专利名称：盐酸伐昔洛韦分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及抗病毒药盐酸伐昔洛韦分散片及其制备方法。
背景技术：
盐酸伐昔洛韦为L-缬氨酸-2-[(6-氧代-2-氨基-1，6-二氢-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基酯盐酸盐。英文名为Valaciclovir Hydrochloride。
盐酸伐昔洛韦(VACV)是一种比其母药阿昔洛韦生物利用度更高的抗病毒药，其口服后迅速完全吸收，并在体内很快转化为具有抗病毒作用的阿昔洛韦(ACV)。ACV进入病毒感染的细胞后，被病毒胸腺嘧啶激酶和细胞激酶磷酸化，药物最后被磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，阿昔洛韦三磷酸酯抑制病毒DNA聚合酶，阻止病毒DNA合成，显示抗病毒作用。本品口服生物利用度是ACV的3～5倍。克服了ACV服用不方便(口服，一日5次)的缺点，一日只需服用2次。其一定剂量的口服给药与静脉注射ACV的药动学参数相似。因此，其临床使用更方便，患者依从性更好。
本品已在数十个国家上市，主要用于治疗带状疱疹、皮肤和粘膜的单纯疱疹，包括初发和复发的生殖器疱疹、乙型病毒性肝炎、扁平疣、尖锐湿疣以及预防HIV患者、器官移植者的巨细胞病毒(CMV)感染。
目前国外对本品的剂型研究较多，有普通片剂、胶囊剂、注射剂、干糖浆、颗粒剂、眼药水(临用时配制)、生物粘附制剂、凝胶剂等。其普通片剂已在许多国家普遍使用，其颗粒剂、胶囊剂也在日本和中国上市。
由于本品的单剂量较大(150～500mg)，其具有较大体积的普通片又只能吞服，这给有吞咽困难者，如儿童和老年患者带来不便。

发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种服用方便灵活，既可以吮服、吞服，又可以加水分散后服用的盐酸伐昔洛韦分散片及其制备方法。
本发明提供的技术方案是盐酸伐昔洛韦分散片，含有22.1～56.2wt％的盐酸伐昔洛韦，28.3～67.3wt％的填充剂淀粉、微晶纤维素和/或磷酸氢钙，4.3～20.3wt％的羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和/或交联羧甲纤维素钠，0.13～1.4wt％的聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素，0.9～8.1wt％的糖精钠、阿司帕坦或甜菊甙，0～0.7wt％的薄荷脑，0.25～1wt％的硬脂酸镁，0.25～2.3wt％的滑石粉或微粉硅胶。
本发明还提供了上述分散片的制备方法，取盐酸伐昔洛韦，淀粉、微晶纤维素和/或磷酸氢钙，羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和/或交联羧甲纤维素钠，糖精钠、阿司帕坦或甜菊甙过筛混合均匀，将聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素配制成5～50克/升溶剂的水溶液或乙醇溶液，然后加入上述混合物中制软材，14～24目筛制粒，50～60℃干燥4～6小时，14～24目筛整粒，加入薄荷脑，硬脂酸镁，滑石粉或微粉硅胶，混合均匀，压片即得所需分散片。
上述配制聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素乙醇溶液所用乙醇为20～50％(体积比)的乙醇水溶液。
