专利名称：含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明是关于一种治疗和预防心脑血管疾病药物组合物及其制备方法，更特别的是关于一种含有三七三醇皂苷的提取物并以其为原料制成的含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂及其制备方法和应用。
背景技术：
心脑血管疾病为严重危害人民身体健康的重要疾病，发病率呈逐年升高的趋势。为了更好的开发我国的传统中药资源，提高中药制剂的内在质量和市场竞争力，对疗效肯定、安全性好的中药品种进行开发，将具有重要的现实意义。
三七别名田七、人参三七，为五加科人参属Panaxnotoginseng(Burk)F.H.Chen的根茎，产于云南、广西。三七为常用中药之一，其功能是止血、活血、消肿、镇痛。药理实验结果表明，三七总皂苷能增加动脉血流量、扩张血管、降低动脉血压及心肌耗氧量，提高肌体功能及对缺氧的耐受力，并有抑止血小板聚集、降低血粘度等作用。
目前市场上以三七总皂苷为有效成份的药品有“血塞通片”、“血塞通颗粒”、“血塞通胶囊”、“血塞通软胶囊”和“血塞通注射液”等。
三七总皂苷按皂苷原的化学结构不同可以分为三醇类皂苷及二醇类皂苷。本发明人经多年研究发现，三七总皂苷中具有活血化瘀作用的是三七三醇类皂苷，而三七二醇类皂苷是消肿镇疼的活性成份，有关三七三醇皂苷的性质、制备方法及其制剂三七通舒胶囊的制备方法，本专利所涉及相关药理作用以及对人体的作用均未见报道。

发明内容
本发明的目的之一是克服现有技术存在的缺陷，提供一种生物活性更强、利用度高、携带及服用方便的含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂。
本发明的目的之二是提供一种能治疗和预防心脑血管疾病的含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂的制备方法及其应用。
本发明的这些以及其它目的将通过下面的详细描述来进一步体现和说明。
本发明的含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂，包括下列成分三七三醇皂苷 50-100克，淀粉和/或糊精 50-200克，制成肠溶制剂1000粒，其中每粒含三七三醇皂苷50-100毫克。
进一步的，本发明的含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂，包括下列成分三七三醇皂苷 50克，淀粉和/或糊精 200克，制成肠溶制剂1000粒，其中每粒含三七三醇皂苷50毫克。
可以选择的是，本发明的含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂，包括下列成分三七三醇皂苷 100克，淀粉和/或糊精 100克，制成肠溶制剂1000粒，其中每粒含三七三醇皂苷100毫克。
在本发明的含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂中，所述的肠溶制剂可以是胶囊、片剂和微丸。
本发明的含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂的制备方法，是按处方量称取三七三醇皂苷，溶于稀乙醇中，然后加入到淀粉和/或糊精中，混合、搅拌均匀、和团、制粒、整粒和填装胶囊，每粒胶囊内容物重100-250毫克，产品为肠溶胶囊。或用以上成份制成小丸，并用肠溶材料作薄膜包衣，填装胃溶胶囊1000粒或2000粒。
进一步的，本发明的含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂的制备方法，是称取等量的三七三醇皂苷及淀粉和/或糊精混合，搅拌均匀，约10-20分钟勤加少加地分次加入稀酒精，和团，湿材进行制粒、干燥、整粒、充填胶囊，每粒胶囊内容物重100-200毫克，制湿材时搅拌10-20分钟，制粒用40目尼龙筛网，产品为肠溶胶囊。
