专利名称：一种阿奇霉素肠溶组合物及制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，特别涉及一种在肠道中能快速分散释放药物的阿奇霉素肠溶组合物及其制备方法。
背景技术：
阿奇霉素是一种由红霉素衍生的十五元环大环内酯类抗生素，这类含氮15元环化合物具有更强的碱性，对许多革兰氏阴性杆菌有较大活性，在组织中浓度较高，体内半衰期比较长。与红霉素在抗菌机理上具有共同性，均通过与细菌细胞中核糖体50S亚基结合，阻碍细菌转肽过程，抑制依赖于RNA的蛋白质的合成而达到抗菌作用。但由于结构的改变，阿奇霉素比红霉素具有更广泛的抗菌谱，能抑制多种革兰阳性球菌、支原体、衣原体及嗜肺军团菌，尤其是对一些重要的革兰阴性杆菌如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性，弥补了大环内酯类对嗜血杆菌作用差的不足。主要用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤软组织感染和衣原体所致的传播性疾病。目前阿奇霉素以其自身独特的优势稳居大环内酯内药物龙头。目前阿奇霉素上市剂 型较多，有普通片剂、分散片、胶囊、颗粒、干混悬剂、肠溶片、注射剂等。近期大量研究资料文献表明阿奇霉素在胃酸环境下不稳定，在0.lmol/L盐酸溶液中30min降解68%，导致生物利用度偏低，而且这类大环内酯类抗生素普遍存在胃肠道的副反应，易引起患者呕吐等不适，主要原因是其对胃部的刺激。为减少药物对胃部的刺激，并保证阿奇霉素避免胃酸的破坏，该药物的肠溶制剂已成发展趋势。目前该药物肠溶制剂方面的专利申请较多，国内已经有阿奇霉素肠溶片及肠溶胶囊上市，但该类肠溶制剂在释放过缓，通常有存在体内生物利用度较低，在结肠部位吸收较差，起效慢等方面的不足，相关阿奇霉素肠溶制剂专利的发明，但仍然可能导致生物利用度偏低。专利CN1602888A(
公开日2005年4月6日)公开了阿奇霉素肠溶制剂及其制备方法，该方法用常规的制备软才经干燥后的颗粒作为起始物料，经压片后包肠溶衣为欧巴代-93018359制成肠溶片，或将起始颗粒填充于肠溶胶囊壳，因受欧巴代材料及肠溶胶囊壳的影响，该方法可能导致生物利用度过低。专利1569021A公开一种阿奇霉素肠溶制剂及其制备方法，其采用常规的物料及制备方法进行核心材料的制粒或做成微丸，该法会导致其释药缓慢，特别是制成微丸以后再做成肠溶制剂，会增加微丸的释药过程，影响药物吸收。其肠溶材料的选择会导致药品到达肠道以后释药不及时，可能导致生物利用度过低。专利CN101991544公开一种阿奇霉素肠溶干混悬剂及其制备方法，该专利是将阿奇霉素颗粒置包衣造粒机内，对颗粒进行隔离包衣后再进行肠溶包衣，所得的肠溶颗粒加入大量的矫味剂和助悬剂等混合即得。虽然有可能提高释药速度，加快药物作用及提高生物利用度，但因该工艺药物颗粒的比表面积太大，制备工艺复杂，需要较大量的使用包衣材料，而且包衣保护不完全，存在苦味，需加入大量的矫味剂和助悬剂，存在药物在胃酸中不能得到有效的保护及剂量较大的缺点。
因此，目前仍需要一种新的阿奇霉素肠溶制剂，既不会对胃部产生刺激，又能具备分散片的优势特点即在肠道内崩解迅速、吸收快、生物利用度高等。

发明内容
本发明的目的在于提供一种阿奇霉素肠溶组合物，本发明另一目的在于提供一种阿奇霉素肠溶组合物的制备方法。本发明目的是通过如下技术方案实现本发明药物组合物的原料组成为:阿奇霉素100重量份淀粉O 50重量份乳糖O 30重量份微晶纤维素O 70重量份羧甲淀粉钠O 20重量份交联羧甲基纤维素钠O 30重量份交联聚维酮O 30重量份羟丙甲纤维素O 30重量份十二烧基硫酸钠O 3重量份聚乙烯卩比暗烧酮O 10重量份