本发明的优点和积极效果本发明的分散片因具有崩解时间短、分散状态佳、药物溶出迅速、生物利用度高、服用方便等独特性能，而其生产工艺与普通非包衣片相同，不需要特殊设备，生产成本较低。含药量比较大的水溶性药物制成的片剂，其崩解机理为溶蚀，而非吸水膨胀。本发明的分散片在室温(15～25℃或19～21℃)的水中，3分钟之内全部崩解、分散，颗粒能通过2号筛。因此，可以看出，通过适当的处方设计含药量较大的水溶性药物也能研制成分散片。


附图为本发明制备的盐酸伐昔洛韦分散片与市售普通片的溶出曲线图。
具体实施例方式
实施例1每1000片用量盐酸伐昔洛韦 200g微晶纤维素 530g羟丙纤维素 40交联羧甲纤维素钠 66g(粒内外各加33g)甜菊甙 40g聚乙烯吡咯烷酮(k30)7g薄荷脑 3g滑石粉 11g硬脂酸镁 5g盐酸伐昔洛韦分散片的制备取处方量的盐酸伐昔洛韦、微晶纤维素、羟丙纤维素、甜菊甙和一半量的交联羧甲纤维素钠过筛、混合均匀，将聚乙烯吡咯烷酮配成50克/升溶剂的水溶液，加入上述混合物中制软材，过14目筛制粒，50～60℃干燥4小时，加入薄荷脑、滑石粉、硬脂酸镁和剩余交联羧甲纤维素钠混合均匀、压片即得。
实施例2每1000片用量盐酸伐昔洛韦500g
微晶纤维素 200g淀粉 100g交联羧甲纤维素钠 70g糖精钠 23g羟丙甲纤维素 2g滑石粉 16g硬脂酸镁 4g盐酸伐昔洛韦分散片的制备取处方量的盐酸伐昔洛韦、微晶纤维素、淀粉、交联羧甲纤维素钠、糖精钠过筛、混合均匀，将羟丙甲纤维素配成5克/升的水溶液，加入上述混合物中制软材，过24目筛制粒，50～60℃干燥4小时，加入滑石粉、硬脂酸镁混合均匀、压片即得。
实施例3每1000片用量盐酸伐昔洛韦 500g微晶纤维素 700g交联聚乙烯吡咯烷酮 64g(粒外加入)糖精钠 23g聚乙烯吡咯烷酮(k30)5g薄荷脑 5g微粉硅胶 4g硬脂酸镁 4g注聚乙烯吡咯烷酮配成30克/升溶剂的乙醇溶液，溶剂采用50％体积比的乙醇水溶液。
盐酸伐昔洛韦分散片的制备取处方量的盐酸伐昔洛韦、微晶纤维素、糖精钠过筛、混合均匀，将聚乙烯吡咯烷酮用50％体积比的乙醇配成30克/升溶剂的乙醇溶液，加入上述混合物中制软材，过14目筛制粒，50～60℃干燥6小时，加入薄荷脑、微粉硅胶、硬脂酸镁和交联聚乙烯吡咯烷酮混合均匀、压片即得。
实施例4 每1000片用量盐酸伐昔洛韦 150g微晶纤维素 210g交联聚乙烯吡咯烷酮 44g(粒内外各加22g)甜菊甙 18g
羟丙甲纤维素1.5g薄荷脑 1.5g滑石粉 10g硬脂酸镁2g注羟丙甲纤维素配成10克/升溶剂的水溶液。
制备方法同实施例1。其中干燥条件为50～60℃，6小时。
实施例5每1000片用量盐酸伐昔洛韦 300g微晶纤维素 200g磷酸氢钙 200g羧甲淀粉钠 44g交联聚乙烯吡咯烷酮 66g(粒内外各加33g)阿司帕坦 24g聚乙烯吡咯烷酮(k30)3g薄荷脑 3g微粉硅胶 8g硬脂酸镁 4g注聚乙烯吡咯烷酮配成10克/升溶剂的乙醇溶液，溶剂采用20％体积比的乙醇水溶液。
制备工艺同实施例1。其中为24目筛制粒，50～60℃干燥6小时，24目筛整粒。
按照上述处方、工艺制备分散片，测定其溶出度，绘制溶出曲线，并且与市售普通片比较。结果见附图，其中“▲”为市售普通片溶出曲线，“■”为自制分散片溶出曲线。可见分散片溶出比市售普通片明显加快。
实施例6 每1000片用量盐酸伐昔洛韦 300g微晶纤维素 150g磷酸氢钙 250g羟丙纤维素 60g交联羧甲纤维素钠 70g(粒内外各加35g)阿司帕坦 24g聚乙烯吡咯烷酮(k90) 11微粉硅胶 10g
硬脂酸镁5g注聚乙烯吡咯烷酮配成20克/升溶剂的乙醇溶液，溶剂采用90％体积比的乙醇水溶液。
