专利名称：苯氧基哌啶衍生物用于治疗多巴胺系统紊乱所造成的疾病的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及芳香醚，特别是具有如下通式的苯氧吡啶衍生物，及其在药剂学可接受的盐其中
R1表示氢，低级烷基，卤素，低级烷氧基或硝基；R2表示氢，低级烷基或三氟甲基；和R3表示氢，低级烷基，三氟甲基，苄基，羟基低级烷基，低级烷氧基，低级烷基羰氨基，羰基低级烷基，苄基，二低级烷基氨基羰基，羰基氨基；或氨基-羰基-氨基，或R2和R3也可以共同表示稠和的苯环和R4表示氢或卤素这些化合物和它们的盐是已知的。它们的制备和它们作为抗炎剂、抗过敏剂、镇咳剂、和止痛剂的应用已在DE-OS 1964421中叙述过。
在本文中，“低级烷基”表示直链或支链的1～6个碳原子的低级烷基，如.甲基、乙基、异丙基、丁基、戊基以及类似基团。“低级烷氧基”表示低级烷基醚基团，其中的低级烷基如前所述。例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基及其类似基团。卤素指氯，溴、氟和碘。上述卤素原子优选氟和氯。
目前，人们惊讶地发现这些化合物可以用以控制或预防由于多巴胺系统紊乱所引起的疾病。此时它们属于精神病如用于精神分裂症治疗药物。因之本发明的目的在于应用如式I的化合物治疗或预防由多巴胺系统紊乱所引发的精神疾病和用以这些化合物作为药物的活性成分生产用于上述治疗目的的药物以及特别是含有这些化合物的药物。
这些化合物的新药理学性质是根据对神经受体有高度选择性亲和力得出的，特别是对多巴胺D4受体。因此，当使用它们时，人们可以期望它们的副作用比已知的经典的中枢抗精神病药，如氟哌啶醇轻微得多。氟哌啶醇是公认的结合于D2和D3受体的药物。已经发现在精神分裂症时，D2和D3受体密度增加大约10％，而与此同时D4受体的密度增加大于600％(TiPS，July 1994，vol.15，p.264-70)。
本发明化合物的特征是与D4受体的结合能力。
此外，期望这些化合物，相对于D2受体，应对D4受体具有更好的选择性。
在实验中使用的是CHO细胞(中国仓鼠卵巢细胞)。
用超速离心法从D4-CHO和D2-CHO细胞分离到粗制的膜，储存在-80℃。在解冻后用缓冲液(50mM Tris，1mM EDTA，5mM KCl，1.5mM CaCl2，4mMMgCl2，PH7.4)匀浆化，在室温下与200pM[3H]-史匹哌酮和浓度逐渐增加的受试化合物(1×10-11M-1×10-4M)共孵90分钟，非特异的结合通过与1×10-5M(+)-布他拉莫共孵来建立。用一个GF/C玻璃过滤器过滤掉未结合的放射性配体，结合物的放射活性在Packard Topcount液闪计数器中通过闪烁作用来测得。
下表所示为一些选择性结合于D4受体的化合物的结合情况。Ki为表示化合物与D4受体的亲和力的结合常数。采用[3H]-史匹哌酮测得。配体可影响该方法的计算结果。
表1
表1阐明了特定的活性化合物，它们是下列化合物1. 1-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-间-甲苯氧基-丙-2-醇2. 1-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-邻-甲苯氧基-丙-2-醇3. 1-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-3-(3-三氟甲基苯氧基)-丙-2-醇4. 1-(2-羟甲基苯氧基)-3-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丙-2-醇5. 1-(2-甲氧基苯基)-3-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丙-2-醇6. N-[2-[2-羟基-3-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丙氧基]-苯基]-乙酰胺7. 1-[2-[2-羟基-3-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丙氧基]-苯基]-乙酮8. 1-(3，4-二甲基苯氧基)-3-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丙-2-醇9. N-[5-氯-2-[2-羟基-3-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基)-丙氧基]-苯基]-乙酰胺10. 1-(萘-1-氧基)-3-(4-苯基-3，6-二氢-2H-吡-1-基)-丙-2-醇11. 1-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丙-2-醇12. 2-[3-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-羟基丙氧基]-苯甲酰胺13. [2-[3-[4-(4-氟苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-羟基丙氧基]-苯基]-脲14. N-[2-[3-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-羟基丙氧基]-苯基]-乙酰胺符合式I的化合物和其在药剂学上可接受的盐可以作为药物使用。