能保存1年以上，加入稳定剂后可以在4-8℃条件下保存1年以上，若在0℃可以保存921天。起相同作用还有海藻糖、山梨醇、葡聚糖、右旋糖酐、降解明胶、葡萄糖酸钙、乳糖等。
水水在处方中的作用是先使甘露醇溶解，起到溶剂的作用；另一作用是调配比例。甘露醇水溶液的含量直接影响成品栓的硬度和栓中效价的检出率，试验表明，含量应在20-50％范围内，随着甘露酸含量的增加其硬度上升而效价检出率从60％降至30％，含量小于20％成品栓质松易碎，含量高于50％虽然硬度很好但效价检出率会大幅度下降。最好将含量控制在30％-35％，这时的硬度适当、效价检出率在40％左右。
工艺说明1、制备基质(1)甘露醇溶解市售的甘露醇一般为白色粉末，用来制备栓剂时，首先必须将基质制成水溶液。
(2)灭菌市购甘露醇中由于多种多样的原因，带有大量的细菌，霉菌等病原微生物，为使产品最终的卫生学指标达到要求，必须进行高压蒸气灭菌，保证卫生学指标合格。灭菌条件为105℃，30分钟。
(3)基质灭菌后放冷至40℃以下是为了使加入药液时，不因温度过高而使精制人白细胞干扰素的活性下降而影响产品质量。
2、加入药液所加的药品可以是各种生物制品或抗生素，将它们以水溶液的方式加人，也可以粉剂方式加入。药品加入后补加水使基质的含量达到20-50％。采用补加水的办法可以消除每批药品效价不等对基质含量的影响，使甘露醇的含量准确达到20-50％中的某一个值。
有资料表明，生物制品的药液温度(或生产温度)以60℃为上限，过高的温度会使之失活严重影响药性，因此本工艺的制栓过程中基质水溶液的温度应从溶解时的100℃左右降至60℃以下才可倒入药液，为保险起见我们选择为10-40℃，温度越低越有利于保存药品的活性，但低于10℃甘露醇溶液会凝固不利于药液混合均匀。当取为30℃左右时各方面的效果可以较好的兼顾。
3、成形倒模后迅速放至-30℃使栓快速冻结，保证干扰素活性。一般工艺在室温或冷处(0-5℃)放置，基质凝固后就可起模，但制备生物制品栓时，即使已经凝固但栓体由于含有大量的水，起模后不会成形，故必须放置在-10℃以下快速冻结，一方面保证生物制品的活性，另一方面使栓体起膜不易破损。冻结温度越低，栓体冻结的时间就越短，试验表明-10℃冻结时间3小时，-20℃冻结时间1.5小时，-30℃冻结时间40分钟，考虑到缩短生产周期和成本，冻结温度取为-40——-30℃较好，冻结好的栓起膜。
4、冻干冻干工艺是本发明的特有工艺之一，其目的在于除去栓体中的水份，使其最终含水控制在10％以内，这样，生物制品的活性稳定，产品可以长期保存。冻干的起始温度为-70——-30℃，温度越低栓体冻结的时间就越短，产品质量越好，但取为-50℃左右比较合适。冻干的升温速度以30-60℃升至30℃为准。
冻干之前还可以将栓体在-30℃以下冻存30小时以上，使之完全冻结，以使冻干时栓中水份是一层层升华，而不会因栓内外水份同时升华造成栓体收缩。
权利要求
1.一种冻干栓，特别是生物制品栓，如天然的和基因工程生产的α、β、γ型干扰素栓，它有药品在基质中均匀分布的固体内栓和外膜，其特征在于基质为甘露醇，外膜为脂溶性物质。
2.如权利要求1所述的冻干栓，其特征在于内栓中还均匀分布有稳定剂，甘露醇与稳定剂的重量比例为1∶1--0.01。
3.如权利要求2所述的冻干栓，其特征在于稳定剂为人血白蛋白，山梨醇，海藻糖，葡聚糖、右旋糖酐、降解明胶、乳糖、葡萄糖酸钙之一种或二种。
4.如权利要求1、2、3所述的冻干栓，其特征在于脂溶性物质为半合成脂肪酸脂、可可豆油、乌柏脂。
5.一种冻干栓制造工艺，特别是生物制品栓制造工艺，如天然的和基因工程生产的α、β、γ型干扰素栓，它包括制备基质，加入药液、混合均匀，成形、干燥、挂膜、包装，其特征在于所用的基质为甘露醇，其水溶液的基质含量为20-50％，成形方法为倒膜、冻结、起膜，冻结的温度在-10℃以下，成形后进行低温真空干燥，使栓充分脱水。
6.如权利要求5所述的冻干栓制造工艺，其特征在于冻结的温度为-40——-30℃。
7.如权利要求6所述的冻干栓制造工艺，其特征在于低温真空干燥时在抽真空状态下从-70——-30℃开始，经30-60小时升温至30℃。
8.如权利要求7所述的冻干栓制造工艺，其特征在于混合均匀前加入稳定剂，甘露醇和稳定剂两者的重量比例为1∶1--0.01，两者水溶液的含量为20-50％。
9.如权利要求5、6、7、8所述的冻干栓制造工艺，其特征在于甘露醇水溶液中甘露醇的含量为30-35％。
10.如权利要求9所述的冻干栓制造工艺，其特征在于药液的加入温度应在10-40℃。
11.如权利要求10所述的冻干栓制造工艺，其特征在于起模后继续在冻结温度下冷藏30小时以上，使之完全冻结后再进行冷冻干燥。
全文摘要
一种冻干栓及其制造工艺，特别是生物制品栓，如天然的和基因工程生产的α、β、γ型干扰素栓，它有药品在基质中均匀分布的固体内栓和外膜，其特征在于基质为甘露醇，外膜为脂溶性物质。其制造工艺包括制备基质、加入药液、混合均匀、成型、干燥、挂膜、包装，其特征在于所用的基质为甘露醇，其水溶液的基质含量为20—50％，成型方法为倒膜、冻结、起膜、冻结的温度在-10℃以下，成型后进行低温真空干燥，使栓充分脱水。
文档编号A61K38/21GK1124617SQ94107669
公开日1996年6月19日 申请日期1994年7月2日 优先权日1994年7月2日
发明者王春生, 程汉强, 王开芬, 吴晶, 马作雄, 张淑勇, 魏巍, 罗雪源, 彭润民, 苗立宪, 丁朝盛 申请人:武汉中科康益生物制药厂