专利名称：抗骨质增生制剂及新的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗增生性脊椎炎(肥大性胸椎、腰椎炎)，颈椎综合症，骨刺等骨质增生症的组方及其制备工艺。
背景技术：
骨质增生，俗称“骨刺”，可以说是一种正常的生理现象，随着年龄的增生，关节的软骨逐渐退化，细胞的弹性减小，骨关节在不知不觉中被磨损，尤其是活动量大的颈、腰、膝关节、足跟，损伤的关节软骨在没有血管供给营养时，就很难修复，这时在关节软骨的周围血液循环比较旺盛，就会出现代偿性软骨增长，此即为骨质增生的前身，时间久了，增生的软骨又被钙化，这就是骨质增生，也叫骨刺。骨刺一般无症状，无需治疗，可一旦出现症状，就转化到了病理状态，严重时可致畸或致瘫。
本方中熟地黄补血养阴，填精益髓；淫羊藿补肾壮阳，祛风除湿；骨碎补活血疗伤，补肾强骨；狗脊祛风湿，补肝肾，强腰膝；众药合用，共奏补腰肾，强筋骨，活血，利气，止痛的功效。经过本发明的提取工艺制备的制剂较之普通丸剂更能够集药物之精华和厚放，易于溶解和吸收，疗效快，用药时间短，因此，疗效更理想。
本发明的目的是提供一种治疗范围广、易接受、易吸收、高效、低剂量、无副作用的中药滴丸、软胶囊、颗粒、咀嚼片、胶囊剂、片剂的制备工艺，其制得的药丸可用于主治增生性脊椎炎(肥大性胸椎、腰椎炎)，颈椎综合症，骨刺等骨质增生症。

发明内容
本发明涉及一种中药制剂的组方及其制备工艺，其特征在于，每1000个剂量单位的制剂由以下配比的原料制备而成熟地黄 104～832份 鸡血藤 70～560份 淫羊藿 70～560份骨碎补 70～560份 狗脊(盐炙)70～560份女贞子(盐炙) 35～280份肉苁蓉(蒸)70～560份牛膝35～280份 莱菔子(炒)35～280份优选熟地黄208份鸡血藤 140份淫羊藿140份骨碎补140份狗脊(盐炙) 140份女贞子(盐炙) 70份肉苁蓉(蒸)140份牛膝70份 莱菔子(炒)70份以上组成中，药的重量是以生药计算的，每1份可以是1克，也可以是公斤或吨，如果用克为单位，该配方组成可制成药物制剂1000剂。所述1000剂指，制成的成品药物制剂，如制成软胶囊制剂1000粒、滴丸1000丸、颗粒剂1000g等，作为颗粒剂也可以制成大包装，如100～500袋，具体可以是100袋、125袋、200袋、250袋、500袋等，每袋可作为1次服用剂量。
以上组成，可制成50～1000次服用剂量的制剂，如作为颗粒剂，制成125袋，每次服用1～2袋，共可服用62.5～125次。
以上组成是按重量作为配比的，在生产时可按照相应比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤为单位，或以吨为单位，小规模生产也可以以毫克为单位，重量可以增大或者减小，但各组成之间的生药材重量配比的比例不变。
上述配比的中药原料经过本发明的新工艺进行提取加工，得到本发明的制剂的药物活性成分，根据需要加入适宜的赋形剂制成适合药用的任何一种制剂形式，该制剂可以是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、合剂、胶囊剂等各种合适的剂型。
以上所述本发明的新工艺包括以下步骤方法a(工艺①)(1)取处方药材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加3～15倍量的60～95％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏3～60h，过滤，滤液浓缩成稠膏；(2)以上活性成分为本发明制剂的药物活性成分。
该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。
方法b(工艺②)(1)取狗脊药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。
该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。
以上方法得到的本发明的制剂的药物活性成分经过进一步加工，即可制备成本发明的制剂。
本发明的制剂，不同剂型方法不同，以下为几种优选剂型的制备方法。
(1)滴丸的制备本发明的滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，优选的比例为1∶2～4，最优选的比例为1∶3。以上所述辅料具体为聚乙二醇分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，如聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物、或其它适宜制成滴丸的其他辅助成分，如甘油、明胶、或者硬质酸钠等。
本发明的滴丸的制备采取以下步骤①准备好下述原料活性成分、辅料和/或其它非活性组分；②将上述原料混合均匀；③加热化料，移入滴丸机的滴灌，药液通过滴头滴入液体低温液体石蜡中，除去液体石蜡，选丸，即得。
(2)软胶囊的制备本发明的软胶囊制剂为活性成分和可药用的有机溶剂以及制造软胶囊壳的材料组成。其中的有机溶剂选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油，其中制造软胶囊壳的材料是明胶或阿拉伯胶、水、增塑剂和防腐剂，软胶囊壳中明胶或阿拉伯胶与增塑剂的重量比为1.0∶0.4～1.0，明胶与水的重量比为1.0∶0.8～1.2；每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg。
本发明的制剂的制备方法，经过以下步骤A.取明胶，甘油，纯水，加热溶胶，加适量防腐剂，制备胶皮；B.取活性成分溶于有机溶剂，加适量水，经软胶囊机制备成软胶囊。