微粉娃胶O 50重量份硬脂酸镁0.5 5重量份。上述原料的优选重量配比如下:阿奇霉素100重量份乳糖10 30重量份微晶纤维素40 60重量份羧甲淀粉钠3 15重量份交联羧甲基纤维素钠5 20重量份羟丙甲纤维素10 30重量份十二烷基硫酸钠0.5 2.5重量份聚乙烯卩比暗烧酮4 10重量份硬脂酸镁0.5 3重量份。上述原料的优选重量配比如下:阿奇霉素100重量份乳糖18 22重量份微晶纤维素45 55重量份羧甲淀粉钠8 10重量份羟丙甲纤维素25 30重量份十二烷基硫酸钠I 2重量份聚乙烯卩比暗烧酮6 8重量份硬脂酸镁I 2重量份。上述原料的优选重量配比如下:阿奇霉素100重量份乳糖20重量份微晶纤维素50重量份羧甲淀粉钠9重量份羟丙甲纤维素27.5重量份十二烷基硫酸钠1.5重量份聚乙烯吡喏烷酮7重量份硬脂酸镁1.5重量份。取上述组合物原料，加入常规辅料，按照常规工艺，制成片剂。本发明药物组合物加入如下重量份的物料制成肠溶片:肠溶材料固含物10重量份，抗粘剂2 10重量份，增塑剂I 7重量份。优选重量配比如下:肠溶材料固含物10重量份，抗粘剂6重量份，增塑剂4重量份或肠溶材料固含物10重量份，抗粘剂3重量份，增塑剂6重量份或肠溶材料固含物10重量份，抗粘剂9重量份，增塑剂2重量份。所述肠溶材料固含物为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物(尤特奇L30D-55或称尤特奇L100-55)或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(尤特奇L100)或两种混合物。所述抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种或几种。所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、葵二酸二丁酯、丙二醇中的一种或几种。
本发明药物组合物片剂的具体制备工艺如下:A.片芯的制作步骤:a.取阿奇霉素，淀粉，乳糖，微晶纤维素，羧甲淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，羟丙甲纤维素，微粉硅胶，分别过80 120目筛，混合均匀；b.取聚乙烯吡喏烷酮加入到50%乙醇的溶液中，制成含聚乙烯吡喏烷酮为5%的浓度，并加入十二烷基硫酸钠溶解，作为粘合剂；c.将粘合剂用于a中制软才，16 24目筛制粒，颗粒置50 70°C干燥2 4h，18 24目筛制粒，外加O 12重量份微粉硅胶、O 5重量份羟丙甲纤维素及硬脂酸镁混匀，压片，即得片芯；B.肠溶包衣的制作步骤:a.取肠溶材料、抗粘剂和增塑剂，加水搅匀，配制成含肠溶材料(固含物)10% 20%的包衣液，或加乙醇溶液配制成含肠溶材料(固含物)3% 10%的混悬包衣液；b.取片芯置高效包衣锅中进行包衣,包衣增重为2% 12%。本发明药物组合物片剂的优选制备工艺如下:A.片芯的制作步骤:a.取阿奇霉素，淀粉，乳糖，微晶纤维素，羧甲淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，羟丙甲纤维素，微粉硅胶，分别过100目筛，混合均匀；b.取聚乙烯吡喏烷酮加入到50%乙醇的溶液中，制成含聚乙烯吡喏烷酮为5%的浓度，并加入十二烷基硫酸钠溶解，作为粘合剂；c.将粘合剂用于a中制软才，20目筛制粒，颗粒置60°C干燥3h，20目筛制粒，外加O 6重量份微粉硅胶及硬脂酸镁混匀，压片，即得片芯；B.肠溶包衣的制作步骤:a.取肠溶材料、抗粘剂和增塑剂，加水搅匀，配制成含肠溶材料(固含物)15%的包衣液，或加乙醇溶液配制成含肠溶材料(固含物)6%的混悬包衣液；b.取片芯置高效包衣锅中进行包衣,包衣增重为5%。本发明阿奇霉素肠溶组合物，能在胃酸条件下得到很好的保护，有效保护药物免受胃酸的破坏，而在肠液条件下(磷酸盐缓冲液PH6.8)又能达到分散片的特点，在肠道中快速释放药物，提高生物利用度。