专利名称：2,4-二氧代-1,4-二氢-2h-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物的制作方法
2, 4- 二氧代-1 ’ 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生
物本发明涉及2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉_3_基-磺酰胺衍生物、其制备、其作为药物的用途以及包含它们的药物。AMPA受体是包含GluR1至GluR4四个亚基的四聚体，所述亚基组装成同源或异源的复合物，其形成Na+和K+可以通过的通道。如果在所述四聚体中不存在亚基GluR2,所述受体对于Ca2+也是可以通过的。一旦结合两分子的内源性递质谷氨酸盐以后，AMPA受体发生构象变化，导致所述通道的快速活化，允许阳离子向细胞内部流入。AMPA受体表达的区域包括海马区、在皮质层深处大脑皮层的浅层、尾状壳核、间脑、中脑、脑干和小脑。AMPA受体还在心脏、卵巢、子宫、肾脏、睾丸、胃肠道组织、肺、脾、骨、骨髓、肥大细胞、炎症细胞和肿瘤细胞中发现。
相信潜在地存在改变的AMPA受体功能或AMPA受体介导的神经元损害的疾病、紊乱或临床病症是例如癫痫、神经变性病症，如多发性硬化、肌萎缩侧索硬化、罗斯默森氏脑炎、帕金森病、亨廷顿病或阿尔茨海默病，精神分裂症、呕吐、耳鸣或肌肉痉挛。可以阻断AMPA结合位点的化合物，例如在W0199519346、W0199708155、W02006108591 和 W02006010591 中已经描述。需要提供在体内以AMPA受体拮抗剂起作用并且是良好的备选药物的药物或前药。第一方面，本发明提供了 AMPA受体拮抗剂的前药，其在很多病症，特别是癫痫的治疗中非常有用。在所述第一方面中，本发明涉及2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉_3_基-磺酰胺衍生物，即(A)游离形式或盐形式的式I化合物，
权利要求
1.2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物，其为 (A)游离形式或盐形式的式I化合物，
2.如权利要求I所述的2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物，其中所述衍生物是式I化合物
3.如权利要求2所述的式I化合物，其中R1是氢。
4.如权利要求2所述的式I化合物，其中R2是基团A2；R8是Cu烷基；且R9和Rltl独立地是氢或氟。
5.如权利要求2所述的式I化合物，其中R3是Cy卤代烷基或CV4烷基。
6.如权利要求2所述的式I化合物，其中R5是Cy烷基。
7.如权利要求2所述的式I化合物，其中R6是C1,烷基羰基，其可以被R23取代一次或多次；R7是氢或C1,烷基羰基，其可以被R33取代一次或多次；且R23和R33各自独立地是C1-S烧氧基或(V6烧硫基。
8.如权利要求I所述的2，4-二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物，其中所述2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物选自 N-[6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-戊酰基-甲磺酰胺； N-异丁酰基-N-[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代_7_三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- 丁酰基-N- [6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-己酰基-N- [6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； 甲磺酰基-[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸甲酯； 甲磺酰基-[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸异丁基酯； 甲磺酰基-[6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯； N-乙酰基-N- [7-乙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代_1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- 丁酰基-N- [7-乙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代_1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-己酰基-甲磺酰胺； 甲磺酰基-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-I, 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸异丁基酯； 甲磺酰基-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-I, 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯； 甲磺酰基-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-I, 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸丙酯； 甲磺酰基-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-I, 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸甲酯； 甲磺酰基-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-I, 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸乙酯； 甲磺酰基-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-I, 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]_氨基甲酸丁酯； N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-丙酰基-甲磺酰胺； N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-戊酰基-甲磺酰胺； 甲磺酰基-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-I, 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸异丙酯； 甲磺酰基-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-I, 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸戊酯； N-乙酰基-N- [I-乙酰基-7-乙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-乙酰基-N-[7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； [7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯； [7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸异丁基酯； 3_(异丁氧基羰基-甲磺酰基-氨基)-7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-喹唑啉-I-甲酸异丁基酯；[7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸甲酯； 4-{[7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基}-4_氧代-丁酸乙酯； 3-{[7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基} -3-氧代-丙酸乙酯； 5-{[7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-I, 4_ 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基}-5-氧代-戊酸乙酯； N- [7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-戊酰基-甲磺酰胺； 乙酸2- {[7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基}_1，I-二甲基-2-氧代-乙基酯； 乙酸2- [3- [ (2-乙酰氧基-2-甲基-丙酰基)-甲磺酰基-氨基]-7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-喹唑啉-I-基]-1，I- 二甲基-2-氧代_乙基酯； N- [7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-丙酰基-甲磺酰胺； N- 丁酰基-N-[7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-己酰基-N-[7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-癸酰基-N-[7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；· N-异丁酰基-N-[7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； 