可以选择的是，本发明的含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂的制备方法，是按处方量称取三七三醇皂苷和淀粉和/或糊精混合，然后制粒、干燥、整粒和压片，进行薄膜包衣，薄膜包衣的配方为聚丙烯酸树脂用量为片重的6-7％，增塑剂不多于片重的0.2％，固体颜料不多于1％，余量用90％乙醇配浆，在包衣机内进行薄膜包衣，制成肠溶包衣片。
本发明的含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂，产品含人参皂苷Rg1不低于30毫克，Re不低于5.8-6.0毫克，三七皂苷R1不低于11.5-12毫克。药物在胃中不崩解释放而在肠中崩解释放，可以治疗和预防心脑血管疾病，脑中风。
本发明产品的规格可以有两种第1种是每粒含50毫克三七三醇皂苷，人参皂苷Rg1 30毫克。另一种是每粒含100毫克三七三醇皂苷，人参皂苷Rg1 60毫克。
本发明人经研究后发现，三七三醇皂苷对实验性脑缺血、脑梗塞动物具有明显的保护作用，并可明显改善其功能和行为障碍。降低脑血管阻力，增加犬颈内动脉血流量。既可抑制AD、PAA、胶原诱导的大鼠血小板聚集，又可抑制ADP、AA、PAF和凝血酶诱导的人体血小板聚集。同时可降低大鼠全血粘度和红细胞压积，抑制血栓形成。并具有改善微循环的作用。
本发明采用三七总皂苷中的精华-三七三醇皂苷为主要成分，因此疗效较普通采用三七总皂苷的药物高许多，并且生物利用度高、携带及服用方便和吸收好，据研究统计，疗效较普通以三七总皂苷为主要成分的中药高50％以上。
本发明的肠溶制剂及三七通舒胶囊的功能主治是活血化瘀、活络通脉，改善脑梗塞、脑缺血功能障碍，恢复缺血性脑代谢异常，抗血小板聚集、防止血栓形成，改善微循环，降低全血粘度，增强颈动脉血流量，主要用于心脑血管栓塞性病症，主治中风、半身不遂、口舌歪斜、言语蹇涩、偏身麻木。
用本发明的方法制备出来的含有三七三醇皂苷的肠溶制剂，其中三七三醇皂苷药物不会被胃酸降解，活性成份(如人参皂苷Rg1)减少，保证疗效。口服固体制剂采用肠溶制剂的方法，胶囊剂可以采用肠溶胶囊，也可采用肠溶包衣的颗粒填充于胃溶胶囊，或且是肠溶薄膜包衣的片剂等。胶囊中的人参皂苷Rg1、Re及三七皂苷R1的含量与三七三醇皂苷的含量是相对应的。
规格(1)胶囊每粒含三七三醇皂苷100毫克，含人参皂苷Rg1不低于58-60毫克，Re不低于5.5-6.0毫克，三七皂苷R1不低于11.5-12.5。
规格(2)胶囊每粒含三七三醇皂苷50毫克，含人参皂苷Rg1不低于29-30毫克，Re不低于2.8-3毫克，三七皂苷R1不低于5.8-6.3。
在本发明中，三七三醇皂苷的提取方法采用同本申请同时申请的题目为三七三醇皂苷的制备方法所述的提取方法，上述方法在此列入参考使用。当然也可以采用市售的三七三醇皂苷。
以下结合实施例详述本发明，但实施例仅用于说明并不能限制本发明的范围。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原材料等均可从市场购得或是本行业常用的。
具体实施例方式
例1按下列配比称取混合用原料，并按如下方法步骤来制备三七三醇皂苷 50克淀粉 200克，制成肠溶胶囊1000粒；按处方量称取三七三醇皂苷，溶于稀乙醇中，然后加入到淀粉中，混合、搅拌均匀、和团、制粒、整粒和填装胶囊，每粒胶囊内容250毫克。其中所述的制粒包括干料搅拌10-20分钟，加入35％酒精，并且勤加少加，制湿材时搅拌10-20分钟，制粒用40目尼龙筛网。
例2按下列配比称取混合用原料，并按如下方法步骤来制备三七三醇皂苷 100克，淀粉和糊精(1∶1) 100克，制成肠溶胶囊1000粒或2000粒，形成两种规格，第一种规格为每粒胶囊含三七三醇皂苷100毫克，第二种规格为每粒胶囊含三七三醇皂苷50毫克。
制备方法同例1。
例3
按下列配比称取混合用原料，并按如下方法步骤来制备三七三醇皂苷 100克，淀粉和糊精(1∶0.5) 100克，制成肠溶包衣片1000片；混合制粒，干燥、整粒，压片，每片含三七三醇皂苷100毫克，薄膜包衣，取聚丙烯酸树脂II、III(市售)，混合比1∶1.5-1∶0.5，用量为片重的6-7％，增塑剂(苯二甲酸二乙酯)不多于片重的0.2％，固体颜料(200目)不多于1％，余量90％乙醇配浆，在包衣机内进行薄膜包衣。
例4按下列配比称取混合用原料，并按如下方法步骤来制备三七三醇皂苷 100克，淀粉和糊精(1∶0.5) 100克，在沸腾制粒机内制成微丸，再用例3的办法用肠溶的薄膜包衣材料将微丸制成肠溶微丸。