用本发明方法制得的阿奇霉素肠溶片剂，服用方便，掩盖不良苦味，增加药物稳定 性，在0.lmol/L的盐酸溶液中能有效保护药物不受胃酸破坏，在人工肠液中能快速释放药物。下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。实验例1:酸中释放度实验参照中国药典2010版二部(附录XC第二法)测定，以0.lmol/L的盐酸溶液900ml为溶出介质，温度(37±0.5°C )，转速50r/min。取实施例11制备的本发明药物组合物片剂6片分别置溶出杯中进行测定，2h后吸取溶液10ml，取续滤液采用高效液相色谱法进行阿奇霉素的含量测定，另精密称取阿奇霉素对照品，用流动相稀释制成0.2mg/ml的溶液作为对照品液，同法测定，计算释放度，按中国药典肠溶制剂酸中释放度规定应小于10%。其色谱条件为:用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取0.05mol/L磷酸氢二钾溶液，用20%的磷酸溶液调节PH值至8.2)-乙腈(45: 55)为流动相；检测波长为21Onm ;流速:1.0ml/min ;进样量:20 μ I ;测定结果为:本发明阿奇霉素片剂在酸中2h后的释放度是2.1%。实验例2:人工肠溶液中的释放实验a、把酸中释放实验(实验例I)中的释放介质换成人工肠液(磷酸盐缓冲液PH6.8)，其他实验方法保持不变，考察并对比其他阿奇霉素肠溶片在人工肠液中的释放曲线。实验结果如下:
权利要求
1.一种阿奇霉素肠溶组合物，其特征在于该组合物的原料组成为: 阿奇霉素100重量份淀粉O 50重量份 乳糖O 30重量份微晶纤维素O 70重量份 羧甲淀粉钠O 20重量份交联羧甲基纤维素钠O 30重量份 交联聚维酮O 30重量份羟丙甲纤维素O 30重量份 十二烧基硫酸钠O 3重量份聚乙烯卩比暗烧酮O 10重量份 微粉娃胶O 50重量份硬脂酸镁0.5 5重量份。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物的原料组成为: 阿奇霉素100重量份乳糖10 30重量份微晶纤维素40 60重量份 羧甲淀粉钠3 15重量份交联羧甲基纤维素钠5 20重量份 羟丙甲纤维素10 30重量份十二烷基硫酸钠0.5 2.5重量份 聚乙烯吡喏烷酮4 10重量份硬脂酸镁0.5 3重量份。
3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于该组合物的原料组成为: 阿奇霉素100重量份乳糖18 22重量份 微晶纤维素45 55重量份羧甲淀粉钠8 10重量份 羟丙甲纤维素2 5 30重量份十二烷基硫酸钠I 2重量份 聚乙烯吡喏烷酮6 8重量份硬脂酸镁I 2重量份。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于该组合物的原料组成为: 阿奇霉素100重量份乳糖20重量份 微晶纤维素50重量份羧甲淀粉钠9重量份 羟丙甲纤维素27.5重量份十二烷基硫酸钠1.5重量份 聚乙烯吡喏烷酮7重量份硬脂酸镁1.5重量份。
5.如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物，其特征在于该组合物加入常规辅料，按照常规工艺制成片剂。
6.如权利要求1、2、3或4所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还加入肠溶材料固含物10重量份，抗粘剂2 10重量份，增塑剂I 7重量份。
7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物还加入肠溶材料固含物10重量份，抗粘剂6重量份，增塑剂4重量份或肠溶材料固含物10重量份，抗粘剂3重量份，增塑剂6重量份或肠溶材料固含物10重量份，抗粘剂9重量份，增塑剂2重量份。