乙酸2- {[7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基} -2-氧代-乙基酯； N- [7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N- (3-甲硫基-丙酰基)-甲磺酰胺； [7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸乙酯； [7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸丙酯； [7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸丁酯； [7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸己酯； N- (2，2- 二甲基-丙酰基)-N- [7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；N-乙酰基-N-[l-乙酰基-7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑_3_基)-2，4-二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-I-丙酰基_1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-丙酰基-甲磺酰胺； N- 丁酰基-N-[l- 丁酰基-7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； [I-乙酰基-7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸苄基酯； N- [7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N- {2- [2- (2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基}-甲磺酰胺； N- (2-苄氧基-乙酰基)-N- [7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- (4-苄氧基-丁酰基)-N- [7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- [7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N- (2-吗啉-4-基-乙酰基)-甲磺酰胺； 7-异丙基-3-(甲氧基羰基-甲磺酰基-氨基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-3，4- 二氢-2H-喹唑啉-I-甲酸甲酯； 3-(乙氧基羰基-甲磺酰基-氨基)-7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-喹唑啉-I-甲酸乙酯； 7-异丙基-3-(甲磺酰基-丙氧基羰基-氨基)-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-喹唑啉-I-甲酸丙酯； 3- ( 丁氧基羰基-甲磺酰基-氨基)-7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-3，4- 二氢-2H-喹唑啉-I-甲酸丁酯； 3-(乙酰基-甲磺酰基-氨基)-7-异丙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2,4-二氧代-3，4- 二氢-2H-喹唑啉-I-甲酸甲酯； N- [7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N- (4-吗啉-4-基-丁酰基)-甲磺酰胺； N- [7-异丙基-6- (2-甲基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N- (3-吗啉-4-基-丙酰基)-甲磺酰胺； 4-[ (6-咪唑-I-基-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰基-氨基]-4-氧代-丁酸乙酯； N- (6-咪唑-I-基-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-N-戊酰基-甲磺酰胺； N-乙酰基-N-(6-咪唑-I-基-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺； N- (6-咪唑-I-基-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-N-丙酰基-甲磺酰胺； N- (6-咪唑-I-基-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-N-异丁酰基-甲磺酰胺； N- (6-咪唑-I-基-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-N- (3-甲基-丁酰基)_甲磺酰胺； N-环戊烷羰基-N-(6-咪唑-I-基-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺； N-己酰基-N- (6-咪唑-I-基-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺； N- 丁酰基-N- (6-咪唑-I-基-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺； N-乙酰基-N-[6- (2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代_7_三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基_1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-丙酰基-甲磺酰胺； N- 丁酰基-N- [6- (2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代_7_三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-己酰基-N- [6- (2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-异丁酰基-N- [6- (2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代_7_三氟甲基_1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； [6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸乙酯； [6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸丙酯； [6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代_7_三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸丁酯； [6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代_7_三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸异丁基酯； [6- (2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯； 5-{[6- (2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基}-5-氧代-戊酸乙酯； 3-{[6- (2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基_1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基} -3-氧代-丙酸乙酯； N-[6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基_1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N- (3-甲硫基-丙酰基)-甲磺酰胺； N-乙酰基-N-[7- 二氟甲基-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-I, 4- 二氢-2H-喹唑 啉-3-基]-甲磺酰胺； N- 丁酰基-N-[7- 二氟甲基-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺；N-[7- 二氟甲基-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-戊酰基-甲磺酰胺； [7- 二氟甲基-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸丙酯； N- [7- 二氟甲基-6- (2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-丙酰基-甲磺酰胺； [7- 二氟甲基-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸乙酯； [7- 二氟甲基-6-(2-异丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯； 甲磺酰基-[6- (2-甲基-咪唑-I-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸乙酯； N- 丁酰基-N-[6- (2-甲基-咪唑-I-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； 甲磺酰基-[6- (2-甲基-咪唑-I-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸丙酯； 甲磺酰基-[6- (2-甲基-咪唑-I-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸异丁基酯； N-(2，4- 二氧代-6-吡咯-I-基-7-三氟甲基-I, 4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-N-丙酰基-甲磺酰胺； N- 丁酰基-N- (2，4- 二氧代-6-吡咯-I-基-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺； 乙酸2- [ (2，4- 