制成肠溶微丸，再填装胃溶胶囊1000粒；制备方法同例1。
例5按下列配比称取原料，并按如下方法步骤来制备三七三醇皂苷 50克，淀粉和糊精(1∶1) 50克，混合、制粒、干燥、整粒、压片，每片含三七三醇皂苷50毫克，薄膜包及取聚丙烯酸树脂II及III，增塑剂(苯二甲酸二乙酯)，固体颜色(白色)，90％乙醇，用量及包衣方法同例4，制成肠溶片1000片；例6按下列配比称取原料，并按如下方法步骤来制备三七三醇皂苷 100克 糊精 100克在微丸制备锅(搪衣锅)内滚成微丸，再用例3的薄膜包衣办法将微丸包制成肠溶微丸，肠溶微丸在胶囊填充机上制成胃溶胶囊，每粒胶囊含三七三醇皂苷100毫克，制得约1000粒。
例7按下列配比称取混合用原料，并按如下方法步骤来制备三七三醇皂苷 100克，淀粉 150克，制成肠溶胶囊1000粒或制成肠溶胶囊2000粒。
制备方法同例1。
例8三七三醇皂苷对实验性脑缺血、脑梗塞动物具有明显的保护作用，并可明显改善其功能和行为障碍。降低脑血管阻力，增加犬颈内动脉血流量。既可抑制ADP、AA、胶原诱导的大鼠血小板聚集，又可抑制ADP、AA、PAF和凝血酶诱导的人体血小板聚集。同时可降低大鼠全血粘度和红细胞压积，抑制血栓形成。并具有改善微循环的作用。
例9 三七三醇皂苷对大鼠中脑动脉阻塞致脑梗塞的保护作用一、试验目的本试验用灼断大鼠大脑中动脉引起脑梗塞的方法，观察三七三醇皂苷(预防给药组；阻塞后给药治疗组)对局部脑缺血引起的脑功能障碍和梗塞范围的影响，为临床应用该药治疗缺血性脑血管病提供药理依据。
二、试验材料药物三七三醇皂苷浅棕色粉末，人参皂苷Rg1含量68.3％，批号940316，由天津药物研究院植化室提供，实验前用蒸馏水配成一定浓度(50、25、12.5毫克/毫升)的溶液使用。
尼莫地平天津中央药厂生产。实验前用0.5％阿拉伯胶浆配成一定浓度的混悬液做阳性对照药用。
动物大鼠雄性Wistar，体重250～300克，由天津药物研究院动物房提供，合格证号津实动设施准第001号。
三、方法与结果1.预防给药实验按动物体重随机分为5组，每组10只，灌胃给药。
(1)缺血对照组灌服蒸馏水4毫升/公斤/日，(2)阳性药对照组尼莫地平50毫克/公斤/日，(3)(4)(5)组分别灌服三七三醇皂苷200、100、50毫克/公斤/日，各组均连续给药7天，于末次给药2小时后，腹腔注射水合氯醛350毫克/公斤麻醉，按阻断大白鼠中脑动脉法暴露出右侧大脑中动脉，在手术显微镜(上海医用光学仪器厂)下，用高频电刀将大脑中动脉灼断，术后，回笼饲养，室温保持在26-27℃，24小时后进行动物行为评分，结果见表1，以此作为脑功能障碍的指标。然后断头取脑，在手术显微镜下证实动物大脑中动脉阻断后放入冷盐水中，10分钟后，取嗅球、小脑及低位脑干。沿冠状面切成5片，将脑切片置于含有1.5毫升4％红四氮唑及0.1毫升1MK2HPO4的5毫升染色液中，避光，37℃温孵30分钟后，取出放入10％福尔马林液中，避光保存，正常组织呈玫瑰红色，缺血区呈白色，将白色组织仔细挖下称重，计算梗塞组织重量占大脑半球重量的百分比，以此比值评价药效，结果见表2。
评分标准如下①提鼠尾，离开地面约1尺，观察两前肢活动情况。正常动物两前肢前伸，对称，手术后缺血脑半球对侧前肢内旋和内收，视程度不同，评0～4分；②将动物置平滑地面上，分别推双肩向对侧移动，检查阻力，正常大鼠双侧阻力对称，向手术对侧推动时阻力下降者，根据下降程度不同，评为0～3分③牵拉两前肢，正常对称，手术后对侧前肢无力，评0～3分。
④动物有不停的向一侧转圈者，加1分。
根据以上标准评分，满分为11分。分数越高，动物的行为障碍越严重。
表1.预防给药三七三醇皂苷对阻断大鼠大脑中动脉所致行为障碍的影响 ***P＜0.001(与缺血对照组比较)，采用两组均数的统计分析-t值法进行统计处理。
采用盲法进行评分，结果从表1可见缺血对照组行为障碍最严重，三七三醇皂苷高、中剂量组明显改善行为障碍，低剂量组无明显影响，尼莫地平亦明显降低行为评分。
表2.预防给药三七三醇皂苷对阻断大鼠大脑中动脉脑梗塞面积的影响 *P＜0.05，**P＜0.01(与缺血对照组比较)从表2结果可见，三七三醇皂苷和尼莫地平预防给药对阻断大鼠大脑中动脉引起的脑梗塞有明显疗效。脑梗塞组织百分比分别减少了54.2％(P＜0.01)、44.6％(P＜0.05)、25％、33.3％(P＜0.05)，和行为改善的结果一致。
