专利名称：芳族脒衍生物，其制备方法及作为药物的用途的制作方法
技术领域：
本发明属于有机药物合成技术领域，具体涉及新颖化合物、其互变异构体及其盐类，尤其是其与无机的或有机的酸或碱的生理上可接受的盐类，这些化合物具有抗凝血的性质。
背景技术：
心血管疾病是世界上导致人类死亡的首位疾病。世界卫生组织估计毎年有1750万人死于心血管疾病和脑卒中，占世界总死亡人数的1/3。预计到2030年，这个数字将升至2420万人，也就是说，32. 5%的死亡是由心血管疾病导致。因此心血管药物始终是世界各大医药公司研发的热点。在心血管疾病中，血栓一直是ー种最常见的疾病。凝血酶是凝血因子II的激活形式，催化纤维蛋白原产生纤维蛋白导致凝血，形成 血栓，在凝血级联反应中处于核心地位。长久以来抗凝金标准药物华法林一直作为ー线抗血栓药物而使用。但其具有起效慢，而且需要抗血栓国际标准化比值(INR)监测，容易引起出血，且药物-药物、药物-食物相互作用多等缺点。另外两类在抗血栓治疗中应用广泛的药物为低分子肝素类和噻吩并吡啶类。但这两类药物同样具有容易引起出血和服用不方便、治疗窗窄等不足之处，因此亟需研发出ー种新型、有效、方便、快捷的药物改变这种格局。AZD0837作为新一代ロ服直接凝血酶抑制剂，比维生素K拮抗剂和低分子肝素类更方便，起效迅速，体内生物利用度高，而且该药的耐受性和安全性都令人满意，是ー种非常有前景的未来药物，但由于其ロ服剂量较大(150mg，300mg每天两次)，因此有必须要对其结构进行改造，增强其活性，降低剂量。

发明内容
本发明的ー个目的在于提供一种通式(I )的新颖化合物、及互变异构体和其盐类。本发明另ー个目的在于提供一种通式(I )新颖化合物的制备方法。本发明再ー个目的在于提供ー种含有通式(I )新颖化合物的药物组合物。本发明还ー个目的在于公开了通式(I )化合物在制备治疗心血管疾病，特别是作为凝血酶抑制剂药物中的应用。为实现上述目的，本发明公开了如下的技术内容
ー种通式为(I )的化合物，及其互变异构体和生理上可接受的盐
权利要求
1.ー种通式为(I )的化合物，及其互变异构体和生理上可接受的盐
2.权利要求I所述通式(I)化合物及其互变异构体和生理上可接受的盐，其中含有多于2个碳原子的烷基是异丙基、叔丁基和异丁基。
3.权利要求I和2所述通式(I)化合物及其互变异构体和生理上可接受的盐，其中成盐用到的酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、富马酸、丁ニ酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、水杨酸、甲磺酸、琥珀酸、马来酸或苹果酸。
4.权利要求I和2所述通式(I)化合物及其互变异构体和生理上可接受的盐，其中所述的互变异构体如(Y)所示
5.权利要求I和2所述通式(I)化合物及其互变异构体和生理上可接受的盐，其典型的化合物为(R) -I- (3-氣-5_ (一氣甲氧基)苯基)-2_ ((S) ~2~ ((4- ((E)-N' _ 甲氧基脉基亚甲基)苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁基-I-基)-2-氧乙基乙酯(I -I);(R) -I- (3-氣-5_ (一氣甲氧基)苯基)-2_ ((S) ~2~ ((4- ((E)-N' _ 甲氧基脉基亚甲基)苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁基-I-基)-2-氧乙基丙酯(I -2)；(R) -I- (3-氣-5_ (一氣甲氧基)苯基)-2_ ((S) ~2~ ((4- ((E)-N' _ 甲氧基脉基亚甲基)苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁基-I-基)-2-氧乙基异丁酯(I -3)；(R) -I- (3-氣-5_ (一氣甲氧基)苯基)-2_ ((S) ~2~ ((4- ((E)-N' _ 甲氧基脉基亚甲基)苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁基-I-基)-2-氧乙基丁酯(I -4)；(R) -I- (3-氣-5_ (一氣甲氧基)苯基)-2_ ((S) ~2~ ((4- ((E)-N' _ 乙氧基脉基亚甲基)苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁基-I-基)-2-氧乙基丙酯(I -5)；(R) -I- (3-氣-5_ (一氣甲氧基)苯基)-2_ ((S) ~2~ ((4- ((E)-N' _ 乙氧基脉基亚甲基)苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁基-1-基)-2-氧こ基异丁酯(I -6)；(R)-I- (3-氯-5- (ニ氟甲氧基)苯基)-2- ((S)-2- ((4- ((E)-N'-こ氧基脒基亚甲基)苄基)氨基甲酰基)氮杂环丁基-I-基)-2-氧こ基丁酯(I -7)。
6.权利要求I所述通式(I)化合物及其互变异构体和生理上可接受的盐的制备方法，其特征在于；将13与氯こ酸反应得到终产物(I ):
7.ー种药物组合物，其包含权利要求I至3中任ー项化合物或盐类，任选ー种或多种惰性载体及/或稀释剂的混合。
8.权利要求7所述的药物组合物，其组合物为皮下给药或ロ服的制剂。
9.权利要求1-4任一项所述通式(I)化合物及其互变异构体和生理上可接受的盐在制备作为凝血酶抑制剂药物中的应用。
全文摘要
本发明芳族脒衍生物，其制备方法及作为药物的用途公开了一种人工合成多肽药物制剂的制备方法，其特征在于采用溶剂溶解多肽，然后与载体均匀混合，将混合液平铺于玻璃皿上为一薄层，置于干燥箱中，在其下放干燥剂，在0～40℃条件下抽真空干燥，直到恒重；其中所述溶剂为甲醇、乙醇或丙酮；载体采用寡糖类、氨基酸、空微囊类或与多肽复配的药物；所述多肽与载体的重量份数比为0.1-1:1。本发明的制备方法简单，除去了冻干设备和运转费用，可大大降低制剂的成本，更有利于大规模的工业化生产。
文档编号A61P7/02GK102827053SQ20121035134
公开日2012年12月19日 申请日期2012年9月20日 优先权日2012年9月20日
发明者郭丽 申请人:天津嘉宏科技有限公司