二氧代-6-吡咯-I-基-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰基-氨基]-2-氧代-乙基酯； (2，4- 二氧代-6-吡咯-I-基-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉_3_基)-甲磺酰基-氨基甲酸甲酯； (2，4- 二氧代-6-吡咯-I-基-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉_3_基)-甲磺酰基-氨基甲酸乙酯； N-(2, 4- 二氧代-6-[1，2，4]三唑-4-基_7_三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-N- (3-甲基-丁酰基)-甲磺酰胺； N-(2, 4- 二氧代-6-[1，2，4]三唑-4-基_7_三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-N-己酰基-甲磺酰胺； N-(2, 4- 二氧代-6-[1，2，4]三唑-4-基_7_三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-N-戊酰基-甲磺酰胺； N- 丁酰基-N-(2，4- 二氧代_6-[1，2，4]三唑-4-基-7-三氟甲基_1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺； N-乙酰基-N-(2，4- 二氧代-6-四氢呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺； N-(2, 4- 二氧代-6-四氢呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-N-丙酰基-甲磺酰胺； N- 丁酰基-N-(2，4- 二氧代-6-四氢呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺； 甲磺酰基-N- (2，4- 二氧代-6-四氢呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-氨基甲酸甲酯； 甲磺酰基-N-(2，4- 二氧代-6-四氢呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-氨基甲酸乙酯； 甲磺酰基-N-(2，4- 二氧代-6-四氢呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-氨基甲酸丁酯； 甲磺酰基-N-(2，4- 二氧代-6-四氢呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯；· 甲磺酰基-N-(2，4- 二氧代-6-四氢呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)_氨基甲酸异丁基酯； N- (2，4- 二氧代-6-四氢呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉_3_基)-N-己酰基-甲磺酰胺； 4-[ (2，4- 二氧代-6-四氢呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰基-氨基]-4-氧代-丁酸乙酯； N- (2，4- 二氧代-6-四氢呋喃-2-基-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉_3_基)-N-戊酰基-甲磺酰胺； 甲磺酰基-[6-(1-甲氧基-丙基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯； N-[6-(I-甲氧基-丙基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-丙酰基-甲磺酰胺； 甲磺酰基-[6-(1-甲氧基-丙基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸乙酯； 甲磺酰基-[6-(1-甲氧基-丙基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸丙酯； N-己酰基-N-[6-(1-甲氧基-丙基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-异丁酰基-N-[6-(1-甲氧基-丙基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N- 丁酰基-N-[6-(1-甲氧基-丙基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-乙酰基-N-[6-(1-甲氧基-丙基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； 甲磺酰基-[6-(1-甲氧基-丙基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸甲酯； 甲磺酰基-[6-(1-甲氧基-丙基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸异丁基酯；甲磺酰基-[6-(1-甲氧基-丙基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸丁酯； 甲磺酰基-[6-(1-甲氧基-丙基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸戊酯； 甲磺酰基-[6-(1-甲氧基-丙基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸己酯； 甲磺酰基-[6-(1-甲氧基-丙基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸异丙酯； N-[6-(I-甲氧基-丙基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-戊酰基-甲磺酰胺；· N-己酰基-N-[6- (I-羟基-丙基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑·啉-3-基]-甲磺酰胺； 甲磺酰基-[6-(1-羟基-丙基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-氨基甲酸2-甲氧基-乙基酯； N- 丁酰基-N-[6- (I-羟基-丙基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； N-[6-(I-羟基-丙基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-异丁酰基-甲磺酰胺； N-[6-(I-羟基-丙基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-戊酰基-甲磺酰胺； 甲磺酰基-[7-乙基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]氨基甲酸异丁基酯； N-[7-乙基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-己酰基-甲磺酰胺； N-[7-乙基-6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-丙酰基-甲磺酰胺； 乙酸2- {[7- 二氟甲基-6- (2-乙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基} -2-氧代-乙基酯； [6- (2-乙基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸甲酯； N-[6-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代_7_三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-N-丙酰基-甲磺酰胺； [6- (2-乙基-2H-吡唑-3-基)_2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰基-氨基甲酸丁酯；和 N- (2，2- 二甲基-丙酰基)-N- [6- (2-乙基-2H-吡唑-3-基)-2，4- 二氧代-7-三氟甲基-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺； 并且其中所述2，4- 二氧代-1，4- 二氢-2H-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物是游离形式或盐形式。
9.包含治疗有效量的如权利要求1-8中任一项所述的化合物和一种或多种可药用载体的药物组合物。
10.包含治疗有效量的如权利要求1-8中任一项所述的化合物和一种或多种治疗活性药物的组合。
11.在个体中抑制AMPA-和/或卡因酸盐受体活性的方法，其中所述方法包括向个体施用治疗有效量的如权利要求1-8中任一项所述的化合物。
12.治疗个体中由AMPA-和/或卡因酸盐受体介导的障碍或疾病的方法，其中所述方法包括向个体施用治疗有效量的如权利要求1-8中任一项所述的化合物。
13.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其用作药物。
14.如权利要求1-8中任一项所述的化合物用于治疗个体中由AMPA-和/或卡因酸盐受体介导的障碍或疾病的用途。
15.如权利要求1-8中任一项所述的化合物用于治疗个体中特征为AMPA-和/或卡因酸盐受体异常活性的障碍或疾病的用途。
全文摘要
本发明涉及2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物，其为(A)游离形式或盐形式的式I化合物，其中取代基如说明书中所定义；或者(B)选自本说明书中所公开的某些游离形式或盐形式的2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-喹唑啉-3-基-磺酰胺衍生物的化合物；还涉及其制备、其作为药物的用途以及包含它们的药物。在第一方面，本发明提供了AMPA受体拮抗剂的前药，其在很多种病症、特别是癫痫的治疗中非常有用。
文档编号A61P25/08GK102906085SQ201180024962
公开日2013年1月30日 申请日期2011年5月18日 优先权日2010年5月20日
发明者Y·奥贝松, D·卡卡齐, A·莱奇纳, J·诺祖拉克 申请人:诺瓦提斯公司