2.治疗给药实验取健康大白鼠50只，腹腔注射水合氯醛350毫升/公斤麻醉，同上法进行大鼠大脑中动脉阻断手术，术后回笼饲养，于术后4小时将大鼠按症状轻重均分为5组，每组10只，灌胃给药。①缺血对照组灌服蒸馏水4毫升/公斤/日，②阳性药对照组尼莫地平50毫升/公斤/日，③、④、⑤组分别灌服三七三醇皂苷200、100、50毫克/公斤/日，各组均连续给药六天，并于分组后，每天上午对动物进行行为评分，连续六天，结果见表3，于第七天将动物断头取脑，同前法计算梗塞组织重量占大脑半球重量的百分比，结果见表4。
表3.三七三醇皂苷对阻断大鼠大脑中动脉所致行为障碍的影响

*P＜0.05、**P＜0.01(与缺血对照组比较)t值法进行统计处理，n为动物数。
从表3结果可见，三七三醇皂苷高剂量组于给药第5、6天明显改善行为障碍，中、低剂量组有降低行为评分趋势，但无统计学差别，尼莫地平于第5、6天亦明显降低行为评分。
表4.三七三醇皂苷对阻断大鼠大脑中动脉脑梗塞面积的影响 *P＜0.05(与缺血对照组比较)表4结果可见，三七三醇皂苷和尼莫地平对阻断大鼠大脑中动脉引起的脑梗塞亦有明显的疗效，脑梗塞组织百分比分别减少了37.1％(P＜0.05)、28.8％、14.3％、31％(P＜0.05)和行为改善结果一致。
四、小结1、三七三醇皂苷预防给药(200、100、50毫克/公斤/日)，尼莫地平(50毫克/公斤/日)连续灌胃给药7天，使阻断大鼠大脑中动脉所致脑梗塞有明显疗效，脑梗塞组织百分比分别减少了54.2％(P＜0.01)、44.6％(P＜0.05)、25％、33.3％(P＜0.05)，明显改善其行为障碍。
2、三七三醇皂苷阻塞后给药的治疗组(200、100、50毫克/公斤/日)、尼莫地平(50毫克/公斤/日)连续灌胃给药6天，使阻断大鼠大脑中动脉所致脑梗塞的梗塞组织百分比分别减少了37.1％(P＜0.05)、28.8％、14.3％、31％(P＜0.05)，亦明显改善脑梗塞大鼠的行为障碍。实验结果表明三七三醇皂苷对大鼠局部脑缺血有保护作用。
例9 三七三醇皂苷对沙土鼠实验性脑缺血的影响一、实验目的本实验采用沙土鼠单侧颈总动脉结扎形成一侧脑半球梗塞法观察三七三醇皂苷对局部脑缺血引起的脑功能障碍和脑组织钾、钠离子的影响。
二、实验材料药物三七三醇皂苷浅棕色粉末，人参皂苷Rg1含量6 9.6％，批号910207，由天津药物研究院植化室提供，实验前用生理盐水配成一定浓度的溶液备用。
尼莫地平天津中央药厂生产。批号930806，实验前用0.5％阿拉伯胶浆配成一定浓度的混悬液做阳性对照药用。
动物沙土鼠雌雄兼用，体重40～60克，由首都医学院购来。
三、实验方法和结果取沙土鼠随机分为正常组、缺血对照组、三七三醇皂苷给药组、尼莫地平阳性药对照组，每组10～12只。三七三醇皂苷按150、75毫克/公斤/日腹腔注射，连续10天；缺血对照组腹腔注射等容量生理盐水；尼莫地平组灌胃给药60毫克/公斤/日，连续10天，于末次给药1小时(灌胃给药2小时)后乙醚麻醉，按单侧颈总动脉结扎法进行手术[1]，结扎左侧颈总动脉6小时后按照Butterfield等的方法对动物进行行为评分(标准见表1)，以此作为脑功能障碍的指标，然后，断头取脑，分别将左右大脑半球干燥，粉碎，称取一定量脑组织(约30～40毫克)，加3毫升3NHNO3溶液浸泡过夜，取上层清液100μl，加去离子水稀释至4毫升，以火焰发射分光光度法测定样品中的钾、钠离子的含量。结果见表5、表6。
表5 按照Butterfield法对沙土鼠脑局部缺血时观察到的症状记分
表6 三七三醇皂苷对沙土鼠实验性脑缺血所致行为障碍的影响

注*P＜0.05；**P＜0.01(与对照组比较)，采用非参数统计WMW法进行显著性测验。
表6结果表明，三七三醇皂苷使沙土鼠实验性脑缺血行为明显改善，尼莫地平亦有明显作用表7 三七三醇皂苷对沙土鼠实验性脑缺血大脑皮质钾、钠离子的影响


注*P＜0.05 **P＜0.01(左右大脑半球比较)；△P＜0.05 △△P＜0.01(与正常组比较)。采用两组均数的统计分析-t值法。
