专利名称：在糖尿病患者中使用的作为钠-葡萄糖协同转运蛋白1和2的抑制剂的6-苯甲基苯基-2-硫 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及改进患者、特别是患有2型糖尿病的患者的心血管和/或代谢健康的方法，以及可用于其中的化合物和药物组合物。
背景技术：
2型糖尿病(T2DM)是以血清葡萄糖升高为特征的病症。降低患有这种疾病的患者中的血清葡萄糖的一种方式是抑制肾脏中的葡萄糖重吸收。肾脏在葡萄糖的总体控制中发挥重要作用，因为葡萄糖以接近8g/h的速率通过肾小球滤出，并在近端小管中通过钠_葡萄糖协同转运蛋白(SGLT)几乎完全重吸收。Komoroski, B.等，Clin PharmacolTher. 85(5) : 513-9 (2009)。钠-葡萄糖协同转运蛋白2 (SGLT2)是一种含14个跨膜结构 域的SGLT，并负责在肾小球处滤出的大多数葡萄糖的重吸收。因此，抑制SGLT2是治疗T2DM的一种合理手段。同上。已报道了大量SGLT2抑制剂。参见例如美国专利号6，414，126、6，555，519和7，393，836。它们中的一种——dapaglifIozin,已被给药于T2DM患者，获得了有希望的结果。具体来说，在14天的研究中，随机分配给药所述化合物的患者与安慰剂组相比，表现出空腹血浆水平的降低和葡萄糖耐受量的提高。Komoroski at 513。在12周研究中，随机分配给药所述化合物的患者与安慰剂组相比，显示出血红蛋白Alc的提高、一些体重减轻和收缩压的一些改善。List，J.F.等，Diabetes Care. 32(4) :650-7(2009)。旨在发现和开发SGLT2抑制剂的大多数制药努力“集中于设计对SGLT2转运蛋白具有选择性的抑制剂”。Washburn, W. N. , Expert Opin. Ther. Patents19(11) :1485, 1499，1486(2009)。这显然至少部分是基于下述事实，即尽管缺少有功能SGLT2基因的人除了表现出高的尿糖排泄之外似乎能够过上正常生活，但带有SGLTl基因突变的人会经历葡萄糖-半乳糖吸收障碍。同上。与专一性表达在人类肾脏中的SGLT2不同，SGLTl也表达在小肠和心脏中。同上。

发明内容
本发明部分涉及改进患者的心血管和/或代谢健康的方法，所述方法包括向需要的患者给药安全有效量的具有式I的结构的钠-葡萄糖协同转运蛋白I和2的双重抑制剂(“SGLT1/2双重抑制剂”)
权利要求
1.剂量为300mg/天或更低(例如250mg/天、200mg/天、150mg/天、IOOmg/天或50mg/天或更低)的下式的SGLT1/2双重抑制剂
2.权利要求I的应用，其中所述改进是将所述患者的空腹血浆葡萄糖水平降低超过约50mg/dl、55mg/dl 或 60mg/dl。
3.权利要求I的应用，其中所述改进是将所述患者的HbAlc水平降低超过约百分之I.0,1. I 或 I. 2。
4.权利要求I的方法，其中所述改进是将所述患者的血浆果糖胺水平降低超过约30 μ mol/l、40 μ mol/1 或 50 μ mol/1。
5.权利要求I的应用，其中所述改进是降低所述患者的血压。
6.权利要求5的应用，其中所述血压是舒张压。
7.权利要求I的应用，其中所述改进是降低所述患者的甘油三酯水平。
8.权利要求I的应用，其中所述SGLT1/2双重抑制剂由下式表示
9.权利要求8的应用，其中所述SGLT1/2双重抑制剂由下式表示
10.权利要求9的应用，其中所述SGLT1/2双重抑制剂由下式表示
11.权利要求 ο的应用，其中R7a是甲基或乙基。
12.权利要求10的应用，其中Ria是甲基。
13.权利要求12的应用，其中所述SGLT1/2双重抑制剂是(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) ~2~ (4-氣-3- (4-乙氧基苯甲基)苯基)-6-(甲硫基)四氧-2Η-批喃-3,4, 5-三醇。
14.权利要求I的应用，其中所述患者已服用或目前正服用第二治疗剂，所述第二治疗剂是抗糖尿病药、抗高血糖药、降血脂药/降脂药、抗肥胖药、抗高血压药或食欲抑制剂。
15.权利要求14的应用，其中所述第二药物是双胍类(例如二甲双胍、苯乙双胍)。
16.权利要求15的应用，其中所述第二药物是DPP-4抑制剂(例如西他列汀、度格列汀)。
全文摘要
本发明公开了改进患者、特别是患有2型糖尿病的患者的心血管和/或代谢健康的方法，以及可用于其中的化合物和药物组合物。
文档编号A61K31/351GK102821764SQ201180011582
公开日2012年12月12日 申请日期2011年3月1日 优先权日2010年3月2日
发明者菲利普·曼顿·布朗, 乔尔·菲利普·弗雷曼, 戴维·里德·伯维尔 申请人:莱西肯医药有限公司