例如，以药物制剂的形式。药物制剂可以是口服的，如片剂，包衣片剂，糖丸，硬胶囊和软胶囊，溶液剂，乳剂或混悬剂。此外，也可以是直肠给药，如以栓剂的方式给药，或可以经肠外给药，如以注射液的方式给药、在生产含有式I的化合物和其在药剂学上可接受的盐的药物制剂时，可以使用药剂学惰性的、无机的或有机的载体。例如片剂、包衣片剂、糖丸和硬胶囊的载体，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等。软胶囊的合适的载体可以是，比如，植物油，蜡，动物脂肪，半固态与液态多元醇等；不过，由于活性成分的性质，通常做软胶囊时不需要载体。生产溶液剂和糖浆的载体，比如，水，多元醇，蔗糖，转化糖，葡萄糖等。制备式I化合物的水溶性的盐的水溶性注射液可以应用醇类，多元醇，甘油，植物油等作增溶剂，但是这并不是一个必要的规则。栓剂的适合的载体有天然的或硬化的油，蜡，动物油脂，半液态或液态多元醇等。
此外，药物制剂还可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，浸润剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，增香剂，改变渗透压的盐，缓冲液，包衣剂或抗氧化剂。还可以含有其他有治疗价值的物质。
如前所述，含有符合式I的化合物或其在药剂学上可接受的盐和在治疗上为中性的赋形剂的药剂，以及生产上述药剂的方法，也是本发明的目的。该方法包括将式I的一个或多个化合物或其在药剂学上可接受的盐，如果必须的话，和一种或多种有治疗价值的物质的制剂，并与一种或多种治疗中性的载体混合成给药形式。剂量可以在很宽的范围内进行调整以及在特殊情况下改变以适合特定的需要。总之，每日1-1000mg左右的剂量应是适宜的。
最后，如前所述，应用符合式I的化合物及其在药剂学上可以接受的盐进行药品生产，特别是生产控制和预防由于多巴胺系统紊乱引起的疾病的药品，也是本发明的目的。
实施例A以通用的方式生产包含下列成分的片剂mg/片活性成分100乳糖粉末95白色玉米淀粉35聚乙烯吡咯烷酮 8羧甲基淀粉钠10硬脂酸镁2片剂重250
实施例B以通用的方式生产包含下列成分的片剂mg/片活性成分 200乳糖粉末 100白色玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮 12羧甲基淀粉钠 20硬脂酸镁 4片剂重 400实施例C制备包含下列成分的胶囊剂活性成分 50结晶乳糖 60微晶纤维素 34滑石 5硬脂酸镁 1胶囊全重 150将颗粒尺寸合适的活性成分，乳糖晶体和微晶纤维素混合均匀，过筛后，滑石和硬脂酸镁也加入混合物混匀，最后将混合物填入合适尺寸的硬胶囊。
权利要求
1.如式I所示的化合物及其在药剂学上可接受的盐，用于控制和预防由于多巴胺系统紊乱所引起的疾病和用于生产相应药物的用途；其中
R1表示氢，低级烷基，卤素，低级烷氧基或硝基；R2表示氢，低级烷基，三氟甲基；和R3表示氢，低级烷基，三氟甲基，苄基，羟基低级烷基，低级烷氧基，低级烷基羰氨基，羰基低级烷基，苄基，二低级烷基氨基羰基，羰基氨基；或氨基-羰基-氨基，或者R2和R3也可以共同表示稠和的苯环；和R4表示氢或卤素。
2.根据权利要求1的式I的化合物的用途，其中R1表示氢，R2表示氢或三氟甲基，R3表示氢、羰氨基或乙酰氨基，R4表示氟或氯。
3.根据权利要求1的用途，所说的化合物为1-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-3-(3-三氟甲基苯氧基)-丙-2-醇。
4.根据权利要求1的用途，所说的化合物为N-[2-[3-[4-(4-氯-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-羟基-丙氧基]-苯基]-乙酰胺。
5.根据权利要求1的用途，所说的化合物为2-[3-[4-(4-氟-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-基]-2-羟基-丙氧基]-苯基]-苯甲酰胺。
6.根据权利要求1-5的任意一项的用途，用于治疗精神病。
7.根据权利要求6的用途，用于治疗精神分裂症。
8.根据权利要求1-7中的任意一项中的用途，其中的化合物的剂量为1-1000mg/天的指导剂量。
9.一种用于由多巴胺系统紊乱引起的疾病的药物，它含有权利要求1-5中的任意一项中的化合物和治疗惰性的载体。
10.治疗和预防由于多巴胺系统紊乱引起的疾病的方法，该方法包括给予有效剂量的，权利要求1-5中任意一项中的化合物。
全文摘要
本发明涉及如式Ⅰ所示的化合物的用途,其中:R
文档编号A61K31/44GK1187124SQ96194665
公开日1998年7月8日 申请日期1996年6月4日 优先权日1996年6月4日
发明者T·古德, D·哈特曼, C·瑞莫 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司