表7结果表明缺血对照组沙土鼠缺血侧大脑半球钠含量增加，钾含量降低。三七三醇皂苷(150毫克/公斤)组钾、钠含量无明显变化，三七三醇皂苷(75毫克/公斤)组除钾含量明显降低外，钠含量变化不显著。尼莫地平亦有该对抗作用。
以上结果表明三七三醇皂苷对沙土鼠实验性脑缺血有一定保护作用。
权利要求
1.一种含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂，其特征在于包括下列成分三七三醇皂苷50-100克，淀粉和/或糊精 50-200克，制成肠溶制剂1000粒，其中每粒含三七三醇皂苷50-100毫克。
2.根据权利要求1所述的含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂，其特征在于包括下列成分三七三醇皂苷50克， 淀粉和/或糊精 200克，制成肠溶制剂1000粒，其中每粒含三七三醇皂苷50毫克。
3.根据权利要求1所述的含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂，其特征在于包括下列成分三七三醇皂苷100克，淀粉和/或糊精100克，制成肠溶制剂1000粒，其中每粒含三七三醇皂苷100毫克。
4.根据权利要求1-3之一所述的含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂，其特征在于所述的肠溶制剂可以是胶囊、片剂和微丸。
5.根据权利要求1-4之一所述的含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂的制备方法，其特征在于按处方量称取三七三醇皂苷，溶于稀乙醇中，然后加入到淀粉和/或糊精中，混合、搅拌均匀、和团、制粒、整粒和填装胶囊，每粒胶囊内容物重100-250毫克。
6.根据权利要求1-4之一所述的含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂的制备方法，其特征在于称取等量的三七三醇皂苷及淀粉和/或糊精混合，搅拌均匀，约10-20分钟勤加少加地分次加入稀酒精，和团，湿材进行制粒、干燥、整粒、充填胶囊，每粒胶囊内容物重100-200毫克，制湿材时搅拌10-20分钟，制粒用40目尼龙筛网。
7.根据权利要求1-4之一所述的含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂的制备方法，其特征在于按处方量称取三七三醇皂苷和淀粉和/或糊精混合，然后制粒、干燥、整粒，和压片或制丸，进行薄膜包衣，薄膜包衣的配方为聚丙烯酸树脂用量为片重的6-7％，增塑剂不多于片重的0.2％，固体颜料不多于1％，余量用90％乙醇配浆，在包衣机内进行薄膜包衣，制成肠溶包衣片或肠溶包衣丸。
8.根据权利要求1-3之一所述的含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂，其特征在于产品含人参皂苷Rg1不低于30毫克，Re不低于5.8-6.0毫克，三七皂苷R1不低于11.5-12毫克。
9.根据权利要求1-3之一所述的含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂，其特征在于药物在胃中不崩解释放而在肠中崩解释放。
10.根据权利要求1-3之一所述的含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂的应用，其特征在于可以治疗和预防心脑血管疾病，脑中风。
全文摘要
本发明公开了一种含三七三醇皂苷的通舒肠溶制剂及其制备方法和应用，包括三七三醇皂苷50－100克，淀粉和/或糊精50－200克，制成肠溶制剂1000粒，其中每粒含三七三醇皂苷50－100毫克。本发明的肠溶制剂的功能主治是活血化淤、活络通脉，改善脑梗塞、脑缺血功能障碍，恢复缺血性脑代谢异常，抗血小板聚集、防止血栓形成，改善微循环，降低全血粘度，增强颈动脉血流量，主要用于心脑血管栓塞性病症，主治中风、半身不遂、口舌歪斜、言语蹇涩、偏身麻木。
文档编号A61K31/7028GK1698632SQ20051007503
公开日2005年11月23日 申请日期2005年6月8日 优先权日2004年8月4日
发明者李明劲 申请人:李明劲