(3)颗粒剂的制备步骤如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，即得颗粒。
(4)咀嚼片的制备方法如下将所得活性成分，加入一定量的矫味剂、填充剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
颗粒剂、咀嚼片制备中所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
以下通过实验数据说明本发明的有益效果为了证明改变工艺后的临床可行性，我们对该药物进行了其主要药效学、毒理学研究，观察其治疗作用，为临床提供实验依据。
1、对家兔实验性膝关节增生模型的影响分别以3％戊巴比妥钠30mg/kg耳缘静脉注射麻醉，固定在手术台上，选左膝在无菌条件下施行手术，于股骨上段绑扎止血带，切除内侧半月板并切断内侧副韧带后，逐层缝合切口，放松止血带。手术结束后，家兔分笼饲养，并随机分为四组即模型组、工艺①浸膏组、工艺②浸膏组、阳性对照组(即附柱骨痛片组)，连续3天肌注青霉素钠40万u/只，防止伤口感染，模型组每天以常水10ml/kg；工艺①浸膏组(0.09g/kg)、工艺②浸膏组(0.22g/kg)；阳性对照组以附桂骨痛片混悬液，剂量为1g/kg，均灌胃，各组每天给药一次，连续8周，末次给药后2小时处死动物，立即解剖膝关节，在显微镜下观察其软骨改变情况，将软骨增生程度按表1评分，并评价损伤程度。各组动物根据评分标准积分，结果见表2。
表1 软骨增生程序评分标准

表2 对家兔膝关节增生模型的影响(x±s)

注与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01(下同)本实验数据属等级资料，采用参比差值法统计分析，结果各浸膏组均能抑制家兔实验性骨关节增生的形成，与模型组比较有显著性差异(P＜0.01)。
2、对蛋清所致大鼠踝关节肿胀的影响取SD大鼠40只，按体重、性别随机分为4组。模型对照组以常水灌胃，阿斯匹林组给予200mg/kg阿斯匹林灌胃，工艺①浸膏组、工艺②浸膏组分别给0.18g/kg、0.43g/kg灌胃。每天给药1次，连续3天，末次给药后0.5小时，将新鲜蛋清0.1ml注入大鼠左踝关节皮下致炎，用足跖容积测量器于致炎后0、0.5、1.0、2.0、4.0小时分别测量标记位置的左后足容积足肿胀度(m1)＝致炎后容积-0小时容积。结果见表3。
表3 对蛋清性大鼠踝关节肿胀的影响(x±s，n＝10)


由上表可以看出，各浸膏组可显著减轻大鼠蛋清性足肿胀度，且与对照组相比有显著性差异(P＜0.05，P＜0.01)。
3、毒理研究急性毒性试验表明，大鼠灌胃本发明提取物未能测出LD50。
长期毒性试验大鼠分组，本发明提取物灌胃，每日三次，连注90d，结果，给药组大鼠与对照组大鼠在活动、采食、饮水、体重及实质脏器病理检查和病理组织学等多项观测指标进行检测，试验结果均未发现任何毒副反应；血象及肝肾功能指标与对照组均无明显差异。
本药物的血管刺激性、过敏和溶血试验均呈阴性。
综上所述，本发明制剂，特别是本发明的滴丸制剂和软胶囊制剂是一种优良的治疗增生性脊椎炎(肥大性胸椎、腰椎炎)，颈椎综合症，骨刺等骨质增生症的药物，且改变制备工艺，能够明显增强其补腰肾，强筋骨，活血，利气，止痛等临床疗效，加之它的低毒性，长期应用安全，因此，值得临床推广应用。
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，包括但不限于下列实施例。
实施例1本发明滴丸的制备方法处方熟地黄 233g鸡血藤 157g淫羊藿157g骨碎补 157g狗脊(盐炙) 157g女贞子(盐炙) 78g肉苁蓉(蒸) 157g牛膝78g 莱菔子(炒)78gPEG4000100g制成 1000丸制备方法(1)取处方药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加8倍量的95％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏12h，过滤，滤液浓缩成稠膏；(2)将上述所得提取物，加入处方量的PEG4000放入容器中加热溶解，振摇，使溶化成均匀的溶液，置入储液罐内。保持80℃的滴制温度，并控制滴速，冷凝液为液体石蜡，滴制即得。
实施例2本发明软胶囊的制备方法处方熟地黄 697g 鸡血藤 469g 淫羊藿469g骨碎补 469g 狗脊(盐炙) 469g 女贞子(盐炙) 234.5g肉苁蓉(蒸) 234.5g 牛膝234.5g莱菔子(炒)234.5gPEG400 300g制成1000粒制备方法(1)取处方药材，加水煎煮3次，每次1小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加8倍量的95％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏12h，过滤，滤液浓缩成稠膏；(2)将上述所得提取物，加入适量的PEG400混合并混匀，然后加入余量的PEG400，即得药液。另按一定处方配明胶液备用。控制适宜的条件，调节内容物重量，在软胶囊机器中得到软胶囊。
实施例3本发明颗粒剂的制备方法处方熟地黄 832g 鸡血藤 560g 淫羊藿560g骨碎补 560g 狗脊(盐炙) 560g 女贞子(盐炙) 280g肉苁蓉(蒸) 560g 牛膝280g 莱菔子(炒)280g制成1000g制备方法(1)取狗脊药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦5.0g、糊精120.0g，制粒，干燥，喷入香精5.0g，即得颗粒1000g。