8.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述肠溶材料固含物为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物或两种混合物；抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种或几种；增塑剂为柠檬酸三乙酯、葵二酸二丁酯、丙二醇中的一种或几种。
9.如权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述肠溶材料固含物为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物或两种混合物；抗粘剂为滑石粉、硬脂酸镁或微粉硅胶中的一种或几种；增塑剂为柠檬酸三乙酯、葵二酸二丁酯、丙二醇中的一种或几种。
10.如权利要求7、8或9所述的药物组合物片剂的制备方法，其特征在于该方法为: A.片芯的制作步骤:a.取阿奇霉素，淀粉，乳糖，微晶纤维素，羧甲淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，羟丙甲纤维素，微粉硅胶，分别过80 120目筛，混合均匀；b.取聚乙烯吡喏烷酮加入到50%乙醇的溶液中，制成含聚乙烯吡喏烷酮为5%的浓度，并加入十二烷基硫酸钠溶解，作为粘合剂；c.将粘合剂用于a中制软才，16 24目筛制粒，颗粒置50 70°C干燥2 4h, 18 24目筛制粒，外加O 12重量份微粉娃胶、0 5重量份轻丙甲纤维素及硬脂酸镁混匀，压片，即得片芯； B.肠溶包衣的制作步骤:a.取肠溶材料、抗粘剂和增塑剂，加水搅匀，配制成含肠溶材料(固含物)10% 20%的包衣液，或加乙醇溶液配制成含肠溶材料(固含物)3% 10%的混悬包衣液；b.取片芯置高效包衣锅中进行包衣,包衣增重为2% 12%。
11.如权利要求10所述的药物组合物片剂的制备方法，其特征在于该方法为: A.片芯的制作步骤:a.取阿奇霉素，淀粉，乳糖，微晶纤维素，羧甲淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，羟丙甲纤维素，微粉硅胶，分别过100目筛，混合均匀；b.取聚乙烯吡喏烷酮加入到50%乙醇的溶液中，制成含聚乙烯吡喏烷酮为5%的浓度，并加入十二烷基硫酸钠溶解，作为粘合剂；c.将粘合剂用于a中制软才，20目筛制粒，颗粒置60°C干燥3h，20目筛制粒，外加0 6重量份微粉硅胶及硬脂酸镁混匀，压片，即得片芯； B.肠溶包衣的制作步骤:a.取肠溶材料、抗粘剂和增塑剂，加水搅匀，配制成含肠溶材料(固含物)15%的包衣液，或加乙醇溶液配制成含肠溶材料(固含物)6%的混悬包衣液；b.取片芯置高效包衣锅中进行包衣,包衣增重为5%。
全文摘要
本发明公开一种在肠道中能快速分散释放药物的阿奇霉素肠溶组合物及其制备方法。该药物组合物的原料组成为阿奇霉素、乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、聚乙烯吡喏烷酮、硬脂酸镁等。本发明阿奇霉素肠溶片剂的制备方法为将药物与药用赋形剂经处理后进行压片，由片芯进行肠溶包衣组成。本发明阿奇霉素肠溶组合物，能在胃酸条件下得到很好的保护，有效保护药物免受胃酸的破坏，而在肠液条件下(磷酸盐缓冲液pH6.8)又能达到分散片的特点，在肠道中快速释放药物，提高生物利用度。
文档编号A61K47/38GK103156814SQ201110408338
公开日2013年6月19日 申请日期2011年12月9日 优先权日2011年12月9日
发明者张永红, 欧苏, 杨勇, 陈龙江, 黄燕萍 申请人:四川科伦药物研究有限公司