制备方法同实施例1。
实施例7每1000片用量盐酸伐昔洛韦400g微晶纤维素 250g磷酸氢钙250g羧甲淀粉钠 50g交联羧甲纤维素钠90g(粒内外各加45g)阿司帕坦24聚乙烯吡咯烷酮(k90) 6微粉硅胶10硬脂酸镁5注聚乙烯吡咯烷酮配成30克/升溶剂的乙醇溶液，溶剂采用40％体积比的乙醇水溶液。制备方法同实施例1。
实施例8 每1000片用量盐酸伐昔洛韦 150g微晶纤维素 100g磷酸氢钙 100g羧甲淀粉钠 22g交联聚乙烯吡咯烷酮 34g(粒内外各加17g)阿司帕坦 12g聚乙烯吡咯烷酮(k30) 1.5g薄荷脑 1.5g微粉硅胶 5g硬脂酸镁 2g注聚乙烯吡咯烷酮配成10克/升溶剂的乙醇溶液，溶剂采用70％体积比的乙醇水溶液。制备方法同实施例1。其中为24目筛制粒，50～60℃干燥6小时，24目筛整粒。
权利要求
1.盐酸伐昔洛韦分散片，含有22.1～56.2wt％的盐酸伐昔洛韦、28.3～67.3wt％的淀粉、微晶纤维素和/或磷酸氢钙，4.3～20.3wt％的羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和/或交联羧甲纤维素钠，0.13～1.4wt％的聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素，0.9～8.1wt％的糖精钠、阿司帕坦或甜菊甙，0～0.7wt％的薄荷脑，0.25～1wt％的硬脂酸镁，0.25～2.3wt％的滑石粉或微粉硅胶。
2.权利要求1所述的分散片的制备方法，取盐酸伐昔洛韦，淀粉、微晶纤维素和/或磷酸氢钙，羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和/或交联羧甲纤维素钠，糖精钠、阿司帕坦或甜菊甙过筛混合均匀，将聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素配制成5～50克/升溶剂的水溶液或乙醇溶液，然后加入上述混合物中制软材，14～24目筛制粒，50～60℃干燥4～6小时，14～24目筛整粒，加入薄荷脑，硬脂酸镁，滑石粉或微粉硅胶，混合均匀，压片即得所需分散片。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是配制聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素乙醇溶液所用乙醇为20～50％体积比的乙醇水溶液。
全文摘要
本发明涉及盐酸伐昔洛韦分散片及其制备方法。该分散片含有22.1～56.2wt％的盐酸伐昔洛韦，28.3～67.3wt％的填充剂淀粉、微晶纤维素和/或磷酸氢钙，4.3～20.3wt％的羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和/或交联羧甲纤维素钠，0.13～1.4wt％的聚乙烯吡咯烷酮或羟丙甲纤维素，0.9～8.1wt％的糖精钠、阿司帕坦或甜菊甙，0～0.7wt％的薄荷脑，0.25～1wt％的硬脂酸镁，0.25～2.3wt％的滑石粉或微粉硅胶。本发明的分散片因具有崩解时间短、分散状态佳、药物溶出迅速、生物利用度高、服用方便等独特性能，而其生产工艺与普通非包衣片相同，不需要特殊设备，生产成本较低。本发明的分散片在室温的水中，3分钟之内全部崩解、分散，颗粒能通过2号筛。
文档编号A61K31/519GK1513454SQ0312529
公开日2004年7月21日 申请日期2003年8月19日 优先权日2003年8月19日
发明者樊迎春, 刘洁, 周利娟 申请人:湖北丽益医药科技有限公司