实施例4本发明咀嚼片的制备方法处方熟地黄 285g鸡血藤 192g淫羊藿192g骨碎补 192g狗脊(盐炙) 192g女贞子(盐炙) 96g肉苁蓉(蒸) 192g牛膝96g 莱菔子(炒)96g
制成1000片制备方法(1)取狗脊药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)将以上活性成分合并，加入阿斯巴坦3.0g、甘露醇200.0g、制粒，干燥，加入硬脂酸镁3.0g，混匀，压片，即得咀嚼片1000片。
权利要求
1.一种中药制剂，其特征在于每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成熟地黄104～832份 鸡血藤70～560份淫羊藿70～560份骨碎补70～560份 狗脊(盐炙)70～560份女贞子(盐炙)35～280份肉苁蓉(蒸)70～560份 牛膝35～280份 莱菔子(炒)35～280份。
2.权利要求1的复方制剂，其特征在于，每1000个剂量单位由下述重量配比的原料制成熟地黄208份 鸡血藤140份淫羊藿140份骨碎补140份 狗脊(盐炙)140份女贞子(盐炙)70份肉苁蓉(蒸)140份 牛膝70份 莱菔子(炒)70份。
3.权利要求1或2的任何一项中药制剂，是滴丸、软胶囊、颗粒剂、咀嚼片、合剂、胶囊剂等各种合适的剂型。
4.权利要求3的中药制剂，经过对所述原料进行提取加工，得到活性成分，根据需要加入适宜的辅料制成。
5.权利要求4的中药制剂，其特征在于，所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取处方药材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加3～15倍量的60～95％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏3～60h，过滤，滤液浓缩成稠膏；(2)以上活性成分为本发明制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取狗脊药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。
6.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。
7.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合均匀，得到均匀的混悬液和/或溶液，调节内容物重量，压制，干燥即可。
8.权利要求5的中药制剂，其特征在于所述颗粒剂的制备步骤如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，即得颗粒；咀嚼片的制备方法如下将上述所得提取物，加入一定量的填充剂、矫味剂、润滑剂，制粒，干燥，压片，即得咀嚼片。
9.权利要求8的中药制剂，其特征在于所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、甘露醇、预胶化淀粉、山梨醇、木糖醇等中的一种或几种的混合物；所述的矫味剂选自香草、樱桃、葡萄、桔子、柠檬、薄荷、草莓、香蕉、菠萝、水蜜桃香精、麦芽糖醇、糖精钠、蛋白糖、蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷中之一或其中几种的混合物；适宜的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等其中的一种或多种。
10.权利要求1～9任何一项中药制剂的制备方法，其特征在于，经过以下步骤对所述中药原料进行提取加工，得到活性成分，加入适宜的辅料制成；其中所述活性成分经过以下步骤制备方法a(工艺①)(1)取处方药材，加水煎煮2～6次，每次0.5～3小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩成一定体积，加3～15倍量的60～95％的乙醇，搅拌均匀，静置，低温冷藏3～60h，过滤，滤液浓缩成稠膏；(2)以上活性成分为本发明制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的滴丸和软胶囊等各种制剂。方法b(工艺②)(1)取狗脊药材打粉入药；(2)处方剩余药材处理同上；(3)以上活性成分合在一起为本发明的制剂的药物活性成分。该活性成分适合于制备本发明的除滴丸和软胶囊以外的各种制剂。所述滴丸，其中活性成分与辅料的比例为1∶0.5～10，所述辅料为分子量在400至10000之间的聚乙二醇以及它们的混合物，选自聚乙二醇400(或600)、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或者它们的混合物。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料于60～115℃混合均匀后，调节滴头大小以控制滴丸重量，以二甲基硅油或液体石蜡为冷却剂滴制而成，冷却剂温度为-10～5℃。所述软胶囊，其内容物由活性成分和适当的基质组成，其中每粒软胶囊中活性成分的含量是50mg～500mg；其中的基质选自聚乙二醇400、吐温80、甘油、丙二醇、异丙醇、去氢大豆油、植物油、芳香油、动物油等其中的一种或几种。其制备方法是将药物活性成分与适宜辅料混合。
全文摘要
本发明涉及一种中药组合物及其制备工艺，特别涉及一种治疗增生性脊椎炎(肥大性胸椎、腰椎炎)，颈椎综合症，骨刺等骨质增生症的组方及其制备工艺。优选制剂为滴丸和软胶囊制剂。
文档编号A61K9/48GK1775245SQ20051011597
公开日2006年5月24日 申请日期2005年11月18日 优先权日2005年11月18日
发明者刘露 申请人:北京阜康仁生物制药科技有限公司